[??Ga]Ga-FAPI-46正电子发射断层扫描在胰胆疾病中的动力学建模：区分癌症与胰腺炎

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Kinetic modelling of [??Ga]Ga-FAPI-46 PET in pancreaticobiliary lesions: distinguishing cancer from pancreatitis

　　摘要
目的
使用[??Ga]Ga-FAPI-46进行的成纤维细胞激活蛋白（FAP）靶向正电子发射断层扫描（PET）可以可视化胰腺癌（PC）中丰富的成纤维细胞，这些细胞也存在于胰腺炎中，这增加了静态图像解释的复杂性。动态成像和动力学建模可能提供额外的见解，但它们的诊断价值尚不清楚。本研究评估了动态[??Ga]Ga-FAPI-46 PET的动力学参数是否能够区分PC和胰腺炎，以及它们与标准化摄取值（SUV）和肿瘤与血液比值（TBR）之间的关系。

方法
61名疑似胰腺胆道癌的患者接受了45分钟的动态[??Ga]Ga-FAPI-46 PET扫描，随后在60分钟和180分钟时进行了静态扫描。为51个恶性肿瘤和53个良性病变生成了时间-活性曲线。通过室模型和Logan分析得到了动力学参数（K1、k2、k3、k4、VT、VNS、VS）。SUV和TBR与VT相关，组间比较和ROC分析评估了其区分性能。

结果
可逆模型最能描述示踪剂的动力学行为。PC中的VT和VS显著高于胰腺炎，而k2和k4较低，表明[??Ga]Ga-FAPI-46在恶性肿瘤中的结合更高，清除速度更慢。SUV与VT强相关（r≥0.784），TBR在0-60分钟区间内显示出非常强的相关性（r≥0.902），且在所有模型和时间点上都观察到了强相关性。ROC分析表明VT、SUVmax和TBRmax之间的区分能力相当。

结论
动力学参数与简化方法显示出强相关性，并且具有相似的区分PC和胰腺炎的能力。因此，SUV和TBR测量值是替代动力学建模用于病变特征化的实用方法。

ClinicalTrials.gov ID: NCT05172310

引言
由于癌相关成纤维细胞（CAFs）在大约90%的上皮癌中的高表达，成纤维细胞激活蛋白（FAP）作为分子成像靶点受到了越来越多的关注[1]。特别是胰腺癌（PC），其特征是存在密集的纤维变性基质，这些基质由居住在其中的间充质星形细胞分化而来并成为CAFs[2, 3]。目前诊断和分期PC的最佳方法是增强对比度的计算机断层扫描（CECT），在不确定的情况下辅以磁共振成像（MRI）[4, 5]。然而，使用CECT和MRI区分同时存在的PC和胰腺炎是困难的[6, 7]，这增加了诊断和治疗计划的复杂性。早期发现的疑似PC患者通常会被建议进行胰腺切除术。一个公认的临床问题是，炎症性胰腺病变可能模仿恶性肿瘤，导致对无癌症患者的不必要的手术[8, 9]。因此，寻找能够提高恶性与良性病变区分能力的诊断工具非常重要，从而改善治疗选择并减少不必要的手术数量[9, 10]。基于FAP抑制剂的示踪剂针对胰腺肿瘤中丰富的CAFs，它们在区分恶性肿瘤和良性病变方面具有潜力。多项研究表明，使用放射性标记的FAPI示踪剂的正电子发射断层扫描（PET）在PC中的诊断潜力[11,12,13,14,15,16]。然而，由于CAFs也存在于胰腺炎和纤维化等良性病变中[17, 18]，在静态FAPI PET图像上区分同时存在的恶性和良性病变可能具有挑战性。动态[??Ga]Ga-FAPI-46 PET的动力学建模可以通过提供超出静态测量（如受体结合和放射性示踪剂输送及清除）的生物学相关信息来帮助解决这种重叠问题，从而提供超出静态成像的见解[19, 20]。FAP的表达在PC和胰腺炎之间可能存在差异[21]，如果两种病变类型的动力学行为不同，动态成像和动力学建模可能有助于改善区分。已经有多项研究在小规模队列中研究了胃和胰腺病变中的FAPI动力学建模[22,23,24,25,26,27]。迄今为止发表的研究中使用了两种不同的FAPI配体：[??Ga]Ga-FAPI-04和[??Ga]Ga-FAPI-46。这两种FAPI配体都表现出可逆结合，简化方法（如标准化摄取值（SUV）和肿瘤与血液比值（TBR）与总分布体积（VT）显示出良好的相关性[23, 27]。然而，这些研究涉及的小型、异质性癌症队列具有有限的组织病理学验证，尤其是在FAPI示踪剂浓度较高的良性病变中。

