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单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学的进步使得推断组织微环境中的细胞相互作用成为可能。尽管细胞间相互作用推断取得了进展，但目前仍缺乏能够跨空间生态位绘制配体对下游靶基因影响图谱的方法，这些生态位包含特定的细胞类型组成，这对于解析配体与下游靶标之
单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学的进步使得推断组织微环境中的细胞相互作用成为可能。尽管细胞间相互作用推断取得了进展，但目前仍缺乏能够跨空间生态位绘制配体对下游靶基因影响图谱的方法，这些生态位包含特定的细胞类型组成，这对于解析配体与下游靶标之间的特定生态位关系至关重要。在此，研究人员提出了Renoir，用于在空间拓扑结构中绘制配体-靶标活性图谱，描绘具有特定配体-靶标活性的空间通讯生态位，并对基因集的 pathway 水平活性进行空间映射。在涵盖从发育到疾病的多种空间数据集（分辨率从斑点至单细胞不等）中，Renoir推断出了具有独特配体-靶标相互作用的细胞生态位，在空间上映射了 pathway 活性，并识别了情境特异性的细胞间相互作用，包括胎儿肝脏中的肝细胞-巨噬细胞相互作用以及肝细胞癌中的致癌胎儿细胞和双能细胞之间的相互作用。Renoir从空间转录组学数据中揭示了生物学见解和治疗相关的细胞串扰。
论文解读：利用Renoir绘制空间配体-靶标活性图谱
本研究针对空间转录组学领域的关键挑战，旨在解决现有细胞间通讯（CCC）推断方法未能充分考虑空间背景及下游靶基因调控活性的局限性。随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的发展，虽然已能解析组织的细胞组成，但传统方法往往忽略了细胞在空间上的邻近性对信号传递的约束。近期兴起的空间转录组技术虽保留了空间位置信息，但大多数现有计算方法仍主要聚焦于配体-受体（LR）对的共表达，而未能量化配体对下游靶基因的调控活性，且难以在低分辨率数据（如10x Visium）中精确解析异质性细胞类型的特异性相互作用。为了填补这一空白，研究人员开发了名为Renoir（ligand-taRget interactions acroI spatial topogRaphy）的端到端计算框架，相关研究发表在《Nature Communications》上。
在研究技术方法上，研究人员构建了基于半合成富集的模拟工作流，利用匹配的人类肠道、三阴性乳腺癌（TNBC）及背外侧前额叶皮层（DLPFC）的scRNA-seq和空间转录组数据生成基准测试集。Renoir的核心算法通过整合细胞类型丰度、细胞类型特异性mRNA丰度、受体表达情况、基因熵以及细胞类型间的互信息来计算每个空间位置的“邻域活性评分”（neighborhood activity score）。此外，研究还利用了10x Visium、Visium HD、NanoString CosMx及10x Xenium等多种平台获取的真实数据集，涵盖了小鼠大脑、人类胎儿肝脏及肝细胞癌等样本队列。
研究结果部分，首先通过模拟数据验证了Renoir在推断空间配体-靶标相互作用方面优于COMMOT、stLearn和SpatialDM等现有方法，其空间活性准确性显著提高。在具体应用中，研究人员展示了Renoir在不同生物系统中的应用价值。在小鼠大脑研究中，Renoir识别出20个不同的空间通讯域，并揭示了区域星形胶质细胞亚型与其他共定位细胞类型（如兴奋性神经元、少突胶质细胞）之间的特定配体-靶标相互作用，例如大脑皮层中由星形胶质细胞表达的Vegfa激活Ctfg。在三阴性乳腺癌（TNBC）组织中，Renoir揭示了肿瘤内部的空间通讯亚域，发现不同的病理区域（如导管原位癌DCIS、浸润性癌症）具有独特的配体-靶标活性特征，例如在富含癌相关成纤维细胞（CAFs）和T细胞的区域，CXCL10:MMP2等促进肿瘤进展的相互作用显著富集。在胎儿肝脏发育的研究中，利用10x Visium HD数据，Renoir发现了肝细胞与MARCO+驻留巨噬细胞之间的相互作用，特别是PLG+肝细胞亚群与FOLR2+巨噬细胞在空间上的共定位及功能关联。最后，在处理单细胞分辨率数据（如NanoString CosMx和10x Xenium）的肝细胞癌（HCC）研究中，Renoir成功鉴定了致癌胎儿微环境（onco-fetal niche）中的关键相互作用，如由PLVAP+内皮细胞和FOLR2+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达的CXCL12激活POSTN+癌相关成纤维细胞中的CXCR4，并通过细胞系实验验证了IL6诱导双能干细胞样特性的机制。
综上所述，讨论部分强调了Renoir的创新性在于其能够量化特定空间背景下配体对靶基因的调控活性，而不仅仅是配体-受体的结合。通过引入细胞类型特异性的互信息和受体表达约束，Renoir有效降低了假阳性率，并在低分辨率和高分辨率的空间数据中均表现出鲁棒性。该研究不仅为解析复杂的组织微环境提供了强大的工具，也为发现新的治疗靶点（如针对特定通讯生态位的干预策略）奠定了理论基础。研究人员指出，Renoir将为未来在空间维度上理解细胞命运决定和组织器官发生提供重要的计算支撑。
