《Leukemia》：Smoldering multiple myeloma in transition: redefining early myeloma in the modern era
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摘要：冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）长期以来被视为一种中间性癌前病变状态，通常被监测直至出现症状或器官功能障碍，标志着其向活动性多发性骨髓瘤（MM）的转化。然而，在过去十年中，分子生物学、现代影像学和免疫疗法的重大进展重塑了研究人员对早期浆细胞疾病的理解。近期美
摘要：冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）长期以来被视为一种中间性癌前病变状态，通常被监测直至出现症状或器官功能障碍，标志着其向活动性多发性骨髓瘤（MM）的转化。然而，在过去十年中，分子生物学、现代影像学和免疫疗法的重大进展重塑了研究人员对早期浆细胞疾病的理解。近期美国食品药品监督管理局（FDA）批准达雷妥尤单抗（Daratumumab）用于高危SMM标志着一个历史性的转折点。这是首次，早期干预不仅变得可行，而且在临床上得到验证。这一不断演变的框架挑战了关于诊断边界、风险分层和传统的“观察等待”范式的长期假设。一个合乎逻辑的推测是，新兴和未来的技术将把当今部分SMM人群重新定义为早期骨髓瘤，而其他人可能最终被重新分类为良性单克隆丙种球蛋白病。一个有趣的问题是，是否还会有SMM患者存留？本文回顾了该领域如何进入这一新的治疗时代，概述了其局限性，并强调了将塑造下一代SMM研究和护理的关键科学和临床问题。
研究背景、存在问题与研究意义
冒烟型多发性骨髓瘤（Smoldering Multiple Myeloma, SMM）作为一种无症状的浆细胞疾病，在生物学上与活动性多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）相似，但临床上缺乏CRAB特征（高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病）。长期以来，SMM的管理遵循“观察等待”的原则，其依据是认为在出现器官损伤前进行治疗不能带来生存获益，反而会增加不必要的治疗毒性。然而，这种被动策略面临巨大挑战。首先，传统的风险分层模型（如20/2/20模型）虽然实用，但主要基于临床和实验室特征，未能整合基因组学、宿主免疫状态等生物学信息，导致疾病内部的显著异质性被掩盖，部分具有高风险进展特征的患者可能因无法被准确识别而错失最佳干预时机。其次，随着免疫调节剂、蛋白酶体制剂和单克隆抗体在症状性MM治疗中取得显著成效，以及新型检测技术（如下一代测序、循环肿瘤DNA[ctDNA]检测、高级影像学等）的发展，我们对于早期克隆进化的理解日益深入。这促使学术界重新审视SMM的定义、分层和管理模式。研究的核心目标是应对传统“观察等待”范式的不足，评估在高危SMM患者中进行早期、低毒性干预的可行性、有效性和必要性，探索如何利用先进技术对SMM进行更精准的生物学分层，最终实现从被动监测到主动干预的疾病管理转型。本文发表于《Leukemia》杂志，系统性地梳理了SMM领域的演变、当前挑战与未来方向，为临床实践和研究决策提供了重要参考。
主要研究方法
研究人员主要通过文献综述、临床试验数据分析和未来技术趋势展望来构建本文。研究内容基于对SMM历史里程碑、关键临床试验结果（特别是支持达雷妥尤单抗获批的CENTAURUS和AQUILA试验）以及现有科学证据的综合评述。文中没有报告原始的实验操作步骤，但强调了将影响未来研究的几类关键方法学，包括：1）基于人群筛查研究（如冰岛的iStopMM试验）的流行病学数据，以探讨早期识别的可行性与利弊；2）整合新型生物标志物的风险评估，如基因组测序、ctDNA分析和高级影像学（如全身弥散加权磁共振成像[MRI]、正电子发射断层扫描/磁共振成像[PET/MRI]）；3）免疫治疗临床试验的设计与数据分析，特别是评估达雷妥尤单抗等单药或联合方案在高危SMM中的疗效与安全性。
研究结果
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历史演变与诊断边界的变迁：SMM的概念源于20世纪60年代Rheingold等对“冒烟型”急性白血病的描述。Kyle和Greipp于1980年首次在MM中定义SMM，将其视为一种生物学上符合MM但临床上呈惰性病程的状态。2003年，正式诊断标准的引入为研究和临床护理提供了框架，但同时也将生物学特性各异的患者归为单一的观察类别。随着检测技术日益敏感，“癌前病变”与“恶性肿瘤”之间的界限变得更加动态。
- 2.
风险分层：亟待革新的基础：当前广泛应用的“20/2/20”风险分层模型（基于血清M蛋白≥2 g/dL，血清游离轻链比值≥20，以及骨髓浆细胞≥20%）因其简单实用而普及。然而，该模型存在固有局限，它基于早期技术可检测的临床和实验室特征，未纳入基因组学、宿主免疫状态等生物学数据，也未考虑克隆负荷的动态变化。未来的风险分层将朝着更精细化的方向发展，整合下一代测序、ctDNA检测、单细胞免疫分析和高级影像学等技术，最终可能将SMM重新划分为至少两类生物学上截然不同的实体：A. 需要治疗的早期多发性骨髓瘤；B. 可能永远无需治疗的良性单克隆丙种球蛋白病。
- 3.
