接受SGLT2抑制剂治疗的患者发生肾脏和心血管事件的临床决定因素：来自马来西亚真实世界队列的证据

《International Journal of Diabetes in Developing Countries》：Clinical determinants of renal and cardiovascular events in patients prescribed SGLT2 inhibitors: evidence from a Malaysian real-world cohort

　　摘要

背景
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂具有心血管和肾脏方面的益处，但其在现实世界中的不良后果预测因素仍不明确，尤其是在东南亚人群中。

目的
评估在马来西亚患者中，SGLT2抑制剂使用与急性肾损伤（AKI）、心力衰竭（HF）住院治疗以及重大不良心血管事件（MACE）之间的临床预测因素。

方法
这项回顾性队列研究包括了2019年1月至2023年12月在马来西亚一家医院开始使用恩格列净或达格列净的成人患者。研究评估了患者的临床特征、实验室参数和药物使用情况，并使用单变量和多变量逻辑回归分析12个月后的结局，以确定独立预测因素。

结果
在116名患者（平均年龄56.1±13.4岁；76.7%为男性）中，23.3%发生了AKI，12.9%住院治疗心力衰竭，10.3%发生了MACE。中风是AKI的独立预测因素（aOR 19.45，95% CI：2.59–145.89；p = 0.004）。基线肾小球滤过率（eGFR）和螺内酯的使用显示出边缘相关性。较高的基线收缩压（aOR 1.05，95% CI：1.00–1.10；p = 0.049）、血清钠（aOR 1.35，95% CI：1.09–1.66；p = 0.006）和血清钾（aOR 7.79，95% CI：1.33–45.72；p = 0.023）与心力衰竭住院治疗独立相关。调整后，没有其他变量保持与MACE的独立相关性，尽管观察到β-阻滞剂和螺内酯使用的趋势。

结论
在这样一个小型、单中心的真实世界队列中，SGLT2抑制剂表现出可接受的安全性。然而，鉴于观察到的事件发生率，特别是在有中风史或肾功能受损的高风险亚组中，需要继续保持警惕。这些发现是对东南亚人群SGLT2抑制剂疗效的首次详细评估之一，并补充了多国试验的证据。重要的是，它们强调了需要地区特定的真实世界数据来支持风险分层并指导临床决策。

引言
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为2型糖尿病（T2DM）管理的基石药物，其治疗效果不仅限于血糖控制。最初作为降糖药物引入，SGLT2抑制剂已被证明在减少心血管事件、延缓慢性肾病（CKD）进展和改善心力衰竭（HF）结局方面具有显著疗效——无论糖尿病状态如何。大规模随机对照试验（RCT）如EMPA-REG OUTCOME [1]、CANVAS [2]、DECLARE-TIMI 58 [3]、DAPA-HF [4] 和 EMPEROR-Reduced [5] 一致表明，SGLT2抑制剂可以降低重大不良心血管事件（MACE）、心力衰竭住院治疗和肾病进展的风险。这些发现促使SGLT2抑制剂被广泛纳入国际指南中，包括美国糖尿病协会（ADA）、欧洲心脏病学会（ESC）和肾病：改善全球结局（KDIGO）[6,7,8] 的指南。

然而，尽管RCT具有较高的内部有效性，但由于严格的纳入标准和密集的随访协议，其普遍性受到限制。相比之下，现实世界中的患者通常具有更复杂的医疗状况，包括多种并发症、药物依从性的更大变异性以及多样化的社会人口背景。SGLT2抑制剂在这些人群中的有效性和安全性可能与试验结果有所不同，这突显了需要真实世界证据（RWE）来指导临床决策。一个持续的临床关注点涉及SGLT2抑制剂的肾脏安全性。尽管这些药物已被证明可以减缓长期CKD的进展[9, 10]，但其作用机制——即增强钠利尿和体积收缩——可能会暂时降低肾小球滤过率（GFR），并在易感个体中引发急性肾损伤（AKI）。风险因素如高龄、基线CKD、同时使用利尿剂和血管内容量减少可能会加剧这种风险[11, 12]。另一方面，多项试验和观察性研究表明SGLT2抑制剂具有肾脏保护作用，这突显了个体患者特征在确定净效益中的重要性[13,14,15,16,17]。除了AKI，人们越来越关注在使用SGLT2抑制剂的患者中其他具有临床意义的结果的预测因素，特别是心力衰竭住院治疗和MACE。尽管SGLT2抑制剂已被批准用于心脏和肾脏保护，但并非所有患者都能获得均匀的好处，某些亚组可能面临更高的不良后果风险。识别这些亚组对于风险分层、监测和个性化治疗至关重要。

