综述：太空飞行环境中内源性潜伏疱疹病毒的重新激活与管理

《Current Microbiology》：Reactivation and Management of Endogenous Latent Herpesviruses in the Spaceflight Environment

　　摘要
太空中的微重力、辐射和高压力环境对宇航员的身体和心理健康构成了独特的挑战。在这种环境下，宿主与病原体之间的相互作用发生了改变，从而增加了宇航员内源性病毒感染的风险。值得注意的是，在太空飞行期间检测到的病毒脱落并不一定意味着临床上显著的疾病，因此必须仔细区分病毒的分子重新激活、活跃复制和有症状感染。本研究通过总结内源性潜伏疱疹病毒的病例研究和重新激活机制、最新的预防和控制策略，以及太空环境中宿主变异性和抗病毒效果所带来的挑战，旨在确保任务的成功并提升太空的生物承载能力和生物防御能力。

引言
人类对宇宙的探索与太空任务持续时间的延长以及宇航员在轨道上停留时间的增加相吻合。病毒作为人体微生物群的重要组成部分，自上个世纪太空探索开始以来就一直对人类构成持续威胁。先前的研究表明，Epstein-Barr病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV）在太空飞行期间可能会重新激活并脱落[1, 2]。越来越多的研究强调了病毒在太空飞行中的重要性。首先，人类与数十亿微生物（细菌、古菌、真菌、原生动物、病毒或噬菌体）共存，人体与自然环境之间的不断交流与健康和疾病密切相关。其次，宇宙飞船作为封闭且紧凑的环境，携带着多样的微生物群落，包括病毒[3]。第三，极端太空条件（如微重力和宇宙辐射）常常会扰乱免疫平衡，使宇航员容易受到微生物感染[4]。因此，飞船表面的抗菌材料、严格的消毒程序以及持续高效的空气过滤已成为控制飞船内病毒不可或缺的方法。发射前的隔离协议，包括NASA的健康稳定计划[5]以及俄罗斯（https://www.roscosmos.ru/）和中国（https://www.cmse.g.ov.cn/）实施的三级隔离系统，通常被用来确保宇航员的健康并在国际空间站任务前将病原体暴露降到最低。这些措施显著降低了急性和慢性病毒感染的风险。潜伏性病毒感染是指病毒在宿主细胞中以休眠状态存在而不进行活跃复制的情况，通常不会产生具有传染性的病毒颗粒，被感染的宇航员可能不会表现出临床症状，这使得使用检查和发展等标准医疗措施进行预防变得颇具挑战性[6]。此外，在独特的太空环境中（例如微重力、宇宙辐射、昼夜节律紊乱、隔离和限制带来的心理压力以及睡眠剥夺），身体会产生更复杂的应激状态，可能导致新的感染模式、病毒激活和复发感染。虽然疱疹病毒是太空飞行背景下潜伏-重新激活动态最被充分研究的模型，但其他病毒也表现出潜在的重新激活能力。例如，人类免疫缺陷病毒（HIV）会在CD4+ T细胞中建立潜伏库，并在治疗中断时重新激活；JC多瘤病毒（JCPyV）可以从肾脏潜伏状态重新激活，导致免疫抑制个体的进行性多灶性白质脑病[4, 7]。虽然目前关于这些病毒在太空飞行期间重新激活的直接证据仍然有限，但这些被充分研究的例子说明了在免疫失调的情况下潜伏病毒可能带来的潜在风险。然而，本综述特别关注疱疹病毒，因为它们在太空飞行期间重新激活的频率较高，并且对宇航员的健康具有已知的临床意义。为了确保宇航员的安全和任务的成功，本综述汇总了来自太空飞行、地面模拟研究和关于太空任务期间病毒进化的相关信息。它还将涵盖最新的感染预防和控制策略，旨在揭示病毒“隐形斗篷”，并找到有效的控制和管理方法。

