理解提供基因组测序结果的安全网新生儿重症监护病房（NICU）医生的观点：一种混合方法研究

《Journal of Perinatology》：Understanding perspectives of safety-net NICU neonatologists disclosing genomic sequencing results: a mixed methods approach

摘要
目标：探讨新生儿科医生对快速基因组测序（rGS）结果披露的看法，包括他们所感知到的障碍和促进因素。

研究设计：来自10个参与虚拟基因组中心（VIGOR）研究的新生儿重症监护病房（NICU）的新生儿科医生在每次rGS结果披露后接受了调查，并在两次或更多次披露后接受了关于他们经历的访谈。定量结果按结果类型进行了比较，定性结果则通过迭代编码来提取主题。

结果：93%的新生儿科医生表示无论结果类型如何，他们都愿意披露rGS结果。新生儿科医生使用了多种资源来准备披露，包括VIGOR临床解释报告、医学文献和当地的遗传学专家。在可能的情况下，他们更希望在披露过程中有遗传学专家在场。新生儿科医生参与披露的动机是为了帮助家庭并利用现有的信任关系。

结论：新生儿科医生在rGS结果披露过程中起着重要作用，但与遗传学专家的共同努力可能是成功扩大获取途径的理想模式。

试验注册编号：NCT05205356/clinicaltrials.gov

引言：
快速基因组测序（rGS）已被证明具有重要的诊断和临床价值，特别是在新生儿重症监护病房（NICU）中，因为遗传性疾病在这里较为常见[1,2,3,4]。在NICU中使用rGS可以实现更早的遗传诊断、个性化的治疗计划，并有可能改善整体治疗效果[5,6,7]。尽管rGS具有这些优势，但它主要在拥有强大遗传学专业知识和资源的医院中才能实施，这些医院能够安排检测、解释结果并向家庭披露发现[8,9,10]。这导致了健康公平性的差距：许多处于安全网NICU环境中的婴儿，尤其是低收入和种族/族裔少数群体的家庭，在获取rGS或其他遗传检测方面面临重大物流或经济障碍[11,12,13]。先前的研究表明，安全网环境中的新生儿科医生在促进rGS方面面临着多重障碍，不仅仅是成本问题，还包括基因组医学培训有限以及缺乏时间学习结果解读[14,15]。

为了了解并开始应对这些挑战，我们于2022年10月启动了“虚拟基因组中心婴儿健康”（VIGOR）研究，这是一个由波士顿儿童医院（BCH）主办的、针对安全网NICU的创新的基因组护理虚拟交付模式[16]。通过与无法常规进行rGS检测且遗传学专业人才不足的安全网NICU合作，疑似患有遗传疾病的婴儿可以免费接受rGS检测。随后，当地新生儿科医生在BCH VIGOR团队及其他他们可能邀请的本地提供者的虚拟支持下向家庭披露rGS结果。我们选择这种模式是因为许多安全网NICU没有现成的遗传学专家，但几乎总是有新生儿科医生。VIGOR研究站点的新生儿科医生会接受基本的基因组学培训，为每位参与者提供定制的临床解释报告（CIR），该报告提供了rGS结果的额外解读和建议，并提供虚拟基因组学支持，旨在提高他们披露结果的舒适度和信心[17]。我们通过了解他们对rGS结果披露的看法来评估这一虚拟支持模式的效果及其满意度。采用混合方法，我们研究了新生儿科医生在披露rGS结果时所感知的障碍和促进因素、他们在披露过程中的角色以及对VIGOR CIR和其他资源的整体满意度。

方法：
我们采用了一种收敛的并行混合方法来进行这项研究，在一个研究阶段同时收集和分析了定量和定性数据[18]。

人群和研究设计：
VIGOR研究的整体设计和方案已在之前进行了描述[16]。简而言之，VIGOR网络由BCH的一个中心团队以及来自美国东北部和南部地区10个参与安全网NICU的婴儿、护理人员和新生儿科医生组成。参与的NICU属于3级或4级，护理的婴儿中超过40%的母亲是非西班牙裔黑人或西班牙裔，每个NICU至少有20张床位和每年200例入院患者。新生儿科医生需要观看研究培训模块，并获得BCH VIGOR团队制作的公开教育材料，内容包括如何识别可能有遗传疾病的婴儿、NICU中的遗传检测以及结果的解释和披露（https://www.virtualgenomecenter.org/education）。参与研究的新生儿科医生会识别出符合条件的婴儿及其家庭，并将感兴趣的家庭转介给BCH VIGOR团队，后者进行虚拟同意流程。临床实验室改进修正案（CLIA）认证的供应商负责进行临床rGS检测，检测结果在14天内出具。多学科的VIGOR团队会在3个工作日内创建一个定制的CIR，其中包含额外的解释和管理指南[17]。CIR的开发过程已在其他地方详细描述[17]。当地新生儿科医生至少会披露初步结果，并在必要时提供其他临床人员的支持（如临床遗传学家、护士、社会工作者）。BCH的研究团队成员也会在披露过程中在场并记录会议细节，包括会议时长和方式。