尽管对FAPI-PET的兴趣日益增加，但动力学建模在改善PC和胰腺炎区分能力方面的潜力仍不清楚，这突显了一个重要的知识空白。发现PC和良性病变之间的显著动力学差异可以提高诊断准确性，并可能支持对患者的适当治疗选择。本研究的主要目的是评估从[??Ga]Ga-FAPI-46 PET获得的动力学参数是否能够在计划手术的疑似胰腺恶性肿瘤患者队列中区分PC和胰腺炎。次要目的是评估动力学参数与简化方法的相关性，并探讨相比于SUV和TBR，动力学建模是否提供了更优越的区分信息。

材料与方法
研究设计和患者队列
因疑似PC或其他壶腹周围癌症而计划手术的患者被纳入了一项正在进行的前瞻性成像临床试验（NCT05172310；EUCT-2024-514967-25-00），他们在卡罗林斯卡大学医院接受了[??Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT成像。成像在2021年至2025年间手术前两周内进行。术后获得的组织病理学结果作为参考标准。该研究符合《赫尔辛基宣言》，并获得了瑞典伦理审查机构和瑞典药品局的批准。所有参与者提供了书面知情同意书。

放射药物和成像方案
[??Ga]Ga-FAPI-46前体由SOFIE Biosciences（美国弗吉尼亚州杜勒斯）提供。在卡罗林斯卡放射药房按照良好的生产规范自动化合成了[??Ga]Ga-FAPI-46[28]。在给予放射性示踪剂之前进行了低剂量的原始CT扫描以校正衰减。平均给予的[??Ga]Ga-FAPI-46活性为203 ± 58 MBq。动态PET/CT采集在与放射性示踪剂给予同时开始，并使用Siemens Biograph mCT PET/CT扫描仪（西门子健康公司，德国埃尔朗根）或GE Discovery MI PET/CT扫描仪（GE Healthcare，美国威斯康星州沃基肖）在列表模式下持续45分钟。轴向视野分别为21.6厘米和20.0厘米。动态采集使用以疑似原发病变为中心的单一床位置。列表模式数据被重建为33帧（1 × 10秒、8 × 5秒、4 × 10秒、2 × 15秒、3 × 20秒、4 × 30秒、5 × 60秒、5 × 300秒、1 × 600秒）。注射后60分钟进行了全身PET扫描，从头部到大腿中部，之前进行了原始CT扫描以校正衰减。PET数据以步进-射击模式采集，每个床位置4分钟。随后进行了诊断性CECT。患者在注射后180分钟再次接受了PET扫描，使用以疑似原发病变为中心的单一床位置，采集时间延长至14分钟以补偿放射性示踪剂的衰减。PET图像使用包含飞行时间和分辨率恢复的有序子集最大化方法重建，包括所有适当的校正，扫描仪参数与先前描述的相同[29]。使用NEMA模体验证了重建的一致性，以确保系统间的SUV和对比度相当。