方法和材料
本研究是一项在马来西亚雪兰莪州Shah Alam医院的回顾性观察性队列研究。研究旨在确定作为常规门诊护理一部分接受SGLT2抑制剂治疗的患者的不良事件（即AKI、HF住院治疗和MACE）的临床预测因素。

研究人群
纳入标准为：（1）确诊使用SGLT2抑制剂；（2）至少有一种以下结果的12个月结局数据可用：AKI、HF住院治疗或MACE。如果患者转诊至其他机构、失访或临床或实验室记录不完整而无法确定结局，则被排除。

数据收集和变量
数据从医院的电子医疗记录系统中提取。收集的变量包括：
- 人口统计信息：年龄、性别、种族
- 并发症：2型糖尿病、高血压、血脂异常、心力衰竭、冠状动脉疾病、慢性肾病、心房颤动和中风史
- 同时使用的药物：胰岛素、磺酰脲类、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、β-阻滞剂、利尿剂、他汀类药物和抗血小板药物
- 实验室参数：血清肌酐的基线值、使用CKD-EPI公式计算的估计肾小球滤过率（eGFR）、HbA1c、LDL胆固醇（LDL-C）、HDL胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、钠和钾

结局
结局在SGLT2抑制剂开始后的12个月随访期内记录，并通过医院入院记录、出院总结和实验室结果进行验证。

结局定义
- 急性肾损伤（AKI）根据KDIGO标准定义为血清肌酐在48小时内增加≥26.5 μmol/L或在7天内增加≥1.5倍基线值。血清肌酐测量值来自住院和门诊实验室记录。基线肌酐定义为SGLT2抑制剂治疗前3个月内的最新值。
- 心力衰竭住院治疗定义为因心力衰竭失代偿需要静脉利尿剂或正性肌力药物治疗而进行的非计划住院。
- 重大不良心血管事件（MACE）包括非致命性心肌梗死、非致命性中风或12个月观察期间的心血管死亡。

统计分析
使用描述性统计量总结患者特征。连续变量以平均值±标准差（SD）表示，分类变量以计数和百分比表示。进行单变量逻辑回归，以评估基线变量与三种结局（AKI、HF住院治疗和MACE）之间的关联。在单变量分析中p值<0.10的变量被纳入相应的多变量逻辑回归模型。由于年龄和性别在临床上的相关性，它们被预先纳入所有多变量模型中。
使用多变量逻辑回归确定每种结局的独立预测因素。报告调整后的比值比（aOR）、95%置信区间（CI）和p值。鉴于结局事件数量较少，采用了简约建模策略，每个变量大约保持5到7个事件。具体来说，AKI模型中包含7个变量（27个事件），HF住院治疗模型中包含9个变量（15个事件），MACE模型中包含5个变量（12个事件）。分析基于完整病例进行，因为没有缺失的协变量数据。由于统计功效有限，故意未测试交互项（例如，中风×eGFR和袢利尿剂×螺内酯）。

结果
共有116名患者被纳入分析（表1）。平均年龄为56.1±13.4岁，以男性为主（76.7%，n=89）。大多数患者为马来族（75.0%，n=87），其次是印度族（16.4%，n=19）和中国族（8.6%，n=10）。最常见的并发症包括2型糖尿病（94.8%，n=110）、高血压（81.0%，n=94）和血脂异常（52.6%，n=61）。近一半的患者有心力衰竭史（49.1%，n=57），27.6%（n=32）患有慢性肾病，32.8%（n=38）患有确定的冠状动脉疾病。9.5%（n=11）的患者有中风史。