定量分析：
在每次披露后的24小时内，通过电子邮件向新生儿科医生发送简短的电子调查问卷（预计耗时约5-10分钟），并在接下来的四周内每周发送提醒。完成每份调查的医生将获得一张20美元的亚马逊礼品卡。调查问卷内容包括医生对披露会议的看法，如会议时长、呈现的信息量、对结果的接受度和复杂程度、后续管理步骤、VIGOR CIR的实用性以及其他使用的资源。

定性分析：
对每例披露情况进行描述性分析。我们使用卡方检验比较了不同类型结果（阳性[明确解释了婴儿临床表现的结果]、阴性[无可报告的结果]、VUS[意义不明的变异]/其他[例如携带者状态、次要发现]）的披露情况。分析使用的是R版本2024.12.0+467和Excel版本16.91。

样本策略：
在VIGOR研究期间完成至少两次披露的新生儿科医生有资格参加深入访谈。我们希望访谈那些在马萨诸塞州、佛罗里达州、德克萨斯州和新泽西州的10个参与NICU中披露过不同类型结果（阳性、阴性、VUS/其他）的医生，并且他们具有不同的工作经验，以便获得多样的观点。

访谈指南和程序：
我们采用了“能力、机会和动机能够改变行为”（COM-B）框架来指导我们的访谈指南和编码方法[19]。该框架认为能力、机会和动机是能够改变行为的三个关键因素。能力指个人执行某种行为的能力，机会指影响行为可能性的外部因素，动机指影响行为和决策的内部因素[19]。访谈问题重点关注新生儿科医生在披露结果过程中的经验，包括他们的舒适度、对VIGOR团队支持的满意度等。深入访谈由受过定性访谈培训的研究人员或助理通过Zoom进行，时长为30-60分钟。访谈被录音并逐字转录。新生儿科医生因参与访谈而获得一张50美元的亚马逊礼品卡。

分析：
我们使用迭代演绎定性方法和COM-B框架对访谈内容进行了分析[19]。三名团队成员独立审查转录文本以制定初步的编码手册。团队开会讨论并修订编码方案，然后独立审查和编码文本，以确保一致性。在完成编码后，团队再次开会进一步分析数据以完善访谈指南和提取主题。除了研究者三角验证外，我们还使用了成员核查来确认数据的可靠性[20]。

结果：
共有52名不同的新生儿科医生完成了183份披露后调查中的155份（占85%），每个参与NICU都至少有一名医生参与。23%的调查涉及阳性结果，42%涉及阴性结果，35%涉及VUS/其他结果。总体而言，39%的披露是通过面对面方式进行的，27%是通过Zoom或其他视频会议应用程序进行的（表1）。在58%的披露中，当地机构的遗传学专家（临床遗传学家或遗传咨询师）在场（表1）。97%的新生儿科医生认为向参与者提供的信息量“恰到好处”。在讨论结果和后续管理步骤时，63%的医生感到“非常舒适”，30%感到“较为舒适”（表2）。结果显示类型（p=0.08）或披露时是否有遗传学专家在场（p=0.27）对医生的舒适度没有显著影响（补充表1）。与阳性结果（51%）和VUS/其他结果（60%）相比，阴性结果的披露过程被认为“相对简单”（p<0.001；表2）。

表1：披露特征。
表2：新生儿科医生对基因组结果披露的看法。

当我们询问医生在披露会议前使用的准备资源时，他们报告使用了多种资源，包括与当地机构和VIGOR团队的遗传学专家进行咨询、在线资源（如Google搜索、文献搜索、UpToDate），以及作为VIGOR研究的一部分制作的CIR（表3）。最常用的资源是CIR，94%的医生在披露过程中使用了它，并有82%的医生认为它“非常有用”[17]。根据披露类型的不同，咨询遗传学专家的比例也有所不同：阳性结果时有61%的医生使用了这一资源，阴性结果时有30%，VUS/其他结果时有55%（表3）。在披露前咨询过遗传学专家的医生中，最常用的资源是文献搜索、Google搜索或没有使用其他资源（补充表2）。