数据分析
将注射后60分钟和180分钟的时间点的PET/CT图像在PMOD软件（版本4.04；PMOD Technologies Ltd.，瑞士苏黎世）中与动态数据集进行了共配准。在动态PET采集的最后一帧上，使用作者PR和TN共识的SUVmax的40%等值线在PMOD中划定了感兴趣的体积（VOIs）。共配准的CECT用于支持划定。由于对运动的敏感性较高，体积小于1.5立方厘米的VOIs被排除在进一步分析之外。通过在降主动脉中的十个连续切片中放置直径为10毫米的圆形感兴趣区域生成了图像衍生的输入函数（IDIF）。将IDIF-VOI和病变VOI投影到动态PET数据集的每个帧上，以生成时间活性曲线（TACs）。将动态图像的VOIs复制到后期时间点，以确保个体内的空间一致性。将60分钟和180分钟时间点的测量值衰减校正到给予时间，并添加到动态PET采集的TACs中。测量了每个时间点的SUV（按体重标准化），以及TBR，定义为病变中的活性浓度与IDIF中测量的全血活性浓度的比率。对于SUV和TBR测量，分别分析了最大值、峰值和平均值，得到SUVmax、SUVpeak和SUVmean，以及TBRmax、TBRpeak和TBRmean。

示踪剂动力学建模
所有药代动力学建模都是在PMOD中进行的。评估了三种室模型：单组织室模型（1T2k），以及可逆（2T4k）和不可逆（2T3k）双组织室模型[20]。所有模型都包括一个额外的血液体积分数（VB）拟合参数。Patlak和Logan图也应用于研究中的所有病变[30, 31]。动力学速率常数（K1、k2、k3、k4）和宏观参数的命名遵循Innis等人提出的共识定义[32]。对于1T2k模型，总分布体积VT计算为\(\:{V}_{T}=\frac{{K}_{1}}{{k}_{2}}\:\)。对于2T4k模型，VT计算为\(\:{\text{V}}_{\text{T}}=\frac{{\text{K}}_{1}}{{\text{k}}_{2}}\times\:(1+\frac{{\text{k}}_{3}}{{\text{k}}_{4}})\)，表示动态平衡时组织中的放射性示踪剂与血浆中的比率。VT是非特异性结合\(\:{V}_{ND}=\frac{{K}_{1}}{{k}_{2}}\:\)和特异性结合\(\:{V}_{S}=\frac{{K}_{1}\times\:{k}_{3}}{{k}_{2}\times\:{k}_{4}}\)的总和。对于2T3k模型，计算了净流入率（Ki），代表在表达FAP的组织中不可逆放射性示踪剂积累的速率，计算为\(\:{\text{K}}_{\text{i}}=\frac{{\text{K}}_{1}\times\:\:{\text{k}}_{3}}{{\text{k}}_{2}+{\text{k}}_{3}}\)。相对标准误差大于25%的参数被排除，以确保估计的可靠性。

统计分析
使用Akaike信息准则（AIC）作为拟合优度指标来确定首选的室模型[33]。使用皮尔逊相关系数（RP）来确定SUV、TBR和从动力学建模得出的参数之间的相关性。使用混合线性模型进行恶性与良性病变之间的比较，将恶性视为固定效应，患者身份视为随机效应。p值小于0.05被视为统计显著。为了校正多重比较，对属于同一动力学模型的p值应用了Benjamini-Hochberg程序，假发现率为0.05。为了量化效应大小，计算了边际R2，表示统计模型的固定效应解释的方差比例，即病变恶性[34]。考虑到线性模型的假设，使用Shapiro-Wilks检验测试了残差的正态性，并根据Conover的建议使用秩转换版本的每个因变量进行了替代分析[35]。接收者操作特征（ROC）分析用于比较不同病变的曲线下面积（AUC）。统计分析在SPSS Statistics（版本29；IBM）中进行。