与太空探索密切相关的潜伏疱疹病毒
疱疹病毒科（Herpesviridae）包含一大类有包膜的双链DNA病毒，其特征是在宿主体内建立终生潜伏感染。目前，在脊椎动物中已鉴定出超过100种疱疹病毒，这些病毒被分为五个亚科。疱疹病毒颗粒由线性双链DNA基因组组成，该基因组被二十面体衣壳包裹，衣壳外层是非晶态蛋白质层（被膜），再外面是一层含有病毒糖蛋白的脂质双层膜，这些糖蛋白对于病毒进入宿主细胞至关重要[8]。其中九种病毒已知能够感染人类，分别属于五个疱疹病毒亚科中的三个：α-疱疹病毒亚科（单纯疱疹病毒1型，HSV-1；单纯疱疹病毒2型，HSV-2；水痘-带状疱疹病毒，VZV）、β-疱疹病毒亚科（人类巨细胞病毒，HCMV；人类疱疹病毒6A/6B，HHV-6A/6B；人类疱疹病毒7，HHV-7）和γ-疱疹病毒亚科（Epstein-Barr病毒，EBV；卡波西肉瘤相关疱疹病毒，KSHV）[8]。需要指出的是，这些亚科还包含许多非人类的疱疹病毒物种。
与太空探索相关的潜伏病毒主要包括EBV、VZV、HSV-1和HCMV。大多数疱疹病毒的生命周期特点是能够建立潜伏感染，并可以定期重新激活进行裂解复制；然而，某些病毒成员还被描述为采用其他持续策略，如低水平持续复制或整合到宿主基因组中[8]。在裂解阶段，病毒会活跃复制，产生具有传染性的病毒颗粒，通常会导致细胞裂解和组织损伤。在太空飞行环境中，从潜伏状态到裂解重新激活的转变尤其值得关注，因为裂解阶段可能导致有症状的疾病和病毒脱落，从而影响乘员的健康和任务的成功[9]。了解这两个阶段对于开发有效的太空任务对策至关重要。每种疱疹病毒都在特定的宿主细胞类型中建立潜伏状态；例如，EBV的主要潜伏形式存在于CD19+记忆B细胞中，而HSV-1和VZV则在神经元细胞中潜伏，HCMV的潜伏形式存在于CD34+髓系前体细胞中。然而，HCMV的潜伏感染也存在于内皮细胞和巨噬细胞前体中，EBV的潜伏感染也在上皮细胞中被发现[10]。图1展示了四种与太空飞行相关的疱疹病毒的比较概述。

图1
四种与太空飞行相关的疱疹病毒的比较概述：
(A) Epstein-Barr病毒（EBV，γ-疱疹病毒亚科）：在CD19+记忆B细胞和上皮细胞中建立潜伏状态；主要潜伏蛋白包括EBNA1、LMP-1和LMP-2 A/B；通过唾液飞沫传播；与淋巴瘤和鼻咽癌相关。
(B) 水痘-带状疱疹病毒（VZV，α-疱疹病毒亚科）：潜伏于颅神经、背根神经和自主神经节神经元中；主要潜伏转录本包括VLT和ORF63；通过呼吸道飞沫传播；引起水痘和带状疱疹。
(C) 单纯疱疹病毒1型（HSV-1，α-疱疹病毒亚科）：潜伏于周围神经系统神经元中；主要潜伏转录本为LAT；通过直接接触传播；引起口唇疱疹和疱疹性角膜炎。
(D) 人类巨细胞病毒（HCMV，β-疱疹病毒亚科）：潜伏于骨髓中的CD34+髓系前体细胞中；关键基因包括UL138、US28和LUNA；垂直传播；引起单核细胞增多症、视网膜炎和先天性感染。
病毒颗粒结构示意图显示了双链DNA基因组（螺旋结构）、二十面体衣壳、被膜层以及含有表面糖蛋白的脂质膜。箭头表示传播途径。这些图形是使用AI辅助插图平台Figdraw（www.figdraw.com）生成的。所有内容均经过作者审核和验证。