定性分析：
在VIGOR研究期间完成至少两次披露的新生儿科医生有资格参加深入访谈。我们试图访谈那些在马萨诸塞州、佛罗里达州、德克萨斯州和新泽西州的10个参与NICU中披露过不同类型结果（阳性、阴性、VUS/其他）的医生，并且他们具有不同的工作经验，以便获得多元化的观点。

访谈指南和程序：
我们使用了“能力、机会和动机能够改变行为”（COM-B）框架来指导访谈指南和编码方法[19]。该框架认为能力、机会和动机是改变行为的三个关键因素。能力指个人执行某种行为的能力，机会指影响行为可能性的外部因素，动机指影响行为和决策的内部过程[19]。访谈问题侧重于新生儿科医生在披露结果过程中的经验，包括他们的舒适度和对VIGOR团队支持的满意度。深入访谈由受过定性访谈培训的研究人员或助理通过Zoom进行，访谈时长为30-60分钟。访谈被录音并逐字转录。新生儿科医生因参与访谈而获得一张50美元的亚马逊礼品卡。

分析：
我们使用COM-B框架进行迭代演绎定性分析[19]。三名团队成员独立审查转录文本以制定初步的编码手册。团队开会讨论并修订编码方案，然后独立审查和编码文本，确保一致性。在完成编码后，团队再次开会迭代分析数据以完善访谈指南和提取主题。在达到主题饱和度之前，我们继续进行数据收集和分析。此外，我们还使用了成员核查来确认数据的可靠性[20]。值得注意的是，虽然新生儿科医生经常报告说，向家属解释负面结果相对容易，但这些结果在宣布时可能会带来压力，因为他们无法为家属提供确切的答案。一些医疗提供者认为家属的反应会影响他们的心理状态。他们将这一点描述为“整个过程中最具挑战性的部分”，并表示他们的心理舒适度完全取决于家属的反应。当新生儿科医生觉得家属能够理解他们传达的信息时，他们会感到更加安心；而当他们感觉无法与家属产生共鸣，或者家属的反应不如他们预期的那样积极时，他们就会感到不安。

**机会主题1：信息披露的方式（例如，当面交流还是远程医疗）影响了医疗提供者对何种方式更有利于家属的理解**

许多新生儿科医生认为，在专门讨论rGS（全基因组序列）结果的私人会议中进行信息披露是最理想的，因为遗传学本身就非常复杂，容易导致误解。私人会议能够让新生儿科医生更轻松地沟通，同时也便于家属提问。然而，他们也指出家属的便利性以及结果类型也是影响选择信息披露方式的因素。例如，尽管当面交流更受欢迎，但许多医生承认，对于已经出院回家的婴儿家属来说，远程传递结果可能更为便捷。在远程信息披露时，医疗提供者更倾向于使用视频电话会议，以便能够观察场情况并了解父母对信息的理解程度。对于正面、严重或可能改变命运的结果，新生儿科医生更倾向于当面进行沟通；而对于负面结果，他们认为通过电话传达也是可以接受的。

**主题2：使用翻译人员通常会对信息披露的质量产生负面影响**

新生儿科医生指出，语言障碍以及翻译人员的专业水平不一，加上遗传学术语的复杂性，都会对信息披露过程造成负面影响。他们提到，在遗传学领域，有些术语难以准确翻译，即使是经过认证的翻译人员也可能遇到困难。此外，与直接与家属对话相比，使用翻译人员时需要更多的停顿，使得信息传递不够流畅。

**主题3：家属的健康素养水平影响信息呈现方式**

许多医疗提供者认为，应根据家属的健康素养水平来调整信息的传达方式。有些家属可能对遗传学一无所知，因此需要从基础开始讲解；而有些家属则能很快理解相关内容。医疗提供者还指出，即使在同一个家庭中，父母之间的理解程度也可能存在差异，因此需要根据他们的实际情况来进行个性化的沟通。