恩格列净是最常用的SGLT2抑制剂（97.4%，n=113），仅有3名患者（2.6%）使用达格列净。平均基线HbA1c为8.45±1.61%，平均体重为83.6±22.8公斤。平均收缩压和舒张压分别为129.8±20.4 mmHg和75.3±10.2 mmHg。大多数患者的肾功能正常，平均血清肌酐为106.6±44.6 μmol/L，估计的肾小球滤过率为75.7±29.0 mL/min/1.73m2。
基线时，80.2%（n=93）的患者被开具了Metformin，43.1%（n=50）使用磺酰脲类。27.6%（n=32）使用胰岛素治疗，13.8%（n=16）使用DPP-4抑制剂。在大多数情况下，SGLT2抑制剂作为双重或三重治疗的一部分被共同开具。
在心血管药物方面，67.2%（n=78）使用β-阻滞剂，33.6%（n=39）使用ACE抑制剂，10.3%（n=12）使用血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）。43.1%（n=50）使用他汀类药物，41.4%（n=48）使用如螺内酯在内的盐皮质激素受体拮抗剂。33.6%（n=39）使用袢利尿剂。39.7%（n=46）报告使用阿司匹林进行抗血小板治疗，12.1%（n=14）使用口服抗凝剂，主要是那些有心房颤动的患者。

结果分析
在12个月的随访期间，所有116名患者都接受了每种预定义结局的发生评估，分析中使用了统一的分母。27名患者（23.3%）发生了AKI。15名患者（12.9%）住院治疗心力衰竭，12名患者（10.3%）发生了MACE，包括5例非致命性中风、3例非致命性心肌梗死和4例心血管死亡。总体而言，88名患者（75.9%）在随访期间没有出现任何三种预定义的不良结局。

急性肾损伤（AKI）的预测因素
在单变量分析中，中风史与较高的AKI风险显著相关（OR：4.46；95% CI：1.32–15.11；p = 0.017）。使用螺内酯（OR：2.80；95% CI：1.13–6.95；p = 0.026）和袢利尿剂（OR：2.62；95% CI：1.03–6.66；p = 0.043）也与急性肾损伤（AKI）显著相关。其他变量，如年龄、心力衰竭和基线肾功能，则无显著关联。在调整了年龄和性别的多变量分析中（表2），中风仍然是AKI的独立预测因子（aOR：19.45；95% CI：2.59–145.89；p = 0.004）。虽然螺内酯（aOR：0.30；95% CI：0.08–1.08；p = 0.065）和基线eGFR（aOR：1.02；95% CI：1.00–1.04；p = 0.075）显示出边缘显著性，但β-阻断剂与AKI风险无显著关联（aOR：0.27；95% CI：0.05–1.47；p = 0.130）。

**急性肾损伤（AKI）的多变量逻辑回归**
**心力衰竭住院的预测因子**

在单变量分析中，几个变量与心力衰竭住院的风险增加显著相关，包括基线心力衰竭（OR：4.46；95% CI：1.32–15.11；p = 0.017）、使用袢利尿剂（OR：4.44；95% CI：1.63–12.10；p = 0.004）和使用β-阻断剂（OR：2.80；95% CI：1.16–6.74；p = 0.022）。螺内酯接近显著性（OR：2.10；95% CI：0.91–4.88；p = 0.084）。在多变量模型中（表3），基线收缩压升高（每增加1 mmHg；p = 0.049）、血清钠升高（每增加1 mmol/L；p = 0.006）和血清钾升高（每增加1 mmol/L；p = 0.023）成为心力衰竭住院的独立预测因子。值得注意的是，血清钠和钾在单变量分析中不显著，但在调整后变得显著，这表明可能存在其他协变量的混杂影响。螺内酯的使用（aOR = 0.36；95% CI：0.07–1.97；p = 0.239）显示出一种非显著的保护效应趋势。

