星形胶质细胞的Bmal1丧失会促进全身性炎症期间血脑屏障的破坏和突触功能障碍

《Journal of Neuroinflammation》：Loss of astrocytic Bmal1 promotes blood-brain barrier disruption and synaptic dysfunction during systemic inflammation

　　

摘要

昼夜节律紊乱与外周组织中的炎症反应加剧有关；然而，其对神经炎症和血脑屏障（BBB）完整性的影响尚不清楚。在这项研究中，我们发现星形胶质细胞的昼夜节律时钟是系统炎症期间维持BBB稳态的关键调节因子。在小鼠模型中，持续三周的昼夜节律紊乱显著增加了雄性小鼠的BBB通透性，这表现为脂多糖（LPS）刺激后 Evans blue 染料渗漏以及髓系细胞侵入脑实质。通过对公共数据集进行的转录组分析，我们发现星形胶质细胞在各种脑细胞类型中表达核心昼夜节律时钟基因的水平最高。基于此，我们生成了可被他莫昔芬诱导的、特异性敲除星形胶质细胞中 Bmal1 基因的小鼠。在 LPS 处理后，星形胶质细胞中 Bmal1 的缺失显著加剧了 BBB 渗漏、星形胶质细胞增生和周细胞损失。从机制上看，Bmal1 缺失的星形胶质细胞产生了更高水平的趋化因子 CXCL5，从而促进了中性粒细胞通过 CXCR2 通路进入大脑。使用 SB225002 药物阻断 CXCR2 通路后，恢复了周细胞的覆盖层，并减轻了星形胶质细胞 Bmal1 缺失小鼠的 BBB 破坏现象。在功能上，这些小鼠在经历系统炎症后表现出兴奋性突触传递受损，表明星形胶质细胞中 Bmal1 的缺失会损害神经血管和突触的完整性。综上所述，我们的研究结果表明，星形胶质细胞中的 Bmal1 在炎症压力下能维持 BBB 的完整性和突触稳定性。此外，该研究还强调了星形胶质细胞内在的昼夜节律调节机制在连接趋化因子产生与神经血管脆弱性之间的关键作用。

昼夜节律紊乱与外周组织中的炎症反应加剧有关；然而，其对神经炎症和血脑屏障（BBB）完整性的影响仍不清楚。在这项研究中，我们发现星形胶质细胞的昼夜节律时钟是系统炎症期间维持BBB稳态的关键调节因子。在小鼠模型中，持续三周的昼夜节律紊乱显著增加了雄性小鼠的BBB通透性，这表现为脂多糖（LPS）刺激后 Evans blue 染料渗漏以及髓系细胞侵入脑实质。通过对公共数据集进行的转录组分析，我们发现星形胶质细胞在各种脑细胞类型中表达核心昼夜节律时钟基因的水平最高。基于此，我们生成了可被他莫昔芬诱导的、特异性敲除星形胶质细胞中 Bmal1 基因的小鼠。在 LPS 处理后，星形胶质细胞中 Bmal1 的缺失显著加剧了 BBB 渗漏、星形胶质细胞增生和周细胞损失。从机制上看，Bmal1 缺失的星形胶质细胞产生了更高水平的趋化因子 CXCL5，从而促进了中性粒细胞通过 CXCR2 通路进入大脑。使用 SB225002 药物阻断 CXCR2 通路后，恢复了周细胞的覆盖层，并减轻了星形胶质细胞 Bmal1 缺失小鼠的 BBB 破坏现象。在功能上，这些小鼠在经历系统炎症后表现出兴奋性突触传递受损，表明星形胶质细胞中 Bmal1 的缺失会损害神经血管和突触的完整性。综上所述，我们的研究结果表明，星形胶质细胞中的 Bmal1 在炎症压力下能维持 BBB 的完整性和突触稳定性。此外，该研究还强调了星形胶质细胞内在的昼夜节律调节机制在连接趋化因子产生与神经血管脆弱性之间的关键作用。