全面的分子特征分析揭示了卵巢透明细胞癌的治疗靶点缺陷

《Genome Medicine》：Comprehensive molecular characterization identifies therapeutic vulnerabilities in ovarian clear cell carcinoma

　　

摘要

背景

卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种罕见且具有侵袭性的上皮性卵巢癌亚型，同时对化疗具有抗性。目前，在精确表征其分子特征方面存在局限性，这导致临床靶向疗法的可获得性受到限制，并带来了显著的治疗挑战。

方法

为满足这一未满足的需求，我们对82例OCCC病例进行了综合多组学研究，包括全外显子测序（WES）、批量RNA测序和单细胞RNA测序（scRNA-seq）。

结果

我们的分析发现了多个表观遗传调控因子的重复突变，包括ARID1A、EP300和SETD2B，进一步证实了染色质重塑是OCCC发病机制的特征。值得注意的是，FOXA2突变在早期肿瘤中不存在，但在晚期肿瘤中显著富集（发生率为19%），功能验证表明它们在推动恶性进展中起作用。拷贝数改变分析显示，17q等染色体臂频繁发生扩增，该区域包含可能调控OCCC进展的ERBB2癌基因。35.59%的病例检测到染色体易位，其中包括一种具有治疗意义的新FGFR2/RPAP3融合。此外，scRNA-seq分析揭示了富含免疫细胞的亚群，这些亚群以大量的细胞毒性T细胞和B细胞浸润为特征，表明某些患者群体具有接受免疫治疗的潜力。分子亚型分析发现ERBB2的扩增/过表达是一个与不良预后密切相关的高风险因素。患者来源的异种移植（PDX）模型和对两个临床病例的回顾性分析表明，针对HER2的抗体药物偶联物（HER2-ADCs）显著抑制了HER2表达阳性OCCC患者的肿瘤生长和进展。

结论

总之，本研究建立了一个全面的分子图谱和靶向治疗亚型框架，揭示了治疗上的脆弱性，并为推进OCCC的精准治疗提供了新的见解。