**主要不良心血管事件（MACE）的预测因子**

单变量分析确定慢性肾病（OR：3.02；95% CI：1.12–8.16；p = 0.029）、既往中风（OR：3.87；95% CI：1.16–12.88；p = 0.028）和基线血清肌酐（OR：1.01；95% CI：1.00–1.02；p = 0.010）是MACE的显著预测因子。β-阻断剂的使用可能与保护效应相关（OR：0.30；95% CI：0.08–1.04；p = 0.059）。在多变量分析中（表4），这些变量均无统计学显著性。中风（aOR：1.81；95% CI：0.44–7.39；p = 0.409）、β-阻断剂的使用（aOR：0.16；95% CI：0.02–1.37；p = 0.095）和螺内酯（aOR：0.48；95% CI：0.14–1.61；p = 0.234）在12个月时与MACE无显著关联。

**讨论**

本研究评估了在马来西亚门诊患者中使用SGLT2抑制剂后，AKI、心力衰竭住院和MACE的预测因子。尽管SGLT2抑制剂在临床试验中的益处已被充分记录，但我们的发现强调了风险特征的异质性，仅有少数变量在调整后仍独立与结果相关，这支持了常规实践中需要个性化风险分层的必要性。在该队列中，23.3%的患者发生了AKI，其中中风是调整后的唯一独立预测因子，而心力衰竭住院（12.9%）和MACE（10.3%）的多变量关联较少且不一致。在中风患者中，12个月时中风成为AKL的强烈和独立预测因子，这可能与SGLT2抑制剂的血流动力学效应一致[11]。然而，这种关联的宽置信区间表明其不确定性较大，可能由于事件数量有限，因此应谨慎解释其效应大小。尽管多变量模型中包括了基线eGFR，但观察到的关联方向在临床意义上并不直观。这可能是由于样本量较小和事件数量有限导致的残余混杂或模型不稳定性，而不是真正的生理关系。相比之下，现有证据一致表明，基线肾功能降低与SGLT2抑制剂使用后AKI风险增加相关[19]，因此我们的发现应在这一更广泛的临床背景下进行解读。

袢利尿剂和螺内酯在单变量分析中与AKI风险增加相关，这与已知的容量耗竭风险一致[20]，但这些关联在调整后未持续。这些发现是探索性的，需要在大规模队列中验证。在临床实践中，对于有既往中风或eGFR降低的SGLT2抑制剂使用者，建议在最初3-6个月内进行早期肾功能监测，并谨慎联合使用利尿剂，以降低AKI风险。

对于心力衰竭住院，在多变量模型中，收缩压、血清钠和血清钾成为独立预测因子，而传统的临床变量如基线心力衰竭和袢利尿剂的使用在调整后不再显著。效应的减弱可能与心力衰竭相关治疗的共线性或此回顾性数据集中未包含的严重程度指标（如NT-proBNP、NYHA分级）的残余混杂有关。螺内酯显示出降低心力衰竭住院风险的非显著趋势，这与先前试验中观察到的肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节作用一致[21,22,23]。这种趋势应被视为假设生成，而非结论性证据，需在更大规模、更具统计学效能的分析中验证。

关于MACE，慢性肾病和既往中风是单变量预测因子，表明这些情况与血管脆弱性相关。然而，这些关联在调整后未持续，可能由于事件计数较少或风险机制重叠。β-阻断剂的使用显示出对MACE的保护效应趋势，尽管调整后无变量保持独立关联。尽管无统计学显著性，但这一趋势反映了背景治疗与SGLT2抑制剂结果之间的潜在相互作用。与我们的方法一致，这种边缘或接近显著的关联被视为假设生成信号，而非决定性证据，确保它们能为未来研究提供信息而不夸大因果关系。重要的是，这些发现与先前的真实世界研究一致，这些研究表明SGLT2抑制剂虽然具有心肾保护作用，但其程度和一致性可能因患者的基线特征和合并治疗而异[1, 2]。这强调了密切监测的必要性，特别是在有脑血管疾病、肾功能受损或接受复杂心力衰竭治疗方案的患者中。本队列中SGLT2抑制剂的安全性表现支持其在常规护理中的持续使用，同时强调了个性化风险评估的价值。

