综述：髓系恶性肿瘤中的MDM2抑制剂：从基础生物学到骨髓增殖性肿瘤的临床应用

《Leukemia》：MDM2 inhibitors in myeloid cancers: from basic biology to clinical use in myeloproliferative neoplasms

　　

摘要：鼠双微体2（MDM2）的药物靶向抑制代表了血液系统恶性肿瘤中野生型p53治疗性再激活的最具前景的策略之一。MDM2–p53自调节环路是细胞应激反应的核心调节因子，在髓系肿瘤——包括急性髓系白血病（AML）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）——中，p53经常保留但通过MDM2过表达和致癌信号（特别是通过JAK–STAT激活）被功能性抑制。在过去的十年中，连续几代MDM2抑制剂将结构和机制见解转化为临床调查，产生了关于给药方案、血液学毒性、生物标志物驱动的患者选择以及耐药机制的关键经验，包括TP53突变克隆的选择。虽然早期的AML III期试验结果为阴性，但近期骨髓纤维化研究显示出了具有临床意义的脾脏、症状和分子学缓解，支持了TP53野生型环境下的疾病修饰潜力。适应性平台设计和与JAK抑制剂、BCL-2拮抗剂及干扰素的理性联合进一步细化了治疗策略。新兴的MDM2降解剂和下一代药物旨在克服反馈限制并提高治疗指数。本综述整合了机制基础、临床开发、耐药生物学和未来方向，强调了数十年的基础科学如何将p53再激活重塑为髓系疾病的精准治疗范式。

概述

MDM2的药物靶向抑制已成为现代血液肿瘤学中概念最优雅且具有临床指导意义的进展之一。该领域植根于对MDM2–TP53自调节环路作为细胞应激反应主调节因子的基础发现，已从结构生化见解发展为可临床操作的策略，用于再激活内源性肿瘤抑制功能。在髓系恶性肿瘤——特别是骨髓增殖性肿瘤（MPN）和急性髓系白血病（AML）——中，TP53通常以野生型形式保留但受到功能性约束，MDM2抑制为此类疾病提供了治疗性利用完整但受抑制的p53通路的独特机会。过去十年间，连续几代MDM2抑制剂将这些原理转化为临床应用，在靶向生物学、给药方案、毒性管理、克隆演变和生物标志物驱动的患者选择方面积累了关键经验。同时，新数据表明MDM2是致癌信号、炎症线索和细胞因子驱动通路的交汇点，特别是在MPN中的JAK–STAT信号传导，这确立了MDM2抑制不仅是一种细胞毒性策略，更是一种潜在的疾病修饰干预手段。本综述整合了MDM2–p53轴的机制基础与MDM2抑制剂开发的演变，总结了髓系肿瘤的关键临床经验，并讨论了耐药机制、安全性考量和未来方向，包括理性联合策略和下一代方法（如MDM2降解剂）。这些见解共同描绘了数十年的基础生物学如何最终形成一个持续重塑我们对髓系疾病中p53再激活理解的治疗范式。

机制基础：细胞稳态中的MDM2-TP53轴

MDM2在结构上具有多个功能特异性结构域。其N端结构域包含p53结合界面，形成一个深的疏水裂隙容纳p53的两亲性α-螺旋。中心区域包含酸性结构域和锌指基序，介导除p53结合以外的蛋白-蛋白相互作用，特别是与核糖体蛋白（如L5和L11）的相互作用，将MDM2活性与核糖体生物合成和核仁应激感应联系起来。C端RING指结构域赋予E3泛素连接酶活性，使MDM2能够募集E2泛素结合酶并催化p53 C端赖氨酸残基的单泛素化和多泛素化，从而靶向p53进行蛋白酶体降解。此外，MDM2具有固有的核定位和运输信号，使其能够作为核-质穿梭机，将p53从细胞核护送至细胞质蛋白酶体，为p53抑制增加了空间控制层。