EBV
EBV属于人类γ-疱疹病毒家族，感染率至少达到95%的全球人口，并且每年与大约200,000例癌症病例相关[11]。EBV感染与多种类型的癌症密切相关，包括伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤、胃癌和鼻咽癌。此外，EBV感染还与多种良性疾病有关，如传染性单核细胞增多症、口腔毛状白斑病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症[14]。与病毒潜伏相关的基因产物在EBV诱导的B细胞转化、淋巴瘤发生和上皮癌变中起着关键作用。
EBV感染的进展包括以下潜伏阶段：潜伏前期、潜伏期IIb、潜伏期IIa和潜伏期I（在某些情况下也观察到潜伏期0）[12]。EBV在其潜伏基因组的不同阶段表达六种核抗原（EBNA 1、2、3A、3B、3C和EBNA-LP）和两种潜伏膜蛋白（LMP-1和LMP-2 A/B）[12]。在潜伏EBV感染中，大多数病毒基因启动子被甲基化，这与DNMT1、DNMT3b和TET2基因有关[13, 14]。此外，高级染色体结构通过转录调节因子CTCF和凝聚亚基的作用得到稳定维持[12]。这些化合物抑制病毒基因的表达，对EBV维持潜伏状态至关重要。EBV基因编码的蛋白质可以防止细胞凋亡、刺激细胞增殖、抑制免疫细胞活性、减少免疫识别分子的表达并促进抗炎环境[17]。这些作用帮助病毒逃避免疫反应并建立持续的潜伏感染。初次感染后，EBV在B淋巴细胞中保持潜伏状态，并在特定条件下（包括免疫抑制、生理压力、激素变化和共感染）定期重新激活，通过唾液释放具有传染性的病毒颗粒[18]。

VZV
VZV属于人类α-疱疹病毒家族，在急性感染后会在整个神经系统（包括颅神经节、背根神经节和自主神经节）中保持潜伏状态。重新激活可导致感染和炎症性疾病，如脑膜脑炎、颅神经麻痹、血管病变、髓病、眼部炎症性疾病和皮肤皮疹[19]。难治性带状疱疹后神经痛（PHN）是带状疱疹最常见的并发症，常伴有严重且持续的疼痛[19]。
VZV潜伏的分子机制目前尚不完全清楚，目前大多数理论都是基于对HSV-1的研究推断而来的。与VZV潜伏相关的转录本（VLT）和ORF63被认为是最关键的转录本。多聚腺苷酸化的RNA VLT含有至少五个外显子，据推测通过抑制ORF61的转录来维持潜伏状态[20]。ORF63作为VLT转录本的一部分保留下来，其单独转录是VZV潜伏的标志[21]。研究表明，VZV的潜伏表观遗传沉默存在于启动子常染色质中，ORF63和ORF62发生H3K9ac修饰[22]。通过对基因组3D结构和数据库的分析，研究人员在VZV基因组中确定了四个潜在的CTCF结合位点[23]。这支持了除了VLT和ORF63之外，大多数位点都受到抑制性染色质的结合以维持VZV潜伏状态的假设[20]。
VZV的重新激活可能自发发生，也可能由衰老、免疫抑制治疗、疾病、辐射、感染、创伤和恶性肿瘤等因素触发[21]。初次VZV感染会在易感个体中引起水痘。免疫功能正常的个体在感染VZV后通常会出现水泡性皮疹，随后出现类似流感的症状[19]。

