《Tetrahedron》：C3-Aminomethylation of 7-Aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine with Glyoxylic Acid Monohydrate and Amines under Catalyst-Free Conditions
编辑推荐：
Jiaxin Yang|Ting Pang|Wanqiang Wang|Yan Liu|Jing He|Chuntian Li|Ping Liu
石河子大学化学与化学工程学院/化工绿色加工国家重点实验室孵化基地，中国石河子832003
摘要
我们首次报道了一种无需催化剂
Jiaxin Yang|Ting Pang|Wanqiang Wang|Yan Liu|Jing He|Chuntian Li|Ping Liu
石河子大学化学与化学工程学院/化工绿色加工国家重点实验室孵化基地，中国石河子832003
摘要
我们首次报道了一种无需催化剂、选择性碳3位氨基甲基化的方法，用于7-氨基吡唑[1,5-a]嘧啶的合成，该方法使用市售的羟基乙酸一水合物作为安全且实用的亚甲基来源。这一一锅法在温和条件下进行，适用于多种取代的吡唑[1,5-a]嘧啶和仲胺类化合物，并能以中等至优异的产量获得目标产物。机理研究提出了两种可能的逐步反应路径。该方法具有可扩展性，并允许进一步的功能化改造，展现了其在合成化学和药物化学中的潜在应用价值。
引言
吡唑[1,5-a]嘧啶是一类含有吡唑和嘧啶结构的杂环化合物。其独特的结构赋予了它们广泛的生物活性和潜在应用前景，特别是在 pharmaceuticals、农用化学品和新型材料领域[1]，[2]。对吡唑[1,5-a]嘧啶核心不同位置的官能化是获取多样化衍生物的关键策略。其中，碳3位被修饰的吡唑[1,5-a]嘧啶在药物化学和生物功能材料领域引起了极大关注，因为它们具有多种生物活性，如抗菌、抗肿瘤和神经成像功能。例如，Dinaciclib [3]（化合物A）是一种已知的CDK抑制剂，主要针对CDK1、CDK2、CDK5和CDK9。通过抑制这些激酶，它可以干扰细胞周期进程和转录活动，从而导致肿瘤细胞凋亡。此外，某些碳3位修饰的衍生物可作为高效的TSPO蛋白靶向PET示踪剂的前体[4]（化合物B），实现中枢神经系统神经炎症及相关疾病的无创成像。这类试剂在阿尔茨海默病、帕金森病和中风的早期诊断和监测中具有重大潜力。其他衍生物，如化合物C [5]，则表现出显著的抗炎效果。
尽管近年来在吡唑[1,5-a]嘧啶的碳3位官能化方面取得了显著进展，但已报道的方法主要局限于乙酰化[6]、硒代化[8]、硝基化[10]、磺酰化[11]、硫氰化[14]、卤素化[15]、[16]、[17]、[18]、膦酰化[19]等反应类型。值得注意的是，该骨架的碳3位氨基甲基化至今仍无相关研究报道。
Mannich反应（氨基甲基化）是一种重要的有机转化方法，通常使用甲醛作为亚甲基来源[20]，[21]，[22]，[23]，[24]，[25]，[26]，[27]。然而，甲醛被认为是人类致癌物，存在严重的健康和环境风险[28]，[29]。因此，开发更绿色、更安全的亚甲基来源十分必要。羟基乙酸是一种环境友好的工业可用试剂，广泛用于制药、香精和农用化学品[30]，[31]，[32]，[33]。由于其羧基容易去除，羟基乙酸可以在无金属条件下参与芳基甲基化和磺酰甲基化等转化[34]，[35]，[36]，[37]，[38]，[39]，[40]，[41]。然而，其在芳香杂环化合物的氨基甲基化中的应用仍然不够成熟。迄今为止，仅有一篇相关报道：2019年，Li及其同事利用无水羟基乙酸实现了咪唑[1,2-a]吡啶的氨基甲基化，表明无水条件对于获得高反应产量至关重要（方案1(a) [42]。但在实际应用中，羟基乙酸通常以一水合物形式使用。因此，开发一种直接使用羟基乙酸一水合物进行氨基甲基化的方法具有重要的实际价值。本文报道了一种无需催化剂、一锅完成的碳3位区域选择性氨基甲基化方法，该方法在温和条件下进行，避免了有害的甲醛，并使用了工业上易于获得的试剂，提供了一种绿色且实用的合成途径。
节选内容
反应条件优化
以5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-胺（1a，0.1 mmol）、羟基乙酸一水合物（2a，0.12 mmol）和吗啉（3a，0.15 mmol）为模型底物，在1,4-二氧烷（2 mL）中于110 °C下反应24小时后，获得了目标产物4a，产率为63%（表1，条目1）。溶剂的选择对产量有很大影响（条目2–6），其中DMSO和DMF获得了最高的4a产量（分别为96%和95%）。相比之下，甲苯、DMA或乙酸则导致较低的产量。
结论
总之，我们开发了一种无需催化剂的高效碳3位氨基甲基化方法，使用羟基乙酸一水合物作为绿色亚甲基来源。该反应在温和条件下进行，对杂环骨架和胺基成分具有广泛的底物适应性，并能以合成上有用的产量获得产物。控制实验支持了涉及Schiff碱或加合物中间体的逐步反应机制。
材料与仪器
除非另有说明，所有合成步骤均在密封管中、常压气氛下进行。所用材料均为商业购买的未经进一步纯化的产物。1H NMR、13C NMR和19F NMR谱在Brucker Advance III HD 400 MHz光谱仪上、以DMSO溶液为溶剂进行测定。所有化学位移以ppm（δ）为单位，相对于内标TMS（0 ppm）报告。高分辨率质谱（HRMS）采用电喷雾离子化（APCI）模式获得。
CRediT作者贡献声明
Ping Liu：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，方法学设计，资金申请。Yan Liu：数据分析。Wanqiang Wang：实验研究，数据分析。Chuntian Li：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写。Jing He：撰写 – 初稿撰写。Ting Pang：实验研究，数据分析。Jiaxin Yang：方法学设计，实验研究，数据分析。
数据可用性声明
本研究的数据可在已发表的文章及其支持信息中找到。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了新疆科技学院的《杰出青年计划》（2024DB005）、自治区天池青年卓越人才计划（CZ003132, CZ002746）以及青年高端人才计划项目（BJZK202408）的支持。