结果
研究中包括61名患者，共104个病变。其中，51个病变基于组织病理学分析被确认为恶性，53个为胰腺炎。38名患者同时患有恶性病变和慢性胰腺炎。在五名患者中，由于未进行胰腺切除术（四例无法切除和一例胆囊癌），因此没有组织病理学确认；这些患者基于临床评估和影像学发现被诊断为胰腺炎。恶性病变包括胰腺癌（n=45）、胆管癌（n=4）、壶腹癌（n=1）和十二指肠癌（n=1）。患者的临床特征在表1中呈现。所有纳入的研究对象都接受了动态成像，并在注射后60分钟进行了静态扫描。其中33名患者还在注射后180分钟进行了成像。表1 患者特征（n=61）完整表格示踪剂动力学分析图1显示了三名同时患有胰导管癌（腺泡细胞癌、腺鳞癌）和慢性胰腺炎的患者的时间活动曲线（TACs）以及拟合的2T4k模型曲线，展示了恶性与良性病变之间追踪剂动力学的差异。在在线资源1中，展示了这三名患者在所有时间间隔内的TACs和拟合曲线。在0-45分钟间隔内，以及后续时间点，具有最低AIC（信息熵系数）的隔室模型在表2中呈现。2T4k模型在所有扫描持续时间内都有最高比例的病变显示出最低的AIC。对TAC拟合的视觉检查显示，1T2k模型经常无法充分描述曲线的早期阶段。相比之下，可逆的2T4k模型更一致地捕捉到了早期的血管成分以及随后的平台期和清除行为。这一观察结果与AIC分析一致，后者更倾向于2T4k模型。添加60分钟时间点后，由2T4k模型最佳拟合的病变比例从62%增加到73%，而由2T3k模型最佳拟合的病变比例则从27%降至16%。经过多组间比较修正后，恶性与良性病变在0-60分钟间隔内仍存在显著差异的动力学参数在表3中呈现。所有时间间隔和隔室模型（1T2K、2T4k和2T3k）的动力学结果在在线资源2和3中呈现。由于大多数病变显示出发射体动力学的可逆性，因此选择了可逆模型（1T2k和2T4k）及Logan图的结果。对于0-45分钟和0-60分钟间隔，从2T4k模型得出的VT（血管传输）和VS（血管空间）在恶性病变中显著更高，而同一直接模型得出的k2和k4在良性病变中更高。从Logan图得出的VT在所有时间点在恶性病变中显著更高。图2显示了0-60分钟间隔内恶性与良性病变的SUVmax（SUV最大值）、TBRmax（肿瘤对比度比）、VT（2T4k）和k4（2T4k）的箱线图。参数排除率最高的是k3和k4。表2 显示了每个动力学模型具有最低AIC的病变数量完整表格图1该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。完整尺寸图像0-180分钟内，三名同时患有恶性与良性胰腺病变的患者的时活动曲线及其对应的2T4k模型拟合。(a) 同时患有腺泡细胞癌和慢性胰腺炎的病例。(b) 同时患有腺鳞癌和慢性胰腺炎的病例。(c) 同时患有胰导管腺癌（PDAC）和慢性胰腺炎的病例表3 经过Benjamini-Hochberg修正后，0-60分钟间隔内恶性与良性病变之间显著不同的动力学参数和简化方法完整表格图2该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。完整尺寸图像箱线图展示了0-60分钟间隔内恶性与良性病变的SUVmax（SUV最大值）、TBRmax（肿瘤对比度比）、使用2T4k模型估计的VT（血管传输）和k4（2T4k模型）。比较简化方法与动力学建模结果在所有时间点，SUVmax、SUVpeak、SUVmean以及TBRmax、TBRpeak和TBRmean在恶性病变中显著高于良性病变，表3包括了基于SUVmax和TBRmax进行的线性混合模型的结果。表3还提供了所有时间点SUV和TBR测量的结果。图2显示了0-60分钟间隔内恶性与良性病变的SUVmax、TBRmax、VT（2T4k）和k2（1T2k）的箱线图。表4展示了0-60分钟间隔内简化方法与VT（2T4k）之间的皮尔逊相关系数。SUV与VT（r≥0.784）以及TBR与VT（r≥0.902）之间存在强相关性，这种相关性在所有模型和时间点上都存在。0-45分钟和0-60分钟间隔的相关性结果可在在线资源5中找到。图3的A和B面板展示了1T2k模型与2T4k模型以及Logan图与2T4k模型的VT散点图。