癫痫成人患者的功能性胃肠道疾病：与心理症状、生物钟类型及癫痫发作负担的关联

《Irish Journal of Medical Science (1971 -)》：Functional gastrointestinal disorders in adults with epilepsy: associations with psychological symptoms, chronotype, and seizure burden

　　摘要
背景
癫痫常伴有精神疾病共病，而功能性胃肠疾病往往被忽视。本研究调查了成年癫痫患者（PWE）中功能性胃肠疾病的患病率及其与心理症状、生理节律类型和发作特征的关联。

方法
在这项横断面病例对照研究中，评估了100名成年癫痫患者和100名年龄及性别匹配的健康对照组（HC）。功能性胃肠疾病根据Rome IV标准进行评估，粪便形态使用Bristol粪便形态量表进行测量。抑郁和焦虑通过Beck量表进行测量，生理节律类型通过晨型-夜型问卷进行评估。同时记录了临床癫痫相关变量和抗癫痫药物使用情况。

结果
功能性胃肠疾病在癫痫患者中的患病率显著高于健康对照组。肠易激综合症和功能性便秘在癫痫患者中更为常见，以便秘为主的粪便类型明显增加。癫痫患者中中度至重度抑郁和焦虑的发生率更高，且以中间型生理节律为主。在癫痫患者中，功能性胃肠疾病和以便秘为主的粪便类型与较高的心理症状负担、多药治疗以及持续存在的发作相关，但与癫痫亚型、脑电图或磁共振成像结果无关。

结论
癫痫患者表现出显著增加的功能性胃肠疾病负担，伴有升高的心理症状和改变的生理节律类型分布。尽管胃肠症状与疾病复杂性相关，但在临床中大多未被报告。系统性地筛查功能性胃肠疾病、情绪症状和生理节律类型可能有助于实现更全面和综合的癫痫护理。这些发现强调了实践中多学科评估的必要性。

引言
癫痫不仅以反复发作为特征，还常伴有广泛的精神和躯体共病，这些共病极大影响了生活质量。其中，抑郁和焦虑是最常被发现和临床处理的共病情况，其患病率高于普通人群[1, 2]。相比之下，尽管胃肠症状可能对日常功能和总体疾病负担有显著影响，但在常规癫痫护理中常常被忽视。功能性胃肠疾病（FGIDs），包括肠易激综合症（IBS）和功能性便秘，在普通人群中较为常见，并通过双向的肠道-大脑相互作用与心理困扰密切相关[3]。特别是IBS，与自主神经调节异常、内脏敏感度增加以及中枢应激通路紊乱有关。这些机制与癫痫的神经生物学过程重叠，表明FGIDs可能是癫痫患者中一种重要但未被充分认识的共病。

新兴证据表明，癫痫患者比非癫痫患者更常出现FGIDs。临床研究显示，癫痫患者中IBS和便秘的发病率较高，部分研究还发现了胃肠症状与发作频率或疾病严重程度之间的关联[4]。此外，基于人群的数据表明，IBS可能先于癫痫的发生，支持共同病理生理途径的假设，而不仅仅是继发现象[5]。肠道-大脑轴（包括神经、免疫、内分泌和微生物群相关信号传导）被认为是将胃肠功能障碍与神经元兴奋性改变和癫痫易感性联系起来的核心框架[6]。睡眠和昼夜节律紊乱是癫痫的另一个重要但相对未被充分研究的方面。发作通常具有昼夜节律特征，睡眠-觉醒调节紊乱与发作频率增加和情绪调节受损有关[7]。生理节律类型反映了个体的昼夜偏好，与普通人群的情绪状态和行为调节有关，中间型和夜型人群与较高的焦虑和抑郁症状水平相关[8]。然而，关于成人癫痫患者中生理节律类型分布与胃肠症状和心理负担之间关联的数据仍然有限。昼夜节律紊乱可能影响胃肠运动、肠道通透性和微生物群组成，从而为生理节律类型、胃肠症状和神经精神调节之间提供了合理的机制联系[9]。尽管已经分别研究了癫痫与精神疾病共病、胃肠疾病和睡眠障碍之间的关联，但将这些领域整合在同一癫痫患者队列中的研究较少。更全面地评估这些相互关联的因素可能有助于了解癫痫的多维度负担，并有助于识别临床相关性但常被忽视的共病。