MDM2–p53相互作用嵌入哺乳动物细胞中最严格控制的自调节负反馈环路之一。在基础条件下，p53通过持续的MDM2介导的泛素化和降解维持在低稳态水平。在DNA损伤、致癌基因激活、缺氧或炎症信号等细胞应激下，p53变得稳定并具有转录活性，诱导广泛的应激反应程序。其最早和最稳健的转录靶标之一就是MDM2本身，建立了p53驱动其自身抑制剂表达的负反馈环路。新合成的MDM2随后通过多种部分冗余的机制减弱p53活性：直接结合掩盖反式激活结构域、强制核输出以及泛素依赖的蛋白酶体降解。这种反馈环路确保在引发应激解决后p53信号的快速终止。CDKN1A（p21）作为关键的分子变阻器，控制着可逆的细胞周期停滞、衰老和凋亡决断之间的平衡。持续的p21诱导有利于持久的生長停滞或衰老，而不足或短暂的p21激活则允许由BAX、PUMA和NOXA介导的p53依赖性凋亡程序的启动。

除了在p53调控中的经典作用外，MDM2还具有多种不依赖于p53的致癌功能，显著拓宽了其生物学和临床相关性。MDM2与细胞周期进程和存活的关键调节因子（包括RB、E2F-1和FOXO3A）相互作用，即使在p53缺陷的背景下也能促进增殖和凋亡抵抗。此外，MDM2通过稳定VEGF mRNA并与HIF-1α在缺氧条件下功能合作，促进肿瘤血管生成。新出现的证据进一步暗示MDM2在炎症和细胞因子驱动的恶性肿瘤中的作用。在MPN中，致癌JAK2信号下游的JAK–STAT通路组成性激活已被证明可在转录和翻译后水平上上调MDM2的表达和活性。这强化了造血干细胞祖细胞中p53的抑制，并将炎症信号与受损的肿瘤抑制控制功能性地联系起来。因此，MDM2作为致癌、炎症和应激反应通路的交汇点，为针对MDM2的治疗策略（单独或与JAK–STAT抑制联合）在MPN和其他具有完整但功能性受限p53特征的恶性肿瘤中的应用提供了机制依据。

MDM2抑制剂开发的演变

现代药理学MDM2抑制时代始于Nutlin类小分子药物的发现。Nutlins是顺式咪唑啉衍生物，经合理设计占据MDM2上通常容纳p53反式激活结构域的疏水口袋，从而模拟关键的p53残基（Phe19, Trp23, Leu26）并阻止p53结合。早期的先导化合物如Nutlin-3a验证了对MDM2–p53相互作用的选择性破坏会导致野生型p53的快速稳定、经典p53靶基因的转录诱导、细胞周期停滞和癌细胞凋亡。然而，第一代Nutlins表现出药代动力学和代谢缺陷，促使广泛的 medicinal chemistry 努力以提高效价、口服生物利用度和体内暴露量。这些优化最终确定了RG7112的发现，这是第一种进入临床评估的MDM2抑制剂，保留了核心咪唑啉骨架但结合了关键的4,5-二甲基取代，增强了代谢稳定性和结合亲和力。尽管RG7112在临床前显示出强大的抗肿瘤活性，但其临床试验揭示了狭窄的治疗窗口，剂量限制性毒性主要为靶向性造血抑制（血小板减少症和中性粒细胞减少症），反映了MDM2在正常造血过程中维持p53活性的生理作用。

Idasanutlin（RG7388; RO5503781）是第二代MDM2抑制剂，旨在通过策略性的支架重新设计克服第一代Nutlin的局限性。它将顺式咪唑啉核心替换为结构独特的基于吡咯烷的化学型，同时保持对MDM2的p53相互作用口袋的高亲和力结合。这种支架优化产生了具有显著增强的生物化学效价和细胞活性的化合物，能够在较低浓度下稳定野生型p53。重要的是，Idasanutlin表现出改善的口服生物利用度和更有利的药代动力学特征。一项关键的进展是认识到持久的疗效不需要持续的MDM2抑制。临床前药代动力学-药效学建模表明，短暂的药物暴露足以不可逆地将肿瘤细胞推向凋亡。因此，间歇性给药方案（如每周一次或短期给药）在体内模型中产生了与每日持续给药相当的肿瘤生长抑制，同时减轻了正常组织的靶向毒性。临床上，Idasanutlin在多种I期研究中推进，并在TP53野生型AML中观察到可预测的p53通路激活。一项汇集的浓度-QTc分析显示无暴露依赖性的QT间期延长，降低了长期或联合用药的潜在风险。

