减瘤化疗可克服复发/难治性多发性骨髓瘤对Teclistamab的原发性耐药性

《Blood Cancer Discovery》：Debulking Chemotherapy Can Overcome Primary Resistance to Teclistamab in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Open Access

　　

双特异性抗体（Bispecific antibodies, BsAbs）已革新多发性骨髓瘤的治疗；然而，30%至40%的患者会出现原发性治疗失败。在本研究中，研究人员分析了Teclistamab反应的相关性（correlates）及克服原发性耐药的策略。在两个独立队列（n = 90）中，研究人员建立了原发性耐药高风险（Hi-MM）变量，定义为髓外疾病（extramedullary disease, EMD）、浆细胞白血病（plasma cell leukemia, PCL）、骨髓浆细胞增多症（bone marrow plasmacytosis）≥50%或30天内输血，作为无反应的复合相关性指标。无Hi-MM患者的客观缓解率（overall response rates, ORR）为84%至96%（相比之下，有Hi-MM者为20%–40%），且无进展生存期（progression-free survival, PFS, P < 0.001）和总生存期（overall survival, OS, P < 0.001）显著更优。19例患者接受了减瘤化疗（debulking chemotherapy）；其中79%随后对Teclistamab产生反应，包括100%不再具有Hi-MM特征的患者。所有4例在减瘤前对B细胞成熟抗原（BCMA）双特异性抗体原发难治的患者随后均获得了Teclistamab的深度缓解。总之，简单的临床参数与Teclistamab的反应相关，而减瘤化疗可克服Hi-MM，并成功桥接患者接受Teclistamab治疗或挽救无反应者。

论文解读：利用减瘤化疗克服复发/难治性多发性骨髓瘤对Teclistamab的原发性耐药

研究背景与目的

免疫疗法尤其是双特异性抗体（Bispecific antibodies, BsAbs）如Teclistamab、Elranatamab等，已在复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, RRMM）的治疗中取得突破，真实世界研究的客观缓解率（ORR）约为53%至69%。然而，约30%至40%的患者会出现原发性治疗失败。既往研究表明，高肿瘤负荷与可溶性BCMA（sBCMA）水平升高导致的“药物沉降效应”（sink effect）及效应细胞与肿瘤细胞比率（E:T ratio）降低有关，从而导致疗效不佳。此外，T细胞功能障碍也被认为是原发性耐药的原因之一。尽管桥接治疗（bridging therapy）在CAR-T细胞疗法前已被广泛应用，但在BsAbs治疗中，减瘤化疗（debulking chemotherapy）的作用尚不明确。因此，本研究旨在分析Teclistamab反应的相关因素，并评估减瘤策略对RRMM患者疗效的影响。该研究成果已发表于《Blood Cancer Discovery》。

关键技术方法

本研究为多中心回顾性队列研究，时间跨度为2023年5月至2025年4月。研究纳入了来自多伦多玛格丽特公主癌症中心和英国哥伦比亚癌症中心的90例患者。主要结局为减瘤化疗对Teclistamab客观缓解率（ORR）的影响，次要结局包括识别反应相关性、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。统计分析采用单变量和多变量逻辑回归及Cox比例风险模型，并使用LASSO正则化进行变量筛选。高危原发性耐药（Hi-MM）的定义包括髓外疾病（EMD）、浆细胞白血病（PCL）、骨髓浆细胞≥50%或30天内需要输血支持。

研究结果

基线特征

训练数据集（Training cohort）共纳入35例患者，中位年龄67岁，均为三重耐药（triple-class refractory），100%对蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）耐药，31.4%具有高危细胞遗传学特征。验证数据集（Validation cohort）共55例患者。值得注意的是，训练组中有19例（54.3%）患者接受了减瘤化疗，其中79%在化疗前符合Hi-MM标准。

疗效

总体缓解率

在训练组中，Teclistamab的ORR为74.3%，其中无Hi-MM患者的ORR高达96%，而Hi-MM患者仅为20%。单变量逻辑回归显示，仅Hi-MM状态与反应显著相关（OR 0.01, P < 0.001）。在验证数据集中，无Hi-MM患者的ORR为84%，而Hi-MM患者为40%，多变量分析证实Hi-MM是唯一独立的负面预测因子（OR 0.19, P = 0.03）。

减瘤化疗的效果

在训练组的19例接受减瘤化疗的患者中，68%对化疗有反应。随后接受Teclistamab治疗的ORR达到79%。特别值得关注的是，在化疗前具有Hi-MM特征的15例患者中，有11例转化为非Hi-MM状态，这11例患者对Teclistamab的应答率达到100%，其中包括4名先前对BCMA双特异性抗体原发难治的患者。相比之下，化疗后仍为Hi-MM的患者对Teclistamab无反应。

无进展生存期

训练组的中位随访时间为6.9个月，中位PFS为6.8个月。Hi-MM是与PFS相关的唯一变量（HR 16.8, P < 0.001）。无Hi-MM患者的6个月PFS为73%，而Hi-MM患者仅为10%。在验证组中，Hi-MM患者的中位PFS显著短于非Hi-MM患者（1.4个月 vs. 未达到）。对于接受减瘤化疗并成功消除Hi-MM特征的患者，其6个月PFS（75%）与从未出现Hi-MM特征的患者相当。

总生存期

训练组的中位OS未达到，1年OS为65%。Hi-MM与较差的OS显著相关（HR 10.7, P = 0.001）。在验证组中，Hi-MM患者的中位OS也显著缩短（4.2个月 vs. 未达到）。接受减瘤化疗的Hi-MM患者其6个月OS（71%）与非Hi-MM患者（88%）相近。

安全性

在训练组中，Hi-MM患者发生细胞因子释放综合征（CRS）的比例为40%，神经毒性（ICANS）为40%；非Hi-MM组CRS为68%，ICANS为4%。感染方面，训练组有26%的患者发生了各级感染，其中17%为3级或以上。值得注意的是，在减瘤化疗后，未发生4-5级感染。

讨论与结论

研究人员得出结论，复合变量Hi-MM（包含EMD、近期输血、骨髓浆细胞≥50%或PCL）是两个独立队列中Teclistamab反应和不良生存结局的独立标志物。研究进一步表明，减瘤化疗可以消除Hi-MM的影响，使患者获得与低肿瘤负荷患者相似的ORR及PFS/OS。这一发现具有重要的临床意义：首先，它证实了高肿瘤负荷会降低BsAbs的响应概率，并通过简单的临床定义（Hi-MM）在临床实践中识别出这部分患者；其次，它证明了减瘤化疗不仅是桥接手段，更能恢复对BCMA双特异性抗体原发难治患者的敏感性。尽管存在回顾性设计的局限性，但这项研究为在高危多发性骨髓瘤患者中优化Teclistamab的应用提供了强有力的依据，即通过减瘤化疗预处理，可使几乎所有患者从Teclistamab带来的深度持久缓解中获益。