综述：针对肝细胞癌（HCC）的个性化免疫疗法：基于mRNA的疫苗的合成、递送及临床研究进展

《Cancer Cell International》：Personalized immunotherapy in HCC: synthesis, delivery, and clinical progress of mRNA-based vaccines

　　

摘要

基于信使RNA（mRNA）的疫苗作为一种独特的癌症免疫疗法方法，因其能够特异性表达抗原、具有灵活性且安全可靠而迅速发展起来。这类疫苗主要分为自扩增型mRNA（SAM）疫苗和非复制型mRNA疫苗两类。SAM疫苗含有病毒复制酶成分，可以实现细胞内RNA的扩增和强烈抗原表达；而非复制型mRNA疫苗仅编码目标抗原，其免疫原性依赖于直接翻译。肝细胞癌（HCC）是一种高度恶性的癌症，常常对标准治疗方案具有抗性，但似乎可以从mRNA疫苗的治疗中获益，从而产生抗肿瘤免疫反应。本文详细介绍了mRNA疫苗的构建步骤，包括设计DNA模板、体外转录、mRNA加帽处理、多聚腺苷酸化及纯化，以及通过脂质纳米颗粒（LNPs）、树突状细胞或裸mRNA等形式进行递送。此外，我们还总结了在识别HCC特异性新抗原和高亲和力新抗原（HANs）方面取得的进展，这些新抗原能够激活细胞毒性T细胞，从而改善患者预后。最近的临床前和临床研究表明，编码肿瘤相关或患者特异性新抗原的mRNA疫苗具有安全性和有效性，且常与局部治疗或免疫检查点抑制剂联合使用。文章进一步探讨了mRNA疫苗与其他治疗策略的联合应用，例如过继细胞疗法、肿瘤抑制基因修复、抗血管生成药物和代谢重编程等。在很大程度上，当前的研究重点在于如何克服肝脏中的免疫抑制性肿瘤微环境，包括利用mRNA诱导的共刺激作用（如OX40L）、TP53基因编辑以及靶向髓系来源的抑制细胞。总体而言，本文综述了多种正在研究中的策略，这些策略不仅有助于启动抗肿瘤免疫反应或利用其他人体抗肿瘤免疫资源，还能重塑HCC体内的免疫环境。随着众多研究的持续进行和技术的快速进步，基于mRNA的免疫疗法必将改变我们治疗肝癌的方式。