当前一代MDM2抑制剂代表了长期结构生物学和临床经验的结晶。Siremadlin（HDM201, NVP-HDM201）对MDM2表现出皮摩尔级亲和力，并对MDM4具有超过10,000倍的选择性，这种选择性谱使得靶向治疗方法更具针对性且脱靶效应减少。其临床开发主要集中在实体瘤，并在包括脂肪肉瘤和骨髓纤维化（MF）在内的各种恶性肿瘤中进行了II期研究。值得注意的是，Siremadlin在AML中的开发已停止，可能是由于血液学毒性的挑战。Navtemadlin（KRT-232, APG-115）代表了另一种同类最佳的MDM2抑制剂，具有不同的药理学特性，并在MF中显示出显著的临床活性，从而推动了其进入III期BOREAS试验。Navtemadlin在MF中的成功代表了该领域的分水岭时刻，证明MDM2抑制可以在血液系统恶性肿瘤中实现具有临床意义的结果。

髓系肿瘤中MDM2研究的先驱探索

Ronald Hoffman的研究在定义失调的p53信号作为MPN中的中枢且可被治疗利用的脆弱性方面发挥了重要作用。通过整合机制和转化研究，建立了一个框架，即疾病起始的造血干祖细胞（HSPC）而非成熟效应群体被确定为关键的治疗靶点。研究发现MDM2在MPN患者的CD34?细胞中过表达，其中原发性MF（PMF）中的水平最高。重要的是，这种情况发生在TP53基本完整的情况下，表明是p53的功能性抑制而非遗传失活。这些发现将MDM2定位为慢性期MPN的生物标志物和理性治疗靶点。MDM2的药理学拮抗被证明可选择性地恢复恶性祖细胞中的p53活性。Nutlin类化合物优先抑制来自PV患者的CD34?细胞的红系和髓系集落形成，同时基本不损害正常造血。基因型分析显示选择性消耗JAK2V617F阳性祖细胞，尤其是杂合克隆。这些效应与p53稳定和下游细胞周期及凋亡调节因子（包括p21、PUMA和BAX）的诱导有关。MDM2拮抗剂与聚乙二醇化干扰素-α2a（pegylated interferon-α2a）联合治疗的机制原理随之浮现。互补的p53通路激活被观察到，干扰素通过STAT1和p38 MAPK信号增强p53转录，而MDM2抑制阻止p53降解。在亚治疗剂量下，这种联合作用在MPN CD34?细胞中协同增强凋亡并减少JAK2V617F阳性集落形成。这些临床前发现已转化为口服MDM2抑制剂的临床研究。在一项针对高风险、治疗难治性PV和原发性血小板增多症（ET）患者的研究者发起的Idasanutlin I期研究中，观察到了靶向p53激活、血液学和症状缓解以及JAK2V617F等位基因负担的降低，且在添加低剂量干扰素-α2a后活性增强。

第三代MDM2靶向治疗在MPN中正日益从概念验证抑制剂转向更强效、给药灵活的制剂，旨在加深脾脏和症状缓解并可能改变疾病生物学。Siremadlin正在适应性平台框架（如ADORE）内的鲁索替尼（ruxolitinib）联合策略中进行探索，早期信号表明，在MF中将p53再激活与JAK抑制配对可以增强临床活性。与此同时，Navtemadlin已进入晚期MF开发阶段，包括在JAK抑制剂复发/难治性疾病中的单药注册性研究（BOREAS）和全球III期POIESIS试验，后者专门评估Navtemadlin作为鲁索替尼的附加疗法在JAK抑制剂初治但对鲁索替尼反应不佳的患者中的应用。展望未来，下一代MDM2抑制剂和新出现的MDM2导向的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）旨在通过从可逆阻断转向靶向MDM2消除来改善治疗指数，可能提供更持久的p53通路再激活，并在这些药物进入早期临床转化时提供新的联合选择。

