建模伊维菌素（IVM）优化策略对疟疾控制的影响：制剂类型、覆盖率及杀蚊效力时效的作用

《eBioMedicine》：Modelling the impact of ivermectin-based optimal strategies on malaria control: the role of formulation, coverage, and mosquitocidal efficacy timing

　　

摘要 尽管杀虫剂处理蚊帐（ITNs）和室内滞留喷洒（IRS）被广泛使用，但由于杀虫剂抗性和蚊虫行为（如早期叮咬和户外叮咬）的存在，疟疾残余传播持续发生。伊维菌素（IVM）可在蚊虫吸血后将其杀死，不受叮咬时间或地点的限制。然而，口服IVM疗效持续时间短且需频繁给药，限制了其流行病学影响。研究人员利用来自长效注射IVM制剂（BEPO?技术）的杀蚊效力数据，构建了该制剂对疟疾传播影响的数学模型，并与现场评估的口服方案进行了比较。 方法 研究人员开发了一个数学传播模型，纳入了IVM的药效学持久性，并按年龄和性别对人类进行分层。评估了三种方案：(i) 每月口服IVM 3 × 300 μg/kg，连续4个月；(ii) 每月口服IVM 1 × 400 μg/kg，连续3个月；(iii) 长效BEPO?注射剂，剂量为0.6或1.0 mg/kg。目标人群排除了育龄妇女或孕妇以及体重低于15公斤的儿童。杀蚊效力数据来源于已发表的口服人体研究和针对注射制剂的家畜（牛）临床前研究。 结果 预计实施伊维菌素的药物发放活动将降低临床患病率，当与布基纳法索（Burkina Faso）类似的季节性环境中的传播高峰相对准时，获益略大。在全年传播和50–90%目标人群覆盖率下，口服方案在一年内分别使总病例（所有年龄组）减少了7–11%、9–14%和24–38%（取决于方案和数据源）。单次长效注射IVM活动实现了16–29%的减少，随着活动次数增加至两次、三次和四次，这一比例分别上升至33–57%、48–74%和59–78%。 解读 长效注射伊维菌素提供了更高且持续的疗效，以及更简便的配送方式以应对疟疾残余传播。启动I期临床试验的时机已经成熟且有必要。 资助 非洲传染病媒介控制建模联盟（ACoMVeC）项目INV-047049、IMPACT（Unitaid）和法国发展研究所（IRD）。

论文解读：长效注射伊维菌素对疟疾传播的建模干预与策略优化

研究背景与目的

过去二十年来，尽管全球根除疟疾的努力、杀虫剂处理蚊帐（ITNs）的普及以及青蒿素联合疗法（ACTs）的使用显著降低了疾病负担，但这些成果正日益受到杀虫剂生理抗性和媒介按蚊行为适应性的威胁。下一代长效杀虫蚊帐虽然提供了增强的保护，但对付户外或早期叮咬的蚊子仍然无效，导致了残余传播。近期疟疾病例的回升凸显了对能够应对按蚊全时段（无论先天或受控选择压力形成）叮咬行为的互补媒介控制工具的迫切需求。

系统性内杀剂（Endectocides）作为一种互补策略显示出潜力，其中伊维菌素（IVM）是研究最广泛的候选药物。它已用于盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的大规模药物发放（MDA）活动，并且对摄入治疗宿主血液的蚊子具有致死作用。与常规杀虫剂不同，IVM对耐药蚊群有效，且对所有已知的按蚊物种均表现出活性。然而，标准的口服剂量（150–200 μg/kg）导致的血浆浓度仅能杀灭按蚊约一周。尽管更高剂量的口服方案（如1 × 400 μg/kg或3 × 300 μg/kg）在实验室中延长了杀蚊效力，但III期临床试验未能证明其与季节性疟疾化学预防（SMC）或双氢青蒿素-哌喹（DHAP）联用时具有显著益处。这归因于递送物流的挑战导致覆盖率不足，以及药物从宿主体内清除过快。相比之下，兽医用注射IVM制剂已在亚洲证明了长达1–2个月的杀蚊效力，而更新的制剂效力甚至超过六个月。

本研究旨在通过一个结构化的数学模型框架，评估给予人类的长效注射IVM制剂与口服制剂对疟疾传播的影响，重点关注制剂的药效学持久性、覆盖率和不同流行病学场景下的表现。

