LNP@2DG-DON脂质体纳米粒子在肿瘤抑制和免疫激活方面的有效性

《Journal of Translational Medicine》：Efficacy of LNP@2DG-DON liposomal nanoparticles in tumor inhibition and immune activation

　　

摘要

背景

胰腺癌的预后较差，而免疫疗法的效果受到PD-L1稳定性的限制，这种稳定性是由GFAT1介导的糖基化作用导致的。我们开发了LNP@2DG-DON这种脂质体纳米颗粒，它同时携带了糖酵解抑制剂2DG和GFAT1抑制剂DON，从而增强抗肿瘤免疫和代谢靶向作用。

方法

使用薄膜分散法制备了LNP@2DG-DON纳米颗粒，并对其大小、稳定性、载药量和释放特性进行了表征。体外研究评估了该颗粒对ASPC-1和PANC-1胰腺癌细胞系的细胞毒性、凋亡、迁移和侵袭能力。体内疗效则在皮下异种移植小鼠模型中进行评估，通过测量肿瘤生长、免疫细胞浸润和生存期来进行评价。此外，还运用Western blotting、流式细胞术和免疫组织化学方法分析了分子和细胞机制。

结果

LNP@2DG-DON纳米颗粒具有均匀的尺寸（100–120纳米）、高的载药量（6.84–9.27%）和持续的药物释放特性。在体外实验中，它显著降低了细胞活力，诱导了细胞凋亡，并抑制了肿瘤转移。在体内实验中，它抑制了肿瘤生长，延长了生存期，并增加了CD8+/NK细胞的浸润，同时减少了免疫抑制细胞的数量。其作用机制在于下调PD-L1/GFAT1的表达并激活了促凋亡途径。

结论

这种双靶点LNP@2DG-DON纳米颗粒综合了代谢调节和免疫调节的作用，与单一药物疗法相比展现了更强的抗肿瘤效果。这一方法为胰腺癌的治疗提供了有前景的策略，值得进一步进行临床研究。