当代临床进展

ADORE（Assessment of Dual Combinations in Ruxolitinib Non-optimal Responders with Myelofibrosis）研究代表了罕见血液癌症临床试验设计的重要演变。通过实施Ib/II期开放、适应性平台架构，ADORE解决了在骨髓纤维化（MF）患者群体中测试多种研究性疗法的核心挑战，这些患者对鲁索替尼反应不佳。ADORE将鲁索替尼作为治疗支柱嵌入，并允许同时、协调地评估五种机制不同的药物，包括Siremadlin、Rineterkib、Sabatolimab、Crizanlizumab和NIS793。这种综合设计提高了临床开发的效率和科学产出。在入组的44名患者中，最大的队列接受了鲁索替尼联合MDM2抑制剂Siremadlin（n=23）的治疗。安全性特征与预期的MDM2抑制效应和MF人群的潜在造血脆弱性一致。血液学毒性是最常见的≥3级不良事件，包括贫血（60.9%）、血小板减少症（47.8%）和中性粒细胞减少症（47.8%）。胃肠道不良事件如恶心和腹泻常见但通常为低级别。值得注意的是，胃肠道毒性似乎不如其他MDM2抑制剂报道的那样明显。剂量限制性毒性主要发生在40 mg队列中，从而明确确立28天周期的第1-5天每日30 mg为推荐的II期剂量（RP2D）。在临床活性方面，鲁索替尼–Siremadlin组合成为平台内评估的最活跃方案。在第24周，30.4%的患者达到了至少35%的脾脏体积缩小（SVR35），其中30 mg Siremadlin队列的缓解率高达60%。中位脾脏体积缩小达到-22.8%（总体）和-38.7%（30 mg队列）。症状改善与之平行：21.7%的患者在第24周经历了总症状评分（TSS50）降低≥50%。转化终点进一步支持了Siremadlin的生物学活性。观察到JAK2V617F等位基因负担的降低，第24周中位下降-12.6%，部分患者在脾脏缓解的同时出现更深度的下降。一些CALR突变患者同样表现出变异等位基因频率（VAF）的降低。这些发现与鲁索替尼单药治疗相关的通常缓慢且轻微的等位基因负担降低相一致，并表明MDM2抑制可能导致分子学缓解的增加。在所有Siremadlin剂量水平下，通过循环GDF-15浓度的增加证实了p53通路参与的药效学证据，其中30 mg队列诱导最强。一个重要的探索性观察是在接受Siremadlin治疗的六名患者中出现了低VAF的TP53突变（2-8%），这些突变位于DNA结合域，与功能丧失性改变一致，反映了其他MDM2抑制剂研究中的发现。尽管研究提前终止限制了平台设计的全面实施，但现有数据清楚地说明了ADORE方法的可行性和科学价值。

BOREAS试验（NCT03662126）代表了MF中MDM2抑制的决定性评价，比较了Navtemadlin单药治疗与最佳可用疗法（BAT）在JAK抑制剂治疗后复发/难治的TP53野生型MF患者中的疗效。这项随机、多中心、全球III期研究共入组183名患者。患者按2:1随机分配接受Navtemadlin 240 mg（28天周期中给药7天，停药21天）或BAT。主要终点是第24周的SVR35，次要终点包括TSS50、总生存期和无进展生存期。Navtemadlin耐受性良好。最常见的≥3级血液学治疗突发不良事件为血小板减少症（37% vs 21%）、贫血（29% vs 25%）和中性粒细胞减少症（24% vs 12%）。胃肠道≥3级不良事件为腹泻（5% vs 2%）、恶心（3% vs 0%）和呕吐（2% vs 0%）。在该研究中，Navtemadlin在既往JAK抑制剂治疗失败的患者中显示出临床相关疗效。第24周SVR35和TSS50的比率，Navtemadlin组分别是BAT组的3倍[15% (18/123) vs 5% (3/60)]和2倍[24% (30/123) vs 12% (7/60)]。值得注意的是，Navtemadlin有可能改善疾病负荷的生物标志物，提示抗克隆活性和疾病修饰。在BOREAS研究中，Navtemadlin的靶向生物学活性反映在周围血CD34?细胞计数、MF驱动基因VAF≥50%的显著降低，以及选定的血清炎症细胞因子水平（如TNF-α, IL-6, CRP）的变化。此外，这些疾病生物标志物的变化与SVR幅度显著相关。最后，在基线和第24周有配对骨髓活检的Navtemadlin治疗患者中，47%报告纤维化分级改善≥1级。III期BOREAS研究的转化发现表明，通过治疗干预改变驱动MF的潜在生物学机制可以转化为明显的临床获益。总之，生物标志物分析揭示了令人鼓舞的信号，表明Navtemadlin可能靶向致病细胞和改变疾病进程。

