肿瘤源性外泌体的调控及癌相关成纤维细胞的重编程在结直肠癌治疗中的应用

《Molecular Cancer》：Modulation of tumor-derived exosomes and reprogramming of cancer-associated fibroblasts for colorectal cancer therapy

　　

摘要

缺氧现象在实体瘤微环境（TME）中普遍存在，并通过外泌体的释放改变着微环境的特征。作为肿瘤间质的主要成分，成纤维细胞影响着TME的重塑和肿瘤的进展。最近针对肿瘤来源外泌体的研究进展为创新性结直肠癌（CRC）疗法提供了希望。研究发现，由CRC细胞缺氧状态诱导产生的外泌体（H-Exo）能够促进正常组织相关成纤维细胞（NAFs）向癌相关成纤维细胞（CAFs）的转变，其作用效果比正常氧环境下的外泌体（N-Exo）更为显著。机器学习分析表明，由缺氧肿瘤来源的外泌体诱导产生的HIF1A-AS2是一种具有良好预测价值的lncRNA。全面癌症分析和单细胞RNA测序（scRNA-seq）结果显示，高水平的HIF1A-AS2表达与缺氧、血管生成、免疫抑制（例如CAFs）、TGF-β以及成纤维细胞与CD44的相互作用相关。HIF1A-AS2的表达量随着时间的推移逐渐增加，这一过程从早期免疫激活阶段发展到晚期细胞外基质（ECM）的组织化、血管生态位的形成以及成纤维细胞的激活阶段。H-Exo中的HIF1A-AS2是NAFs向CAFs转型的关键因子。外泌体中的HIF1A-AS2能够结合miR-33，从而抑制HIF-1α的活性，激活Notch1/ERK信号通路，并上调促进血管生成和基质重塑的因子（如VEGF、MMP-7和MMP-9）。进一步的研究表明，含有沉默HIF1A-AS2或过表达miR-33的外泌体能够抑制CAF的浸润、肿瘤细胞的增殖、血管生成以及异种移植模型中的ECM重塑，最终抑制肿瘤生长。这些发现表明，同时阻断肿瘤外泌体驱动的成纤维细胞活化过程以及HIF1A-AS2/miR-33/HIF-1α轴可能成为治疗CRC的新途径。