HSV-1
HSV-1也是人类α-疱疹病毒家族的成员，全球感染率估计约为67%[https://www.who.int/news/item/01-05-2020-billions-worldwide-living-with-herpes]。在初次感染上皮细胞后，病毒会在周围神经系统的神经元中进入潜伏状态。多种刺激因素，如发热、情绪压力、内分泌紊乱、紫外线暴露、创伤和免疫抑制，都可能重新激活潜伏的病毒感染。随后的病毒脱落有助于病原体在个体间的传播[24]。在某些情况下，HSV-1可以扩散到大脑的不同区域或影响多个器官，包括肝脏、肺和肾上腺，导致系统性、危及生命的状况[25]。
HSV-1在潜伏期最丰富的病毒基因表达产物是晚期相关转录本（LAT）。LAT迅速剪接生成8.3/9 kb的主要转录本和两个稳定的内含子（2.0 kb和1.5 kb）[26]。LAT通过反义机制抑制ICP0的表达，从而抑制具有传染性的病毒颗粒的产生并促进感染 resolution[27]。ICP0的氨基末端对于即时早期（IE）启动子的激活至关重要，而不同的结构域则控制早期（E）和晚期（L）启动子的激活，使ICP0能够通过提高mRNA的稳态水平来刺激所有病毒基因类的表达[28]。此外，潜伏的HSV-1会产生几种微小RNA（miR-H1至miR-H8），这些RNA与LAT协同作用，抑制病毒复制，并可能有助于抑制细胞凋亡和病毒重新激活[29]。HCMV属于人类β-疱疹病毒亚科（Betaherpesvirinae），能够建立并维持潜伏感染，类似于其他已研究的人类疱疹病毒。在迄今为止发现的九种人类疱疹病毒中，HSV-1、HSV-2、VZV、EBV、HCMV和KSHV的潜伏机制已经相对较为明确，而HHV-6 A/6B和HHV-7的潜伏机制仍不够清楚。全球范围内，HCMV感染非常普遍，估计有60%到90%的成年人携带针对HCMV的IgG抗体[30]。免疫系统受损的个体特别容易发生严重并发症，包括多器官炎症和细菌共感染[31]。初次无症状感染后，HCMV会进入骨髓前体细胞并终生存在[31]。癌症患者、器官移植受者和艾滋病患者在进行HCMV重新激活时面临更高的健康风险[32]。HCMV潜伏感染的特点是表达多种病毒基因，这些基因通过影响宿主细胞基因表达来维持病毒的稳定潜伏状态。HCMV对髓系前体细胞的潜伏感染表现为IE基因表达的整体抑制和感染性病毒颗粒的缺乏[33]。HCMV的潜伏和重新激活受到髓系细胞中主要立即早期启动子（MIEP）染色质结构的控制。潜伏期的持续时间与MIEP周围的抑制性染色质结构相匹配，HP1和组蛋白修饰H3K27me3及H3K9me3有助于维持HCMV的潜伏状态[34]。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性也有助于维持染色质的抑制[35]。细胞转录因子（如YY1和ERF）和病毒因子（病毒长链非编码RNA 4.9和pp71）在潜伏期间调节MIEP，从而抑制IE基因的转录。多项研究报道，在潜伏感染的细胞中分析病毒基因表达时，未检测到IE1/IE72和IE2/IE86转录本[33]。由于自然存在的潜伏细胞数量稀少且可用于研究的模型复杂，定义HCMV的潜伏转录组面临挑战，但关注病毒在潜伏期间转录活性的研究突显了特定病毒基因在维持这一休眠状态中的关键作用。这些基因包括UL138、US28、UL144、UL81-82ast（LUNA）和UL111A（病毒IL10）[36]。

动物疱疹病毒与太空飞行考虑
随着人类太空探索向建立永久性栖息地的目标迈进，引入动物用于食物生产或陪伴变得越来越重要。牛疱疹病毒1型（BHV-1）、伪狂犬病病毒（PRV）和家禽马立克病病毒（MDV）等动物疱疹病毒与人类疱疹病毒具有相似的潜伏-重新激活机制[37,38,39]。太空飞行的压力条件可能触发这些病毒在动物体内的重新激活，对食品安全和动物健康构成威胁。重要的是，在密闭的航天器环境中，人类与动物之间的密切接触增加了疱疹病毒跨物种（水平）传播的可能性，尤其是在太空飞行的免疫抑制条件下。虽然大多数疱疹病毒表现出严格的宿主特异性，但某些动物疱疹病毒（如PRV）已经显示出跨越物种屏障并在非自然宿主体内引起致命感染的能力[38]。因此，未来的长期太空任务需要全面的病毒筛查方案、针对人类和动物疱疹病毒的监测策略以及严格的生物安全措施，以防止潜在的人畜共通传播事件。

