《Materials Today Bio》：Modular design for drug delivery across hierarchical gastrointestinal barriers: from materials to systems
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胃肠道（GI）药物递送需要克服从器官到细胞水平的多层次生理屏障，这些屏障在病理条件下表现出显著的异质性。传统的递送策略受限于单一功能，难以实现跨尺度协同，严重限制了治疗效果。模块化设计（MD）通过将复杂功能解耦为标准化单元并实现智能组装，提供了一种协同突破多重
胃肠道（GI）药物递送需要克服从器官到细胞水平的多层次生理屏障，这些屏障在病理条件下表现出显著的异质性。传统的递送策略受限于单一功能，难以实现跨尺度协同，严重限制了治疗效果。模块化设计（MD）通过将复杂功能解耦为标准化单元并实现智能组装，提供了一种协同突破多重屏障的创新方法。本综述系统分析了胃肠道内各屏障层级的特征及递送挑战，建立了涵盖器官水平调节、黏膜穿透、细胞递送和环境响应等功能模块的“材料库”。以胃肠道炎症和感染为例，文章重点阐述了模块化组装策略在实现器官-黏膜、器官-细胞及全层屏障技术突破中的机制与应用。此外，文章评估了临床转化的挑战与前景，旨在为开发能够针对消化道多层次屏障和病理微环境进行时空编程及动态响应的下一代智能口服给药系统提供设计策略，推动复杂生理环境下精准药物递送的范式转变。
1. 引言
消化系统的高效药物递送必须克服从宏观器官到微小细胞器的系列分层解剖屏障。这一分层防御系统始于器官水平的胃动与胃酸降解，延伸至黏膜水平的黏液过滤与紧密连接限制，再至细胞水平的膜通透性障碍，最终到达亚细胞水平的溶酶体酸性环境。同时，精确定位对于疗效和安全性至关重要。自1980年Leserman首次引入抗体修饰脂质体（Lip）用于靶向治疗以来，药理学、材料科学和转化生物医学领域的研究人员一直被病理微环境中的主动靶向和响应性设计所吸引。这种方法具有双重优势：增强病变部位的药物富集同时降低全身毒性。例如，CD44受体介导的主动靶向在炎性病变部位实现的富集强度是健康结肠组织的3倍。然而，目前的许多策略集中于优化单一屏障，往往忽略了跨多个尺度的功能协同，导致解决一个屏障后在其他层面出现功能失衡。模块化设计（MD）已被确定为应对这一挑战的有前途的解决方案。其核心在于通过灵活组合标准化单元来创建多样化和复杂的系统。在胃肠道（GI）药物递送背景下，MD被视为一种设计理念，将复杂的递送需求分解为相对独立的组件，如抵抗恶劣胃肠道条件、黏膜穿透、病变靶向、细胞摄取和控释，随后将其合理地整合成协调的系统。MD的根本原则不在于单一载体内的多功能集成，而在于这些能力的灵活组织、重组和适应性部署，以应对异质性的病理需求。MD在克服多层次递送屏障方面的有效性关键在于其利用了多样化材料偶联策略的进步，例如生物正交化学实现了功能模块的“点击式”偶联，而自组装策略则作为模块化平台促进了各种功能分子的顺序整合。
2. 消化道各层生理屏障与病理特征
遵循器官-黏膜-细胞的层级结构，消化道的生理屏障在三个水平上被阐明。在器官水平，宏观动力学（蠕动、pH值、酶）构成第一道防线；在黏膜水平，双层黏液-上皮构成前线屏障；在细胞水平，细胞膜、外排泵和细胞器构成细胞内障碍。病理状态会改变这些屏障，为药物递送增加了进一步的复杂性。
2.1. 解剖屏障特征与递送挑战
2.1.1. 器官水平：宏观动力学与物理化学屏障