C和D面板分别展示了SUVmean和TBRmean与VT（2T4k）的散点图。图4显示了三个时间间隔内SUVmax、TBRmax和VT（2T4k）的ROC曲线，并提供了每个时间点的曲线下面积（AUC）和95%置信区间。0-45分钟和0-60分钟间隔内VT（2T4k）和SUVmax、TBRmax的AUC是可比的。然而，在180分钟时，SUV???和TBRmax的AUC高于从0-180分钟间隔得出的VT（2T4k）。表4 显示了0-60分钟间隔内SUV、TBR和VT之间的相关性完整表格图3该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。完整尺寸图像图(a)显示了从1T2k模型和2T4k模型得到的VT之间的相关性，而图(b)显示了Logan图与2T4k模型得到的VT之间的相关性。图(c)和(d)分别展示了SUVmean和TBRmean与从2T4k模型得到的VT之间的散点图。所有参数都是从0-60分钟间隔内获取的数据中得出的。图4该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。完整尺寸图像图4显示了从2T4k隔室模型得到的VT与最后一次动态帧（注射后35-45分钟、60分钟和180分钟）的静态图像中测量的SUVmax和TBRmax的ROC曲线。讨论寻找能够区分疑似胰导管癌患者中恶性与良性病变的诊断工具对于准确诊断、治疗计划和避免不必要的手术至关重要。因良性疾病而接受手术的患者是一个公认的临床问题。本研究的主要目的是探索动态[??Ga]Ga-FAPI-46 PET的动力学建模是否可以区分胰导管癌和胰腺炎。我们的结果表明，来自2T4k模型或Logan分析的VT（血管传输）和VS（血管空间）是区分胰导管癌和胰腺炎最有前景的动力学参数。参数k2（2T4k）反映了放射示踪剂向血液的清除，而k4（2T4k）反映了从特异性结合到非特异性结合的隔室的解离，在胰导管癌中明显低于胰腺炎。胰导管癌中显著更高的VS（2T4k）和VT（2T4k）值表明FAPI的结合更强。这可能反映了肿瘤基质中CAFs（血管相关细胞）中FAPI表达的增加，以及与胰导管癌特征性的高间质液压力相关的肿瘤相关因素，如血管通透性增加和示踪剂外流受阻[36]。在一项针对17名肿瘤患者的研究中，Chen等人使用[68Ga]Ga-FAPI-04进行成像，报告称包括K1、k3和VB在内的参数可能有助于区分良性与恶性病变[26]。相比之下，我们的研究结果并未表明k3或VB可以在这一队列中区分良性与恶性病变。然而，我们确实发现，在0-45分钟和0-60分钟间隔内，K1在良性病变中显著高于恶性病变（表3和在线资源1）。结果差异的一个可能解释是我们的研究使用了不同的FAPI配体，而Chen等人使用的是[68Ga]Ga-FAPI-04。另一个原因可能是我们关注的是一个更同质的队列，由患有胰胆恶性肿瘤、慢性胰腺炎或同时存在这两种病变类型的患者组成。使用VB区分恶性与良性胰腺病变的可行性受到脾动脉形状和位置个体差异的影响，从而影响了VB的拟合值[37]。这种差异可能是不同研究和患者群体之间观察结果不同的原因。一些病变显示出从脾动脉发出的早期TAC峰值，如图1中的胰腺炎病例所示。我们的次要目标是评估动力学参数与静态[??Ga]Ga-FAPI-46 PET图像中简化测量结果之间的关系。由于可逆隔室模型提供了最佳拟合，因此分析集中在简化方法（SUV和TBR）与VT（2T4k）之间的相关性上。SUV与VT之间显示出强相关性（r ≥ 0.784），而在0-60分钟间隔内TBR显示出非常强的相关性（r ≥ 0.902）。这种强相关性在SUV和TBR的最大值、峰值和平均值上均一致，无论VT是从1T2k、2T4k还是Logan图得出的。这些结果表明TBR比SUV更好地反映了FAPI-46受体结合。Palard-Novello等人进行的一项研究中，十名胰胆癌患者接受了[??Ga]Ga-FAPI-46注射并进行了90分钟的动态PET扫描，同时进行了动脉和静脉采样。他们发现注射后60-70分钟的靶标与全血比值和SUVmean与VT有高度相关性[27]。