潜伏病毒重新激活——太空飞行的观察研究
过去二十年的太空飞行观察报告显示，宇航员存在潜伏病毒重新激活的风险，其中疱疹病毒尤为常见（表1和表2）。长时间的太空任务使宇航员面临过度的工作压力、隔离/限制、睡眠剥夺、身体锻炼、噪音、辐射和微重力等压力因素。这些压力因素会削弱免疫系统，增加应激反应，并重新激活潜伏病毒，危及宇航员健康。研究显示，从航天飞机任务期间的41%增加到国际空间站（ISS）任务期间的65%，VZV的脱落率从47%增加到61%，EBV的脱落率从82%增加到96%，HCMV的脱落率从47%增加到61%[40]。此外，一项回顾性研究记录了2013年至2020年间ISS宇航员的HSV-1脱落率为21%，这一现象在之前的五年中并未出现[41]。这些观察结果强调了多种太空飞行压力因素（包括微重力引起的免疫失调、宇宙辐射暴露、隔离和限制带来的心理压力以及昼夜节律紊乱）对疱疹病毒重新激活的协同作用（图2A）。这些因素的结合创造了一个独特的环境，可能加速病毒从潜伏状态向复制状态的转变（图2B），突显了需要综合对策同时处理多个途径的必要性。

然而，需要注意的是，基于PCR检测到的病毒脱落并不一定等同于具有临床意义的疾病。表现出病毒脱落的宇航员中有很大一部分人仍然无症状，表明分子层面的重新激活（可检测到的病毒DNA）和 productive viral replication（产生感染性病毒颗粒）与临床症状（有症状的感染）是不同的。在太空飞行背景下，病毒载量、感染剂量和症状发展之间的关系尚不明确。因此，虽然病毒脱落可以作为监测免疫状态和重新激活风险的有用生物标志物，但它不应单独用作健康风险的指标。未来的研究应确定与临床结果和太空封闭环境中传播风险相关的病毒载量阈值。

还应指出，本综述中引用的大部分太空飞行病毒重新激活数据来源于涉及NASA航天飞机和ISS任务的美国宇航员的研究。尽管这些数据集非常宝贵，但太空飞行是一个国际性的事业，涉及俄罗斯宇航员、中国航天员和其他国家的乘员。虽然偶尔会提到俄罗斯太空计划的数据（包括长期的米尔站任务），但关于俄罗斯或中国任务的全面病毒重新激活研究在英文文献中仍然有限。这可能反映了不同太空计划之间的数据可获取性、发表实践和研究设计优先级的差异。任务架构、航天器环境、训练方案、饮食制度和医疗对策策略的差异也可能影响病毒重新激活的模式。未来国际太空机构之间的合作研究将有助于确定不同计划和人群中观察到的疱疹病毒重新激活和免疫失调模式是否具有一致性。