此外，一些抗癫痫药物已知具有胃肠副作用，包括便秘、恶心和消化不良，这可能进一步加重癫痫患者的胃肠症状负担[10]。因此，本研究旨在评估癫痫患者的功能性胃肠症状，并研究其与心理共病、生理节律类型、发作特征和抗癫痫药物使用情况的关联。通过使用经过验证的临床工具和年龄及性别匹配的健康对照组，本研究旨在提供癫痫患者胃肠、心理和生物钟特征的全面评估。

研究设计与参与者
这项横断面病例对照研究于2022年10月至2023年2月在贝兹米亚莱姆瓦基夫大学神经科癫痫门诊进行。预测试样量计算使用GPower 3.1版本进行。由于预计癫痫患者和健康对照组之间功能性胃肠疾病的患病率差异约为25%，因此总样本量至少为126人（每组63人）。为考虑潜在的排除情况并提高亚组分析的稳健性，最终样本量为100名癫痫患者和100名健康对照组。

纳入标准为：年龄≥18岁的成人患者，根据国际抗癫痫联盟（ILAE）标准确诊为癫痫，且随访时间至少一年。健康对照组为年龄和性别匹配的个体，无癫痫或严重神经系统疾病史。排除有疑似发作、首次发作、急性症状性发作、晕厥、心因性非癫痫发作、严重认知障碍、已知器质性胃肠疾病或可能显著影响胃肠功能的系统性疾病的患者。还对可能影响胃肠运动的药物使用情况进行筛查，包括质子泵抑制剂、泻药和抗抑郁药，并在结果解读中考虑了这些信息。所有参与者均提供了书面知情同意书。该研究获得了当地伦理委员会的批准。

临床数据收集
记录了所有参与者的基本特征。对于癫痫患者，通过医疗记录和患者访谈获得了包括发作类型（局灶性、全面性或未分类）、癫痫综合征类型（局灶性、遗传性全面性、未知）、过去一年内的发作频率、抗癫痫药物使用情况、抗癫痫药物种类及使用数量等临床数据。抗癫痫药物根据药理特性分为钠通道阻滞剂（SCB）和非SCB。这种分类用于探讨潜在的肠道-大脑相互作用差异，因为钠通道调节可能影响与胃肠功能相关的自主神经和神经元兴奋性途径。脑电图（EEG）和脑磁共振成像（MRI）结果分为正常或异常。

胃肠评估
功能性胃肠症状根据Rome IV诊断标准进行评估。参与者被分类为肠易激综合症（IBS）、功能性便秘（FC）或无功能性胃肠疾病[11]。粪便形态使用Bristol粪便形态量表进行评估，以便秘为主的粪便类型定义为Bristol粪便类型1-2[12]。

心理评估和生理节律类型
使用经过验证的土耳其版Beck抑郁量表（BDI）和Beck焦虑量表（BAI）[13,14,15,16]进行心理状态评估。生理节律类型使用晨型-夜型问卷（MEQ）进行评估，并分为明确晨型、晨型倾向型、中间型、夜型倾向型或明确夜型[17, 18]。为了提高解释性和处理小亚组规模，将生理节律类型类别重新编码为三组：晨型（明确晨型和晨型倾向型）、中间型和夜型（夜型倾向型和明确夜型）。