口腔是药物进入消化道的入口，角化上皮、唾液分泌和舌头运动共同形成物理和机械屏障。食道通过快速蠕动协同重力限制药物滞留（停留时间仅5-6秒），使得有效吸收具有挑战性。胃部的主要挑战在于必须克服高酸度（空腹pH 1.88至餐后pH 4.98）、消化酶作用、剧烈蠕动和胃排空快导致的药物停留时间短（0.5-3小时）以及每日大量胃液稀释等因素。小肠是最具挑战性的战场，胰腺酶在pH梯度（近端6.30至远端7.42）下持续降解蛋白质、脂质和各种药物，虽然5-6米的结构允许约4小时的吸收期，但其高频蠕动常导致药物分布不均和过早迁移。结肠的pH值也呈现近端与远端的梯度变化（6.28至7.10），同时囊袋结构与低频蠕动及内容物高粘度使药物滞留时间延长至1-3天，但也增加了暴露于肠道菌群的风险。
2.1.2. 黏膜层：双层防御系统
消化道的多层黏膜屏障——包括黏液层和紧密排列的上皮层——既是抵御病原体的重要防御者，也是药物递送的主要障碍。黏液层由水、黏蛋白、碳水化合物、脂质、无机盐、其他蛋白质和细胞碎片组成，通过黏蛋白的共价和非共价相互作用形成三维交联凝胶状网络。虽然其润滑和保护上皮的功能至关重要，但这些特性也会通过物理化学相互作用阻碍药物载体的黏液层渗透。例如，氨基和羧基修饰的纳米颗粒（NPs）在酸性高粘度黏液条件下会被黏液通过静电和氢键作用捕获，而高密度聚乙二醇（PEG）则通过形成“刷状构象”屏蔽相互作用以实现高效渗透。此外，黏液通过持续的分泌和脱落进行动态更新，限制了药物在黏膜表面的滞留时间。值得注意的是，胃黏液主要由MUC5AC组成，而肠黏液主要由MUC2构成，且小肠拥有单层、疏松且渗透性更强的黏液层，而结肠则表现为双层结构：外层疏松定植细菌，内层紧贴上皮细胞表面，充当孔径为100-500 nm的“筛子”。为了克服黏液层障碍，药物载体可设计特定的形状、尺寸和刚度以逃避黏液截留，或利用中性电荷设计减少黏液相互作用。
2.1.3. 细胞/细胞内水平：微观防御系统
在成功克服器官和组织水平的众多屏障后，药物递送系统（DDS）还必须应对由细胞和细胞内结构形成的“微观水平”防御系统。首先是细胞膜，作为细胞与外界环境的基本边界，其脂质双分子层对亲水性药物表现出极低的渗透性。常见的策略包括利用脂质载体的吞噬机制、超声或受体介导的胞吞作用将药物引入靶细胞。然而，受体介导的吞噬作用存在饱和效应，难以满足大剂量递送需求。进入细胞后，药物面临复杂的亚细胞区室化结构带来的挑战，特别是溶酶体降解、外排泵介导的药物排出以及靶点定位问题。溶酶体是处理和降解外源性物质的核心细胞器，其酸性环境（pH约4.5）富含多种水解酶，若药物被快速转运至溶酶体，很可能在发挥疗效前被完全降解。近年来研究表明，纳米载体的几何形状显著影响其吞噬途径，例如管状纳米棒比球形结构更易激活巨噬细胞机制，从而避免传统内吞后的溶酶体途径，显著提高细胞内药物积累。
2.2. 消化道病理状态的特异性
在消化道病理状态下，消化道微环境的多个参数，特别是转运时间和黏膜特征，可能会发生显著改变。胃肠道疾病的发生常伴有内容物滞留时间的紊乱，例如大多数克罗恩病患者表现为结肠转运速度加快，可能导致利用滞留时间进行控释的药物载体过早排出；而溃疡性结肠炎患者的结肠转运时间则表现出相当大的个体间变异性。在黏膜水平，炎症已被证明可通过多种机制增加黏膜通透性并使黏液层变薄，虽然这在一定程度上有利于药物穿透黏液层，但也非选择性地为病原体和异物创造了快速通道。此外，炎症部位的黏膜渗出液中会原位积累带正电的蛋白质。除了这些宏观层面的改变，病变部位通常表现出特定的理化特征，为DDS提供了精确的触发和识别信号。异常pH值是许多病变部位的常见特征，例如幽门螺杆菌（H. pylori）感染可能导致低氯酸症或高氯酸症，而食管反流性疾病则会导致食管酸化。同时，肠道炎症部位由于局部代谢亢进和免疫细胞浸润表现出pH值下降。活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）的异常共存为构建ROS响应、GSH响应或双响应DDS提供了触发条件。此外，胃肠道病变组织常过表达特定蛋白酶，如基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、透明质酸酶和硝基还原酶（NTR），这些酶的表达谱反映了疾病进展阶段，同时为设计可被特定酶切割的载体壳、保护基团或接头提供了分子识别基础。