表1 太空飞行环境中激活的疱疹病毒特征
表2 太空任务中疱疹病毒重新激活的病例报告

潜伏病毒重新激活的地面模拟研究
在过去的二十年里，地面模拟研究广泛探讨了微重力、辐射和各种压力因素的影响。在细胞、动物和人类模型中进行的疱疹病毒重新激活实验得出的结果与太空飞行条件下的结果一致（表3）。?6°头向下倾斜床休息方案已被证明是复制宇航员在太空任务中经历的微重力的有效模型[56]。南极研究站是地球上最偏远和隔离的地方之一，它让参与者和研究人员面临与宇航员在太空中相似的压力因素，包括长时间隔离和限制、极端寒冷、社交互动有限以及医疗护理受限。因此，南极被认为是研究太空飞行生理和心理影响的关键地面模拟环境[57]。据报道，在该地区，所有16名参与者至少有一次在唾液中检测到EBV脱落，同时伴随细胞介导的免疫（CMI）反应和迟发型超敏反应（DTH）的减弱[58]。此外，在南极站的204名参与者中记录了5例临床带状疱疹病例，其发病率明显高于普通人群[57]。NASA极端环境任务操作（NEEMO）项目在佛罗里达国际大学（FIU）的Aquarius海底研究实验室（AURL）进行太空飞行模拟任务，这可能是该类型唯一的运行中的海底研究设施。该项目模拟了任务负荷、环境隔离、舱外活动（EVA）和与太空飞行任务相关的风险[59]。此外，在北极德文岛附近的NASA北极模拟研究站进行的Haughton-Mars项目（HMP）提供了类似火星的地形和地质特征，使其成为地球上最真实的火星模拟地点之一[60]。在这里进行的实验表明，HMP参与者的某些表型、免疫功能和应激激素发生了变化，与任务前的基线和任务后的恢复数据不同。特别值得注意的是血浆EBV IgG水平的上升，这可能表明病毒重新激活增加[61]。体外细胞实验提供了一种比基于人类的实验更可行的替代方法。根据Brinley等人的研究，辐射是太空飞行期间EBV重新激活的主要诱因，其影响超过了微重力的影响，并与其他因素相结合。此外，Mehta等人发现，不同类型的辐射可以在潜伏感染的细胞中重新激活EBV，而不影响免疫反应或细胞因子的产生[62]。

表3 模拟太空飞行环境中疱疹病毒重新激活的代表性研究

重新激活机制
维持疱疹病毒的潜伏状态是一项复杂的生物过程，涉及保持病毒基因组的完整性、确保病毒传播、避免免疫系统的检测、抑制裂解基因的表达、精细调节细胞蛋白的表达，并最终重新激活病毒以开始感染新宿主的裂解阶段[65]。在分子水平上，这四种疱疹病毒具有参与DNA复制、衣壳组装和病毒颗粒成熟的核心保守基因（大约40个所有疱疹病毒共有的核心基因），但它们在人类宿主体内的重新激活、病毒脱落和致病机制方面表现出不同的模式。每种病原体都有不同的感染模式和特定的能力来逃避宿主的先天性和适应性免疫。本节总结了与EBV、VZV、HSV-1和HCMV重新激活相关的因素（表4）。

虽然陆地和太空飞行环境之间有许多共同的重新激活触发因素（包括心理压力、免疫抑制、激素波动和共感染；图2B），但太空环境呈现了一些独特的因素，这些因素可能会放大或修改这些机制（图2A）。具体来说，微重力引起的细胞骨架变化可以改变细胞内信号通路，宇宙辐射可以直接导致DNA损伤和氧化应激，而太空飞行带来的心理和生理压力可以长期提高糖皮质激素水平[9]。这些太空特有的因素可能会降低重新激活的阈值或加速潜伏状态向裂解状态的转变。许多因素，如发热、压力、激素失衡、紫外线暴露、创伤和免疫系统的减弱，都可能导致潜伏病毒重新激活（图2B）。简而言之，Epstein-Barr病毒（EBV）的重新激活机制涉及细胞成分的诱导以及下游分子信号通路的相互作用，特别是MAPK和PI3K通路，最终目标是激活BZLF1和/或BRLF1启动子，以促进EBV的裂解周期[66]。HCMV的溶原性IE基因通过使MIEP从抑制状态转变为活跃状态来表达[67]。Mehta等人发现，在太空环境中HSV-1基因组中会发生二次突变[55]。异基因细胞刺激可以触发HCMV的重新激活[55]，这可能部分解释了HCMV重新激活与移植物抗宿主疾病之间的联系。