SMM的首个FDA获批疗法：新的标准治疗：2025年11月，基于II期CENTAURUS和III期AQUILA试验的结果，FDA批准了达雷妥尤单抗单药疗法用于高危SMM。AQUILA试验表明，与观察相比，达雷妥尤单抗可将进展风险显著降低51%，这验证了免疫疗法可有效改变SMM的自然病程。这一里程碑事件挑战了长期以来的假设，同时也引发了一系列临床问题，包括：单药治疗应采用固定疗程还是持续治疗？单药治疗是否足够，联合策略（如达雷妥尤单抗+替利他单抗[teclistamab]或达雷妥尤单抗+来那度胺[Lenalidomide]和地塞米松）是否能产生更深、更持久的缓解？如何防止对生物学惰性的SMM进行过度治疗？
- 4.
“观察等待”的潜在终结：传统的观察建议依赖于两大支柱：临床风险预测模型精度有限，以及历史上缺乏有效、可耐受的早期治疗方法。这两大支柱正在迅速瓦解。基于免疫疗法的联合治疗方案可以实现深度缓解且毒性可控，而新技术正日益能够区分侵袭性生物学与生长缓慢的克隆。临床上一个重要的新挑战是“复发/难治性SMM”类别的出现，即高危SMM患者在接受（或完成）积极治疗期间显示出进展迹象，但尚未达到活动性MM的诊断标准。这凸显了更新诊断（和进展）标准的必要性，以避免患者因缺乏CRAB特征而在生物学进展后仍“不符合”MM治疗资格。
- 5.
基于人群的筛查：机遇与不确定性：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS）和SMM的患病率远高于MM，这引发了关于筛查是否能改善结局的讨论。研究表明人群筛查具有可行性，但大规模筛查的益处尚未证实。潜在弊端包括对稳定疾病的过度诊断和医疗化、给患者带来心理负担、增加医疗系统需求，以及如果早期治疗广泛应用可能导致的过度治疗风险。筛查最终可能使由遗传学或浆细胞疾病家族史定义的高危亚组获益，但目前大规模筛查仍处于研究阶段。
- 6.
技术进展将重新定义SMM本身：SMM的发展轨迹与技术创新密不可分。多种新兴工具将重塑该领域定义和管理SMM的方式。例如，灵敏度达到10-6或 10-7的可测量残留病灶（Measurable Residual Disease, MRD）检测，可在临床进展前很久就检测到生物学相关的残留克隆；全基因组和单细胞测序可揭示高风险驱动突变、克隆多样性和进化压力；全身弥散加权MRI和PET/MRI等先进影像学可检测常规MRI无法发现的局灶性病变；免疫微环境分析则可独立于肿瘤负荷预测疾病演变。
讨论与结论总结
研究人员认为，未来十年SMM的研究和护理将由几个融合的主题共同塑造：首先，SMM的诊断类别将被细化，可能最终分为“需治疗的早期多发性骨髓瘤”和“仅需最低限度监测的良性单克隆丙种球蛋白病”两种生物学意义明确的实体。随之而来一个有趣的问题是：未来是否还会有SMM患者存留？其次，在预防性治疗策略方面，2026年4月公布的一项小型（N=20）II期试验（CAR-PRISM）初步结果显示，西达基奥仑赛（Cilta-cel）CAR-T细胞疗法在高危SMM中可诱导深度的MRD阴性，但35%的显著神经毒性发生率提示，在前驱疾病（即SMM）中开发药物的风险效益平衡与复发/难治性MM情况有根本不同。相比之下，固定疗程的抗体联合免疫疗法（如达雷妥尤单抗+替利他单抗）可能在实现深度、持续MRD阴性方面展现出更有利的安全性特征。第三，需要避免“复发/难治性SMM”的灰色地带，更新诊断标准至关重要。第四，未来的治疗将由生物标志物指导，MRD状态等替代终点可能在治疗决策中扮演核心角色。第五，随着新生物标志物和技术进入临床实践，国际协调统一的指南对于比较研究结果、推动创新至关重要。
结论：FDA批准达雷妥尤单抗用于高危SMM标志着一个明确的转折点，将该领域从被动护理转向了预防性治疗。这是首次将阻止MM在临床进展前的努力纳入标准实践。尽管这种策略最终是否能实现（功能性）治愈，抑或仅仅是建立一个更有利的疾病平台期，目前尚不得知。然而，从免疫疗法、小分子药物到日益灵敏的MRD检测技术的创新速度不断加快，这表明SMM（和MM）患者的未来比以往任何时候都更加充满希望。