关键技术方法

研究人员开发了一个疟疾传播数学模型，将人类按感染状态、年龄、性别和自IVM暴露以来的时间进行分层，并将蚊子按感染状态、寄生虫感染时间和接触治疗宿主的时间进行分层。该模型纳入了人类宿主的实足年龄和性别，以及IVM暴露后的药效学效应。长效IVM制剂（LAIF，命名为mdc-STM-001）采用BEPO?注射平台制备，其数据来源于针对牛的临床前研究。口服制剂的数据则来自两项不同的I期临床试验（BOHEMIA和RIMDAMAL II）。通过非线性最小二乘法拟合蚊子死亡率数据，推导出随时间变化的校正死亡率和粗略风险比（CHR）。模型校准使用了来自布基纳法索的流行病学数据，模拟了全年传播和季节性传播两种情景，并设定了排除育龄妇女或仅排除孕妇等不同目标人群策略。

研究结果

长效注射制剂与口服方案的比较

在全年传播环境下，口服方案BOHEMIA和RIMDAMAL II_K对临床病例的影响较小，相对增益在7%至14%之间。RIMDAMAL II_S方案的效果更为显著，相对增益在24%至38%之间。相比之下，单次长效注射（LAIF）活动的效果接近RIMDAMAL II_S，相对增益在16%至29%之间。然而，当实施两次或更多次注射活动时，LAIF的表现始终优于口服方案，特别是在覆盖率增加时。在针对杀虫剂抗性蚊群的研究中，1.0 mg/kg剂量的mdc-STM-001表现优于0.6 mg/kg剂量。

方案间的性能差异

研究分析了不同方案之间的性能差异（Δ值）。结果显示，RIMDAMAL II_K和BOHEMIA表现相似，而RIMDAMAL II_S优于BOHEMIA。单次注射LAIF优于RIMDAMAL II_K和BOHEMIA，但在单次给药时略逊于RIMDAMAL II_S。随着注射次数增加至两次、三次和四次，LAIF相对于口服方案的优越性急剧扩大，其附加效益分别达到9–19%、高达62%和66%。

季节性传播背景下的表现

在季节性传播环境中，与全年传播相比，口服方案和两次循环的LAIF预测影响略高，特别是当干预时间与传播高峰对齐时。相反，较晚开始或时机不当会降低LAIF的有效性，尤其是在部署超过两个循环时。这表明LAIF在季节性环境中具有巨大潜力，能更有效地抑制流行病高峰并维持随后的低临床发病率。

特定亚群与排除标准的影响

针对5–15岁儿童群体的分析显示，所有策略在该亚群中均比全人群平均水平提供了额外的减少效益。口服方案提供了1–3%的附加效益，而LAIF在单次循环时提供1–2%，随着重复给药可增至7%。此外，研究还评估了仅排除孕妇而非所有育龄妇女的情况，发现这将提高可操作的目标人群比例，从而为所有方案带来更高的相对增益（LAIF在多次循环时可增加10–13%）。

敏感性分析与局限性

全局敏感性分析表明，IVM方案（包含口服和长效制剂）及其相关的杀蚊效力持续时间是预测不确定性最主要驱动因素，其次是给药循环次数和人群覆盖率。排除标准（性别、怀孕）和IVM清除率的影响相对较小。研究还探讨了IVM效力加速丧失的情景（如口服制剂在人体内半衰期缩短），发现这对LAIF的整体性能影响有限，因为LAIF本身已实现显著的相对增益。

结论与意义

该研究发表于《eBioMedicine》，其核心结论指出：长效注射伊维菌素（LAIF）相较于现有的口服方案，具有显著更高的流行病学影响潜力和更简化的实施流程。通过数学模型的详细推演，研究人员证实，尽管单次注射的效果可与高效的口服方案相媲美，但通过两到四次注射活动的叠加，其减少临床病例的效果远超口服方案，且在面对杀虫剂抗性蚊群时依然有效。

讨论部分强调，LAIF的优势在于其药效学持久性，这解决了口服制剂因频繁给药带来的依从性和物流挑战。虽然目前的预测基于家畜临床前研究的蚊子死亡率数据，但这为人体试验提供了关键的剂量和频率参考。未来的工作应侧重于将长效IVM整合到多干预模型中，结合抗疟药的大规模药物发放或季节性疟疾化学预防，以反映真实的规划环境。同时，虽然研究主要关注致命效应，但非致命效应（如生育力降低或叮咬行为改变）以及人类遗传因素对未来模型扩展至关重要。此外，尽管排除了高风险亚群（如儿童、育龄妇女）可能有助于延缓耐药性产生，但从伦理和实施角度，如何在确保安全的前提下逐步将这些群体纳入治疗范围是未来发展的关键考量。总之，这项研究为优化IVM为基础的疟疾控制提供了坚实的理论基础，支持推进长效注射制剂进入I期临床试验。