在长时间的太空任务中，微重力暴露会损害免疫细胞的功能、形态和分化。这些影响包括宿主免疫防御的减弱、单核细胞/巨噬细胞的抗炎能力下降、T细胞信号传导和功能的抑制、持续炎症的生成、小胶质细胞的激活引发神经炎症，以及NK细胞效力的下降，而NK细胞在免疫监视和应对病毒感染中起着关键作用[45, 48, 49, 50]。这些免疫学变化对宇航员的健康和安全有深远的影响。Mehta等人发现宇航员的血浆细胞因子水平与病毒重新激活之间存在正相关关系，强调了免疫失调与太空环境中病毒重新激活之间的联系[48]。潜伏病毒的重启可能表明适应性免疫反应的减弱，特别是影响细胞毒性T淋巴细胞的功能。

随着人类开始太空探索，他们会遇到多种环境变化。为了应对这些压力因素，身体依赖于应激反应系统，尤其是交感肾上腺髓质系统（SAM）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）。SAM充当先驱，而HPA是后续的调节者。在太空飞行期间，观察到应激激素水平升高，包括皮质醇、脱氢表雄酮（DHEA）、肾上腺素（AD）和去甲肾上腺素（NE）[55]。Stowe等人将应激激素水平的升高与宇航员中EBV（Epstein-Barr病毒）的再激活联系起来[68]。此外，Mehta等人观察到宇航员在太空飞行期间唾液中的皮质醇与DHEA的摩尔比增加，这表明可能存在免疫系统挑战[49]。然而，这种与病毒再激活之间的关联并不显著，可能是因为样本量有限。HPA（下丘脑-垂体-肾上腺轴）和SAM（花生四烯酸代谢轴）的改变可能导致免疫失调，影响唾液中的抗菌蛋白（sAMPs），并可能引起国际空间站（ISS）机组人员的潜伏病毒再激活[52]。应激激素水平的升高可能由于细胞免疫力的下降而重新激活潜伏的疱疹病毒。

表4 四种与宇航员相关的潜伏疱疹病毒再激活机制

在上面讨论的四种与太空飞行相关的疱疹病毒中，HSV-1因其基因组特征明显、抗原多样性高以及在太空飞行期间有基因组突变的证据而受到特别关注[55]。尽管对EBV、VZV（水痘-带状疱疹病毒）和HCMV（巨细胞病毒）在太空飞行条件下的适应性进化研究仍然有限，但HSV-1作为模型，有助于理解特定太空压力如何驱动病毒进化。研究人员不断研究影响病毒变异、进化和宿主适应的因素，以在受控实验室条件下开发用于临床的病毒。这些应用包括生成无毒菌株，如减毒活疫苗，以及利用有毒菌株评估毒力和抗生素抗性变化[105]。由于伦理考虑和实际限制，研究人员通常选择在体外环境中研究动物病毒的进化，而不是植物和细菌病毒。RNA病毒通常进化较快，导致急性感染，而DNA病毒突变较慢，导致慢性或长期感染[105]。HSV-1基因组以其抗原多样性而闻名，与人类基因组共同进化了很长时间[106]。寻找平衡选择的证据有助于阐明人类免疫反应的变化。正向选择旨在将病毒基因型与毒性联系起来，以开发临床治疗的干预措施。对HSV适应性进化的研究也在航空航天环境之外进行。潜伏再激活的特性对疱疹病毒的长期生存至关重要，为病毒在宿主体内的进化提供了许多机会。最近的一项研究表明，在相同的体外培养条件下，HSV-1和单纯疱疹病毒2型（HSV-2）以不同的方式产生遗传多样性[107]。HSV-1在特定环境中可以快速进化，这得益于病毒种群的多样性。