近期临床经验中的机制见解

最近的临床经验为MDM2抑制剂的耐药机制提供了重要见解。一个令人担忧的观察是MDM2抑制剂治疗后出现TP53改变的克隆。实验室研究证实，MDM2抑制可在体外加速TP53突变克隆的选择。对MPN患者样本的单细胞分析进一步完善了这一进化模型，揭示MDM2抑制不仅诱发突变，还对预先存在的、罕见的TP53突变亚克隆施加了深远的选择压力。在这些竞争性测定中，TP53突变细胞表现出相对于野生型对应物的明显适应度优势，在治疗应激下迅速主导克隆结构。这种“克隆清除”效应表明，MDM2抑制剂的暴露持续时间是一个关键变量，因为对TP53野生型主克隆的长期抑制为耐药微小亚克隆的扩增创造了许可生态位。值得注意的是，贯穿Siremadlin和Navtemadlin试验的延长随访表明，这种微小TP53突变亚克隆的扩增通常在停药后是可逆的，并且迄今为止尚未明确与继发性白血病发生率的显著增加相关联。除了遗传进化，独立于TP53状态的适应性耐药机制也被确定。抗凋亡BCL-2家族成员（特别是MCL-1）的上调作为p53激活的代偿性生存通路。机制上，MDM2抑制可触发涉及MCL-1稳定的反馈环路，从而提高凋亡阈值并限制单药治疗的细胞毒性疗效。此外，最近的数据描述了单核细胞性AML亚型中由CEBPB/IL-1β/TNF-α反馈环路驱动的炎症性耐药轴，其促进白血病细胞在p53强烈激活下的存活。这些机制见解对于理解MDM2抑制剂的长期安全性特征具有重要意义，并为联合策略（如同步BCL-2或MCL-1抑制）以减轻遗传和非遗传性耐药的发展提供了强有力的理论依据。

MDM2抑制剂的临床开发与识别并验证可靠的药效学生物标志物紧密结合，这些标志物能可靠地反映p53通路的靶向参与，并实现合理的患者选择。其中，循环生长分化因子15（GDF-15），也称为巨噬细胞抑制性细胞因子-1（MIC-1），已成为特别具有信息量和实用性的生物标志物。GDF-15是p53的直接转录靶标，MDM2抑制后其快速、剂量依赖性的诱导提供了体内功能性p53再激活的有力证据。在早期的第一代MDM2拮抗剂RG7112的临床研究中，观察到血清GDF-15的增加，并与系统药物暴露相关。类似的药效学特征随后在Idasanutlin和Siremadlin等下一代MDM2抑制剂中得到重现，确立了GDF-15诱导作为MDM2拮抗作用的类别定义生物标志物。除了可溶性生物标志物，细胞内p53下游效应物的调节提供了额外的机制分辨率。在MDM2抑制剂暴露后，已记录到涉及细胞周期停滞（如CDKN1A/p21）和凋亡（如BBC3/PUMA, BAX）的经典p53靶基因的转录上调。患者选择策略因此演变为以保留功能性p53信号传导为中心的基于生物标志物的框架。跨肿瘤类型，TP53野生型状态已成为基础的纳入标准。重要的是，整合基因组分析通过证明TP53突变与MDM2拷贝数改变之间的反比关系进一步完善了这一范式。在AML和MPN中，在具有MDM2过表达或扩增的肿瘤中，TP53突变的发生率显著降低，这表明存在替代性的、互斥的p53通路抑制机制。这种互斥性直接影响了后续临床试验的资格标准，丰富了最有可能从MDM2抑制中获益的研究人群。这些选择原则的相关性在慢性髓系肿瘤中得到了加强。在使用Idasanutlin治疗的PV和ET患者中，p53通路的药效学激活——通过GDF-15诱导和恶性CD34?干祖细胞的耗竭来证明——主要在TP53野生型疾病中观察到。同样，在接受Navtemadlin治疗的患者中，外周血CD34?细胞计数、MF驱动基因VAF和炎症细胞因子水平的降低转化为明显的临床获益。这些发现支持这样的概念，即药效学生物标志物不仅可以确认靶向参与，还可以作为疾病修饰活性的替代指标。