**主题4：在信息披露会议期间立即有遗传学专家在场对新生儿科医生来说非常有帮助**

在访谈中，新生儿科医生普遍表示希望在这些会议中有当地的遗传学专家在场，他们认为这非常有益。当有遗传学专家在场时，他们感到更加安心和感激。他们认为专家的存在有助于家属更好地理解婴儿状况的复杂性（如是由基因问题还是早产造成的），并确保信息的完整性和准确性，同时也能解答其他医生无法解答的问题。新生儿科医生还强调了在会议前与遗传学专家进行预沟通的重要性，以便共同规划交流步骤。他们通常会先概述病例和结果，然后再由遗传学专家详细解释，并讨论门诊和长期的随访安排。

**动机主题1：新生儿科医生认为披露基因组测序结果是他们的职责范围**

新生儿科医生一致认为，披露rGS结果是他们的专业职责的一部分。他们表示，他们参与了婴儿和家属护理的各个方面，因此信息披露只是其中的一个环节。他们认为与家属进行沟通并讨论所有结果是非常重要的，并将其视为优先事项。尽管他们同意披露rGS结果是他们的职责范围，但有些人认为管理方案和长期护理计划的调整应该由遗传学专家或其他专科医生负责，而不应该由新生儿科医生承担过多责任。

**动机主题2：与家属建立的信任关系有助于新生儿科医生更好地披露基因组测序结果**

一些新生儿科医生强调，与家属建立的信任关系在信息披露过程中起到了积极作用。他们认为，由新生儿科医生亲自进行rGS结果披露会让家属感到更加安心，因为他们是与家属日常接触的人，了解孩子的情况。此外，参与信息披露过程也是提升他们专业能力的学习机会。

**动机主题3：新生儿科医生参与信息披露过程有助于他们提供更好的护理和支持**

新生儿科医生表示，帮助家庭和支持患者是他们参与信息披露的重要动力。他们希望为家属提供明确的信息，尤其是当结果令人困惑时。他们认为，与遗传学专家的协作有助于家属理解婴儿状况的复杂性，并确保信息的准确性。他们还强调，遗传学专家在场可以提供关于孩子未来发展的预测，从而为家庭带来更多的帮助和安慰。

综上所述，新生儿科医生普遍认为披露基因组测序结果是他们的职责范围，并且与家属的信任关系有助于他们更好地履行这一职责。随着rGS技术在美国各地新生儿重症监护病房的广泛应用以及临床遗传学专家数量的减少，新生儿科医生在信息披露中的角色变得越来越重要。他们的经验和态度表明，他们在提供基因组护理方面的能力和自我认知得到了提升。同时，与家属的紧密合作和专业的遗传学支持对于确保信息的准确性和有效性至关重要。未来的研究可以探讨类似的虚拟模型如何帮助其他医学专家和初级保健医生在患者整个生命周期内提供公平的基因组医学服务。同时，还需要进一步研究创新策略以解决语言沟通障碍问题，这可能包括为现场和虚拟翻译人员提供专门的基因组医学培训，以及提高新生儿重症监护室（NICU）及其他相关机构的翻译人员的工作连续性。我们研究的优势在于参与研究的新生儿科医生来自美国各地，他们在获取遗传学专业支持方面的条件各不相同，因此能够代表不同类型的新生儿重症监护环境；研究结果根据披露结果类型（阳性、阴性和可疑结果，VUS）进行了分层分析，并对定性和定量数据进行了综合分析，以更全面地了解新生儿科医生的观点。然而，由于我们的研究仅针对5个州的新生儿重症监护室，其结果可能无法推广到所有类型的新生儿重症监护机构。此外，我们在伦理同意过程中没有让新生儿科医生参与其中，这可能会影响他们披露结果的意愿；未来在模型设计及研究中应予以考虑。

鉴于临床遗传学专业人员数量有限，而远程遗传咨询服务（rGS）的可用性不断增加，探索基因组医学的公平提供方法至关重要[11]。我们的研究表明，通过补充教育、VIGOR CIR（一种便捷的虚拟支持系统）以及在家庭会议上安排当地遗传学专家在场等方式，可以使新生儿科医生更放心地披露rGS结果。研究结果表明，协作式模型是披露rGS结果的理想方式，这有助于减轻临床遗传学家的工作负担，并通过利用虚拟技术提高服务的灵活性和可及性。未来的研究还可以进一步探讨新生儿科医生在基因组知识方面的不足之处，并开发相应的资源来弥补这些差距，同时调查患者家庭对从新生儿科医生那里接收rGS结果的看法。