统计分析
使用IBM SPSS Statistics 24.0进行统计分析。分类变量以计数和百分比的形式总结，连续变量根据需要表示为均值±标准差或中位数（四分位数范围）。癫痫患者和健康对照组之间的组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验（当预期单元计数少于5个时使用Fisher精确检验），连续变量使用Student t检验或Mann-Whitney U检验（根据数据分布）。在癫痫患者队列内，根据Rome IV胃肠疾病状态（IBS、功能性便秘和无功能性胃肠疾病）进行亚组分析。由于亚组规模较小，组间比较采用卡方检验并描述性解释。探索性逻辑回归分析用于评估与IBS独立相关的因素，以IBS状态作为因变量。独立变量包括癫痫状态、焦虑严重程度、抑郁严重程度和生理节律类型类别。相关分析根据需要使用Pearson或Spearman相关系数。p值≤0.05被认为具有统计学意义。亚组分析是探索性的，因此为了透明性并谨慎解释结果，特别考虑了多重比较的可能性。

结果
研究包括100名在三级癫痫门诊随访的癫痫患者（PWE）和100名年龄及性别匹配的健康对照组（HCs）。癫痫组中有46名男性（46%）和54名女性（54%），平均年龄为34岁（范围：18-69岁）。对照组中有32名男性和68名女性，平均年龄为37岁（范围：18-74岁）。两组在年龄或性别分布上没有显著差异（p=0.212和p=0.420）。根据2017年国际抗癫痫联盟分类，45名患者（45%）被诊断为局灶性癫痫，28名（28%）为全面性癫痫，27名（27%）为未分类癫痫。在局灶性癫痫患者中，21人被诊断为颞叶癫痫。在过去一年中，55名患者（55%）无发作，而45名患者至少有一次发作。关于抗癫痫药物使用情况，66名患者（66%）接受单药治疗，33名患者接受多药治疗。左乙拉西坦是最常用的抗癫痫药物，其次是卡马西平/奥卡西平、拉莫三嗪和丙戊酸钠。53名患者使用钠通道阻滞剂抗癫痫药物，43名患者使用其他抗癫痫药物；4名患者同时使用两类药物。

根据Beck抑郁量表，癫痫患者中中度至重度抑郁症状的患病率显著高于健康对照组（53% vs. 4%，p<0.001）。在癫痫组中，女性中中度至重度抑郁比男性更常见（64.8% vs. 39.1%，p=0.010）。抑郁严重程度与发作类型、发作频率、抗癫痫药物种类、EEG结果或MRI结果无关（所有p>0.05）（表1）。