3. 模块库：胃肠道药物递送的核心功能单元
为了实现复杂胃肠道环境中的高效药物递送，跨多尺度屏障的连续穿透能力和时空调控机制至关重要。本节构建了涵盖屏障穿透模块、病理环境响应/主动靶向模块和固有多功能模块的组件库。
3.1. 器官水平递送调节
3.1.1. 惰性材料介导
钝化纳米载体利用惰性材料物理屏蔽胃酸侵蚀并减少界面能驱动的失稳，从而降低药物降解、载体聚集和蛋白冠形成的风险。例如，Ta2C纳米片在模拟消化过程中保持了形态、粒径和表面电荷，自由基清除能力未降低。然而，这种被动保护策略限制了精确的药物释放，因此开发了钨包覆锌纳米颗粒（W@ZnNPs），其在胃酸中表现出显著稳定性（10小时后Zn2+释放率仅为7.9%），并增强了钨离子在发炎肠道中的靶向释放。
3.1.2. 合成聚合物材料介导
合成聚合物因其可编程性在胃肠道药物递送中具有显著优势。例如，利用在pH > 5.5溶解的尤特奇（Eudragit）L100-55实现EcN的精准肠道递送，使细菌在胃酸中的存活率提高了14.9倍。为了封装液体药物，开发了共沉淀液滴-S100系统，利用液-液相分离自发浓缩药物，并结合结肠靶向S100涂层确保在胃酸中的稳定性及随后在结肠中大黄素的快速释放。此外，针对大分子药物，RNACap胶囊采用独特的三层结构（肠溶衣、密封膜、内涂层）和“pH-机械力”双响应机制，利用肠道蠕动压力在13分钟内实现50% mRNA纳米颗粒的有效载荷快速释放。在管理胃部动态机械应力方面，PEI/PAA粉末系统通过快速吸水和凝胶化在2秒内粘附于湿润的胃组织，提供急性损伤保护；而Janus结构则通过空间分区设计同时解决了抗溶胀、强湿粘附和术后防粘连问题。
3.1.3. 多糖介导材料
天然多糖材料因其优异的生物相容性、可降解性和丰富的化学修饰位点而在胃肠道DDS中表现出独特优势。透明质酸（HA）和壳聚糖（CS）是代表性多糖，它们在低pH条件下发生质子化。例如，FAN等人利用HA同时负载Ag+和抗生素CLR，在胃酸环境中实现协同抗菌效果。为了优化药物释放，研究人员开发了多种多单元递送系统，如基于席夫碱交联的TCP-25/羧甲基CS水凝胶，实现了在胃酸条件下的持续药物释放。同时，利用多糖溶胀和电荷特性实现黏膜粘附是克服胃肠道排空动力学的另一关键策略，例如低分子量（LMW）CS修饰的NPs比高分子量（HMW）CS和HA修饰的NPs表现出最佳的黏液粘附性能。交联策略的持续创新进一步提升了多糖材料的性能，从物理相互作用（如CS-HA静电复合涂层和CS/海藻酸钠（SA）‘纳米装甲’）到共价交联系统。海藻酸盐由于其独特的G-块结构，在强酸胃环境中快速形成水凝胶网络，而在中性结肠条件下去质子化释放药物，成为结肠靶向递送的理想材料。例如，Peng等人利用SA共递送益生菌EcN和抗炎药5-ASA，实现了同步结肠释放。酶响应性多糖系统在结肠靶向给药中也具有独特优势，例如XXXG-葡聚糖（Dex）系统被结肠菌群特异的GH5_4内切木聚糖酶水解以释放药物，而菊粉（Inulin）因其固有的耐酸性、微生物降解性和益生元特性被视为最有前途的酶响应材料之一。
3.1.4. 金属有机框架（MOF）介导