安全性考量与毒性管理

血液学毒性代表了MDM2抑制剂主要的剂量限制性不良反应，并且在所有靶向p53再激活的临床项目中均被观察到。这种类别效应反映了MDM2在抑制正常造血干祖细胞中p53活性方面的生理性作用，不受控制的p53激活会导致细胞周期停滞和凋亡。在早期和晚期临床试验中，血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血已成为最常见的3-4级毒性，通常需要中断给药、减量或停药。其中，血小板减少症一直是最主要且最早的剂量限制性毒性，通常在第一个或第二个治疗周期内显现，并与累积药物暴露密切相关。对多种MDM2抑制剂试验的比较分析表明，骨髓抑制的模式非常一致，表明血液学毒性主要是机制驱动的，而非特定化合物所特有。重要的是，这些观察结果直接塑造了现代的给药范式。临床前和临床药代动力学-药效学建模显示，短暂的p53激活足以诱导恶性细胞凋亡，而正常造血细胞在停药后表现出更快的恢复速度。这种差异性的恢复动力学为间歇性给药策略提供了理论依据，该策略结合了治疗假期，以允许骨髓恢复，同时保持抗肿瘤疗效。在临床上，间歇性方案——如每周、每两周或在28天周期内的短期给药——在不影响药效学靶标参与的情况下显著改善了耐受性。这些进展使得下一代MDM2抑制剂的持续开发和联合策略成为可能，特别是在血液系统恶性肿瘤中，平衡疗效和骨髓毒性仍然至关重要。

除了血液学效应，MDM2抑制剂一致诱导胃肠道（GI）毒性，最常见的是恶心、呕吐、腹泻和食欲下降，这些代表了早期和晚期临床试验中报告的主要非血液学不良事件。这些毒性通常是剂量和方案依赖性的，被广泛认为是p53在快速增殖的胃肠道上皮细胞中再激活的靶向效应。在早期的基于Nutlin的化合物中，如RG7112，GI毒性常限制剂量递增和持续给药；然而，第二代和第三代抑制剂受益于改善的药代动力学和间歇性给药方案，显著减轻了严重程度。预防性止吐方案、止泻剂和短期给药已成为标准的支持策略，并使得在后期试验中能够维持药物暴露。其他非血液学毒性包括疲劳、虚弱、厌食和偶尔的皮肤表现，如皮疹或瘙痒，这些通常是低级别的，并通过治疗中断或剂量调整可逆。重要的是，全面的心脏安全性评估在很大程度上排除了新型MDM2抑制剂具有临床意义的QT间期延长，缓解了长期给药的早期担忧。总体而言，虽然非血液学毒性仍然是一个定义性的类别效应，但持续的化合物选择性、给药方案和支持性护理的优化已使安全性特征日益可控，支持了MDM2靶向治疗的持续临床开发。

未来方向与联合策略

MDM2抑制剂开发的未来在于能够增强疗效同时管理毒性的理性联合策略。鲁索替尼加Siremadlin在ADORE中的成功为开发其他协同组合提供了模板。潜在的联合伙伴包括JAK抑制剂、BCL-2抑制剂、CDK4/6抑制剂和免疫检查点抑制剂。将MDM2抑制剂与其他靶向药物联用的生物学原理很强。MDM2抑制激活p53依赖性凋亡通路，可通过BCL-2抑制增强。同样，MDM2抑制的细胞周期效应可能与CDK4/6抑制剂协同作用。这些组合需要仔细的剂量优化以平衡疗效和毒性。

在非临床研究中，Clevenger等人表明，Navtemadlin和鲁索替尼通过抑制p21介导的细胞周期停滞，在MF患者来源的CD34?祖细胞中协同增强凋亡。与临床前结果一致，KRT-232-109 I期临床试验（Navtemadlin附加于鲁索替尼治疗对鲁索替尼反应不佳的TP53野生型MF患者）的临床数据显示了稳健的疗效和协同作用，32%的患者在第24周达到SVR35（主要终点）和TSS50（关键次要终点）。值得注意的是，患者在入组前已接受鲁索替尼治疗较长时间，且大多数剂量≥15 mg每日两次，但仍未能达到最佳反应。不允许增加鲁索替尼剂量，证实了观察到的临床反应归因于Navtemadlin。这项Ib/II期研究的结果支持了III期POIESIS试验的设计。全球注册性POIESIS研究（NCT06479135）采用严格结构化且具有临床实用性的试验设计，旨在评估Navtemadlin作为附加疗法在JAK抑制剂初治但对一线JAK抑制反应不佳的MF患者中的应用。POIESIS架构的核心是长时间的鲁索替尼单药导入期，这反映了真实世界的治疗实践。大约600名患者单独接受鲁索替尼治疗18-24周，以便在标准化暴露下识别不同的临床反应表型。通过将患者随机分配到继续鲁索替尼背景下的Navtemadlin或安慰剂，POIESIS独特地定位于分离MDM2抑制的增量临床贡献，同时保持脾脏体积缩小、症状改善和长期结局（包括无进展生存期和总生存期）终