同样，根据Beck焦虑量表，癫痫患者中中度至重度焦虑的患病率显著高于健康对照组（54% vs. 18%，p<0.001）。两组中女性的焦虑严重程度均高于男性。在癫痫患者队列中，焦虑严重程度与发作类型、发作频率、抗癫痫药物种类或癫痫亚型之间没有显著关联（所有p>0.05）（表1）。生理节律类型分布显示癫痫患者和健康对照组之间存在显著差异。在PWE（部分发作性癫痫）患者中，中间型生物钟类型更为普遍（66%），而HCs（全面性癫痫）患者中晨型生物钟类型更为常见（65%）（p < 0.001）。生物钟类型分布与性别、发作类型、癫痫综合征、发作频率或癫痫患者中的胃肠道诊断无关。根据布里斯托尔粪便形态量表，以便秘为主的粪便类型（1-2型）在PWE患者中显著更常见（27%对5%，p < 0.001）。在癫痫患者群体中，以便秘为主的粪便类型与较高的抑郁和焦虑水平相关（p = 0.034，p = 0.046）。粪便形态与生物钟类型、发作类型或癫痫分类无关。接受多药治疗的患者中以便秘为主的粪便类型更为普遍（p = 0.004），且正在发作中的患者比无发作的患者更常见（p = 0.002）。根据罗马IV标准，59%的PWE患者没有功能性胃肠道疾病，14%符合肠易激综合症（IBS）的标准，27%符合功能性便秘的标准。在对照组中，分别有6%和8%的参与者患有IBS和功能性便秘。PWE组中IBS和功能性便秘的发病率显著高于HCs组（两者均为p < 0.001）。所有参与者之前均未因胃肠道症状寻求过医疗帮助。在PWE组中，患有IBS或功能性便秘的患者抑郁和焦虑的发病率更高（分别为p = 0.024和p = 0.037）。罗马IV胃肠道诊断与生物钟类型、发作类型、癫痫综合征、脑电图（EEG）发现、磁共振成像（MRI）发现、自动癫痫监测（ASM）数量或ASM分类之间未见显著关联（所有p > 0.05）。在PWE患者中，IBS阳性和阴性患者在性别、发作类型、癫痫综合征、EEG病理、治疗抵抗性、发作控制状态或生物钟类型方面无显著差异（所有p > 0.05）。在PWE患者中，14%符合IBS标准，27%符合功能性便秘标准，59%没有功能性胃肠道疾病。（图1A-D）图1的替代文本可能是通过AI生成的。全尺寸图片A-D：癫痫的多维度负担。这三组之间的比较在性别分布（p = 0.744）、发作类型（p = 0.507）、癫痫综合征分类（p = 0.61）、发作控制状态（p = 0.076）或生物钟类型分布（p = 0.994）方面未见统计学上的显著差异（表2）。不同胃肠道组之间的EEG发现存在差异。然而，在功能性便秘患者中观察到更频繁的病理学EEG发现（p = 0.025）；鉴于子组规模较小，这一发现应谨慎解释。其他与癫痫相关的临床特征根据罗马IV胃肠道状态并未显示出统计学上的显著差异。总体而言，PWE患者中功能性胃肠道疾病、以便秘为主的粪便类型、心理症状和生物钟类型分布的发病率显著高于HCs。在癫痫患者群体中，胃肠道发现与癫痫亚型、EEG或影像学异常或治疗抵抗性无关，但伴随着更高的心理症状负担。