与多国RCT相比，我们的发现反映了马来西亚和整个东南亚地区的特点。例如，虽然EMPA-REG OUTCOME [1] 和DAPA-HF [4] 显示在主要是西方人群中SGLT2抑制剂减少了肾脏和心血管结局，但我们的队列显示，不良结局的预测因子（如既往中风导致更高的AKI风险）在东南亚患者中可能更加明显。这可能反映了地区特定因素，如年轻时脑血管疾病的更高发病率、更高的多病负担以及获得先进诊断资源的差异。此外，全球RCT通常招募了符合严格纳入标准的患者并进行了密集监测，而我们的数据集反映了马来西亚的现实情况，其中实验室标志物和影像学检查并不普遍可用。这些背景差异强调了生成特定地区真实世界证据的重要性，以指导临床决策。

除了马来西亚，东南亚在心血管代谢健康方面面临独特挑战：糖尿病发病更早、内脏脂肪比例更高，即使在较低的BMI水平下肾脏疾病进展也更快。这些表型和人口统计特征在多国试验中很少见，这强调了将我们的发现视为对现有全球证据的补充和增强的重要性。因此，我们的研究提供了将国际指南适应于特定地区实践所需的详细、本地相关数据。

这些结果对管理SGLT2抑制剂患者的临床医生具有重要意义。常规使用这些药物时应仔细审查同时使用的药物——特别是利尿剂和醛固酮拮抗剂——以及可能增加不良后果的合并症（如既往中风或CKD）。在高风险患者中，特别是在治疗开始的3-6个月内，建议进行早期肾功能监测。此外，这些发现支持需要结构化的护理模式（例如，由药剂师领导的药物治疗依从性诊所项目），以个性化治疗计划，教育患者关于容量状态和低血糖风险，并优化多重疾病或多种药物使用者的治疗方案，这些已被证明可以减少心力衰竭相关的住院和死亡[24, 25]。

需要注意的是，本研究中应用的回归模型并非用于预测建模，而是为了在真实世界背景下识别潜在的风险信号。鉴于事件数量有限，虽然考虑了自举或杰克刀法等替代重采样方法，但由于它们可能产生宽泛且不稳定的置信区间，因此没有实施。因此，保留了传统的逻辑回归方法，因为它具有较低的方差膨胀因子（所有<2.0），是统计上最稳定和透明的分析框架。

我们的研究有几个局限性。首先，回顾性设计排除了因果推断，并可能受到残余混杂的影响。其次，样本量和事件率的有限性可能限制了检测较弱关联的统计能力，尤其是在多变量设置中。鉴于纳入的协变量数量相对于事件数量较多，特别是对于心力衰竭住院和MACE，回归模型可能容易过拟合，因此观察到的关联应被视为探索性和假设生成的。第三，疾病严重程度的实验室和超声心动图标志物并不普遍可用。最后，单中心设计限制了外部泛化能力，因此应谨慎解释这些结果。这些结果最好被视为探索性和假设生成的，为未来的多中心研究提供基础，以验证和扩展这些观察结果在更广泛的东南亚人群中的有效性。

总之，在这个真实的马来西亚队列中，使用SGLT2抑制剂的患者观察到了具有临床相关性的肾脏和心血管结局，各结局之间的关联存在异质性。既往中风与AKI风险增加独立相关，强调了患有脑血管疾病的患者对肾脏并发症的脆弱性。尽管基线心力衰竭、袢利尿剂和螺内酯在单变量分析中与心力衰竭住院和MACE相关，但这些关联在调整后未持续。总体而言，这些发现支持在常规门诊护理中继续使用SGLT2抑制剂，同时强调了个性化风险评估的重要性，特别是在患有脑血管疾病、肾功能受损或接受复杂心血管治疗方案的患者中。早期识别高风险个体并密切监测可以提高这些疗法在真实世界环境中的安全性和有效性。通过将这些结果置于代表性的东南亚人群背景下，我们的研究提供了补充全球试验数据的地区特定证据。