MOF因其高比表面积和可调孔结构被广泛用于封装敏感活性成分。例如，Li等人通过仿生矿化将耐热超氧化物歧化酶（HtSOD）固定在ZIF-8中，尽管ZIF-8在酸中逐渐降解，但其缓慢分解有助于保持酶活性。金属-多酚网络（MPN）作为一种新兴候选者，利用双重金属螯合和多酚介导的粘附性。Gao等人系统比较了小分子多酚的铁配位网络，发现基于表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的MPN@L表现出最佳性能。Wang等人进一步整合了粘附和响应触发释放功能，利用单宁酸（TA）-Ce3+网络通过儿茶酚介导的氢键增强结肠黏液滞留，同时利用结肠微生物群中的单宁酸水解酶触发网络解离以精确释放蜂毒肽和抗氧化酶。
3.1.5. 天然植物基载体
完整的植物结构及其仿生类似物为胃肠道递送提供了独特解决方案。例如，Mao团队设计的仿生载体复制了植物细胞结构：纤维素纳米纤维/果胶外壳包裹具有水性核心的脂质双层，这种细胞壁样结构保护药物免受胃酸影响。在小肠中，胆汁盐触发脂质双层收缩释放约59%的小分子药物，随后结肠酶降解纤维素纳米纤维和果胶实现大分子药物的完全释放。同样，微藻螺旋藻（SP）因其自发浮力、胃酸稳定性、高多糖含量和益生菌作用而受到关注。Zhong等人构建了SP@姜黄素，抑制结肠肿瘤并减少促炎因子，实现最小胃释放（8%）和持续肠释放（66%）。Zhang团队开发的SP@氨磷汀系统利用冻干-复水策略将载药量提高至0.48 mg·mL-1。针对胃滞留，SP的即时浮力是一个有效平台，结合铋果胶的粘附性，SP-RSV-Bi系统可在模拟胃液（SGF）中维持稳定的粘附-浮力达24小时，将胃滞留时间延长至48小时，减少急性酒精性胃损伤面积约50%。
3.1.6. 药物自给药系统
无载体DDS中，活性药物成分本身形成递送载体，代表了克服传统辅料载体局限性的有前途的策略。例如，通过槲皮素单分子的氢键和π-π堆积形成的超分子纳米带（SNRs）在SGF和SIF中表现出优异的酸稳定性和抗氧化活性，且释放率极低。受经典“黄连-厚朴汤”启发，Xu团队通过静电吸引和π-π堆积将小檗碱（BBR）和厚朴酚（MAG）共组装成功能化BM NPs，由于对胃酸的有效保护，其在SGF中提供了20小时的持续释放，远超游离BBR的4小时完全释放。除了纯分子自组装，点击化学为构建无载体DDS提供了新兴方法，例如Cao等人利用长双歧杆菌等益生菌的天然粘附特性，通过硼酸-二醇点击反应将人工酶B-SA锚定在细菌表面，赋予了对消化液的稳定性同时保持了ROS清除能力。
3.1.7. 外部设备控制系统
常规策略依赖于自然生理途径，易受个体差异影响。BUSS等人开发的CLAMP技术利用外部磁场放大靶向，使用微米级磁性颗粒在小鼠胃肠道中产生超过1.0 × 104T·m-1的梯度，使磁性标记细菌的捕获量增加了两倍，小肠滞留9小时后仍有17%，是无磁场时的30倍。对于非磁性菌株如EcN，Mg2+介导的静电结合将捕获率从4.7%提高到22%。研究表明，9小时的磁引导有助于益生菌立足，即使在移除磁铁后定植仍可持续19天。
3.2. 克服黏膜屏障的策略
对于靶向深层黏膜吸收或局部作用的口服药物，穿越黏膜屏障是前提。这一过程涉及两个连续的重大挑战：首先穿透黏液层以建立与上皮细胞的直接接触，随后跨越上皮屏障本身以实现有效吸收或局部作用。
3.2.1. 克服黏液屏障的策略
克服黏液屏障的策略已从早期的黏液溶解或粘附演变为专注于增强渗透的方法。例如，Liu等人受蘑菇变形启发开发了双网络水凝胶，该系统利用硅纳米颗粒实现强耐酸粘附（pH=1时粘附力81 ± 5 kPa），同时双网络DMA/SA水凝胶通过压缩-膨胀行为主动适应胃动力，穿透黏液层粘附于穿孔部位。另一种策略利用分子手性精确调节这种平衡，具有L-手性配体的PEI-L-TA@MON表现出对黏膜聚糖的立体选择性吸附，实现稳健粘附（冲洗后保留66.7%），同时L型结构最小化空间位阻，显著增强炎性黏液中的渗透深度至143.7 μm，远超D型对应物。