在这项横断面病例-对照研究中，我们发现功能性胃肠道疾病（FGIDs），特别是肠易激综合症（IBS）和以便秘为主的粪便模式，在成年癫痫患者中的发病率显著高于年龄和性别匹配的健康对照组。这些胃肠道紊乱伴随着更大的心理负担，包括更高的焦虑和抑郁水平，并与癫痫严重程度的标志物相关，如更高的发作频率和多药治疗。此外，两组之间的生物钟类型分布不同，癫痫患者更常表现出中间型生物钟类型。我们癫痫患者群体中FGIDs发病率的增加与越来越多的文献一致，这些文献表明胃肠道症状是癫痫中未被充分认识但常见的共病。在一项针对147名局灶性癫痫成年患者的研究中，Avorio等人报告FGIDs的发病率显著高于对照组，并且发现其与发作复发和生活质量下降有关[4]。虽然我们队列中IBS的比例略低，但关联的方向和模式是一致的，支持这一发现在不同人群中的可重复性。同样，Lefter回顾了现有证据，强调成人和儿童癫痫患者中IBS和功能性便秘的发病率均高于一般人群，表明可能存在共同的病理生理机制[19]。在儿童癫痫研究中，Aydemir等人筛查了102名儿童，发现近三分之一的患者至少有一种FGID，其中IBS是最常见的诊断，进一步支持胃肠道受累跨越年龄组的观点[20]。除了发病率外，IBS与癫痫之间的关系可能是双向的。在一项包含超过8,000名IBS患者的大型基于人群的研究中，Chen等人发现与匹配对照组相比，IBS患者长期患癫痫的风险增加，表明慢性肠道-大脑失调可能促进癫痫的发生[5]。尽管从这项横断面设计中无法推断因果关系，但我们的发现为这种流行病学关联提供了临床支持。在我们的研究中，癫痫患者中以便秘为主的粪便类型更为常见，尤其是在正在发作中的患者和接受多药治疗的患者中。这一观察结果与先前的报告一致，这些报告表明便秘可能反映了自主神经功能障碍、体力活动减少、药物累积效应或癫痫中与压力相关的胃肠道运动改变[4, 19]。Avorio等人也观察到排便异常与发作聚集有关，支持胃肠道运动障碍可能与发作活动有关的假设[4]。虽然我们没有发现便秘与特定抗癫痫药物类别之间的显著关联，但在接受多种抗癫痫药物的患者中便秘更为常见，这表明总体疾病严重程度和治疗负担可能比单个药物效应更为重要。总体而言，胃肠道诊断与癫痫亚型或影像学发现之间没有一致的相关性；然而，在功能性便秘患者中更频繁观察到病理学EEG发现；鉴于子组规模较小，这一发现应谨慎解释。与大量文献一致，我们队列中的癫痫患者表现出显著更高的焦虑和抑郁评分。Berg等人报告大约三分之一的癫痫成年患者有临床相关的精神共病[1]，Tellez-Zenteno等人在一项大型基于人群的研究中发现抑郁与发作频率独立相关[2]。重要的是，我们观察到IBS和功能性便秘与更高的焦虑和抑郁水平相关。类似的关联在非癫痫人群中也得到了充分记录。在一份针对功能性肠道疾病患者的大型队列研究中，Wu等人显示焦虑和抑郁是IBS症状严重程度的最强预测因素[3]。我们的发现将这些观察结果扩展到癫痫领域，支持心理困扰和胃肠道症状可能通过共同的肠道-大脑途径相互影响的观点。癫痫患者与对照组之间的生物钟类型分布也存在显著差异，癫痫组中中间型生物钟类型更为普遍。尽管关于成人癫痫患者生物钟类型的数据有限，但先前的基于调查的研究表明，癫痫患者的生物钟类型分布和主观睡眠参数与健康对照组不同，这表明昼夜节律偏好可能与癫痫内在相关[21]。昼夜节律障碍在发作时间、睡眠质量和情绪调节中起作用，睡眠结构的变化与癫痫发作频率的增加有关[7]。此外，更广泛的生物钟生物学文献一致认为中晚型生物钟类型与更高的焦虑和抑郁症状相关[8]。尽管我们在癫痫队列中未观察到生物钟类型与IBS之间的直接关系，但生物钟类型改变、心理困扰和胃肠道症状的共存表明存在共同的调节机制。综上所述，我们的发现突出了癫痫成人患者中一组具有临床相关性的共病，包括胃肠道功能障碍、心理困扰和生物钟类型改变。值得注意的是，符合罗马IV标准的IBS或功能性便秘患者之前均未因胃肠道症状寻求过医疗帮助，这凸显了在癫痫护理中常规和主动筛查胃肠道症状的必要性。使用简单的、经过验证的问卷进行常规筛查，以评估胃肠道症状、情绪和生物钟类型，可能有助于更早地识别共病情况，并支持更全面的、多学科的管理方法。应承认几个限制。横断面设计排除了关于癫痫、胃肠道症状、心理困扰和生物钟类型之间时间关系的因果推断。本研究未包括客观的昼夜节律或睡眠测量方法，如活动记录法或多导睡眠监测，这限制了超出自我报告生物钟类型的解释。此外，尽管使用了经过验证的仪器，但依赖自我报告措施可能会引入报告偏差。需要进行更大规模的纵向研究，结合生物标志物（包括微生物组分析和自主神经评估），以进一步阐明潜在机制。

总之，癫痫成年患者表现出更高的功能性胃肠道疾病发病率，特别是IBS和以便秘为主的粪便模式，以及更大的心理负担和生物钟类型分布的改变。这些特征似乎与癫痫严重程度的标志物相关，包括更高的发作频率和多药治疗。我们的发现支持了一种综合性的癫痫临床方法，这不仅限于发作控制，还包括对胃肠道、心理和生物钟因素的系统性评估。