此外，我们还想探讨动力学建模结果是否可以改善与SUV和TBR相比的区分能力。图2中的箱线图以及表2和表3中的结果显示，SUV和TBR在两种病变类型之间有显著差异。较低的p值、较大的平均差异以及SUVmax的高边际R2（表3和在线资源1）表明它可能是最强的区分器。在ROC分析（图4）中，VT（2T4k）与SUVmax和TBRmax进行了比较。VT（2T4k）因在0-45分钟和0-60间隔内在不同病变类型之间有显著差异而被选中，且始终具有较高的边际R2。ROC表现表明，动力学建模并未为这一队列的病变提供额外的区分价值。这些发现强调，尽管动力学建模提供了示踪剂行为的详细特征，但简化指标在区分胰导管癌和胰腺炎方面仍然稳健且具有临床实用性。将晚期时间点添加到TACs中增加了倾向于可逆模型的病变比例，同时减少了偏好不可逆模型的病变数量（表2）。这表明，包含45分钟之后的数据可能有助于更好地表征胰导管癌和胰腺炎FAPI-46成像中某些病变的结合可逆性。比较每个参数所包含的病变数量（在线资源2）时，可以看出可逆的2T4k模型在测试模型中产生了最低的AIC值，表明其整体拟合效果最好。然而，从2T4k模型得出的几个微参数，特别是k3和k4，在病变间的变异性较大，有相对较大比例的估计值超过了预定义的标准误差阈值25%。一个可能的解释是TACs中包含的45分钟之后的数据有限，因为原始的动态采集仅覆盖了前45分钟，并且最多只从静态扫描中添加了两个额外的时间点，这可能降低了估计较慢动力学成分（如k3和k4）的精度。此外，由于没有应用显式的运动校正，小的患者运动（例如呼吸）也可能导致了变异性。对TAC拟合的视觉检查表明，可逆的2T4k模型更一致地捕捉到了早期的血管成分以及随后的平台期和清除行为。本研究有一些方法学上的考虑需要承认。首先，我们没有进行血液样本分析以确定[68Ga]Ga-FAPI-46的全血和血浆活性浓度。然而，Palard-Novello等人的研究表明，使用IDIF（intage identification function）而不进行血浆到全血校正的动力学建模结果与使用血浆输入函数的全动力学建模结果吻合良好[27]。此外，我们没有分析放射代谢物的存在。使用[177Lu]Lu-FAPI-46的研究表明，即使在给药后24小时也未检测到放射代谢物[38]。仍需要研究[68Ga]Ga-FAPI-46中放射代谢物的存在及其对动力学建模结果的可能影响。未来研究中，使用具有更高灵敏度和更好时间分辨率的新一代长轴视野PET系统可能会进一步提高动力学建模的准确性。另一个限制是输入函数是从下降主动脉的VOI（体积感兴趣区域）得出的，没有进行显式的运动或部分体积校正；因此，无法完全排除微小的残余效应。在PET成像过程中，患者的移动、周围组织的摄取效应以及通过支架连接的共同胆管的邻近胆汁示踪剂排泄也可能影响我们的结果。本研究的一个主要优势在于它关注了一组庞大且具有同质性的患者群体，并对这些患者的组织病理结果进行了验证。此外，只有标准误差低于25%的动力学参数被纳入分析，确保排除了不确定性较大或可能偏离正常范围的参数，从而提高了动力学结果的可靠性。据我们所知，目前尚未有针对接受[??Ga]Ga-FAPI-46治疗的患者的重复测量研究发表。未来的研究，包括重复测量实验，可以帮助验证动力学建模结果的可重复性。比较[??Ga]Ga-FAPI-46在多个时间点的成像与单时间点静态成像的效果，对于改善胰腺癌（PC）与胰腺炎的鉴别诊断也将具有重要的意义[11, 16]。我们的研究结果表明，动力学建模能够提供关于胰腺病变示踪剂行为的详细信息，而简化方法与体积传递（VT）之间的强相关性表明这些简化方法可以作为区分胰腺癌与胰腺炎的实用替代指标。这表明简化测量方式能够捕捉大部分关键的诊断信息，凸显了它们在未来的研究和发展中的潜在价值。

**结论：**
对[??Ga]Ga-FAPI-46的PET动力学建模显示，在胰腺癌患者中，示踪剂的清除速度较慢且结合程度更高。像SUV（标准 uptake value）和TBR（time-bound ratio）这样的简化测量指标在区分病变类型方面的效果与动力学建模相当，因此可作为临床应用的实用替代方法。