在太空飞行条件下，疱疹病毒加速适应性进化的潜力值得进一步研究。未来可以通过在模拟微重力环境（使用旋转壁容器生物反应器）下进行连续传代，并进行全基因组测序，来识别与毒性增强或减弱相关的突变。此类研究对于理解长期太空任务期间疱疹病毒进化带来的长期风险至关重要。

疱疹病毒再激活的应对策略

随着太空任务持续时间的延长，管理疱疹病毒再激活的全面策略变得越来越重要。这些策略可以分为三个互补的方法：诊断和监测、预防和治疗干预措施，以及生活方式和营养对策。

**疱疹病毒再激活的诊断和监测**

随着太空任务持续时间的延长，准确和及时诊断致病微生物变得更为关键。实现这一目标在很大程度上依赖于检测设备的开发和灵敏度。MinION（Oxford Nanopore Technologies）是一种便携式、手掌大小的纳米孔测序设备，通过测量核酸分子通过生物纳米孔时的离子电流变化来实现实时DNA/RNA测序[108]。这项技术消除了PCR扩增的需要，从而实现了快速病原体识别。值得注意的是，纳米孔测序已成功应用于疱疹病毒基因组特征分析。Burton等人确认了MinION在ISS上直接识别微生物的潜力[109]，Stahl-Rommel等人开发了一种简化的从拭子到测序器的实时微生物群分析方法，即使是没有专门培训的机组人员也能使用[110]。这些进展表明，在太空飞行任务期间基于纳米孔的疱疹病毒检测和基因分型是可行的。

然而，在太空任务中实施这些技术面临几个挑战：(1) 用于将大型测序数据集上传到地球分析中心的数据传输带宽有限，特别是对于超出近地轨道的任务；(2) 需要设备在微重力环境中的坚固性、校准和试剂稳定性；(3) 需要简化且抗故障的协议，以减少机组人员的培训时间；(4) 由于发射振动和微重力下处理气泡的困难，可能会破坏流式细胞膜[108]。除了纳米孔测序之外，还有几种其他便携式诊断技术具有太空应用的潜力。便携式定量PCR（qPCR）设备，例如已在ISS上成功验证的miniPCR系统，可以提供快速和敏感的疱疹病毒DNA检测，并有针对EBV、VZV、HSV-1和HCMV的成熟协议[108, 110]。等温扩增方法，包括环介导的等温扩增（LAMP）和重组酶聚合酶扩增（RPA），在太空应用中具有优势，因为它们不需要热循环设备，并且可以在30-60分钟内提供结果[111]。侧向流动设备（LFDs）是另一种有前景的方法，可以快速进行病毒抗原或抗体的现场检测，而无需仪器。虽然LFDs简单快捷，但它们检测低水平病毒再激活的灵敏度可能低于基于核酸的方法。因此，对于长期任务来说，最佳的诊断策略可能需要结合多种互补平台，以达到灵敏度、特异性、速度和操作简便性的平衡。

在不同尺度上运行的成像技术对于揭示细胞、组织和器官水平的疾病机制至关重要。Andriasyan等人开发了一种结合成像模式和深度学习方法的技术，无需病毒特异性染色即可识别受疱疹病毒感染的细胞，揭示出适用于疱疹病毒家族相关病毒的可识别病毒特异性核模式[112]。然而，将这些基于成像的方法转移到太空环境中面临重大挑战，包括需要高分辨率显微镜设备、微重力下的稳定样本制备条件以及深度学习推理所需的大量计算资源。在这些方法能够在长期任务中部署之前，需要开发微型成像系统和边缘计算解决方案。

使用生物标志物预测潜伏病毒再激活是一种方便且有前景的策略。Urbaniak等人率先研究了太空飞行对唾液微生物组的影响，确定了可能与病毒再激活相关的细菌生物标志物[113]。他们的发现表明，Gracilibacteria、Abiotrophia、Veillonella和Haemophilus可能参与EBV的再激活或复制。此外，Zhou等人表明，HCMV miRNA谱型在从潜伏到再激活的过程中会发生显著变化，hcmv-miR-US25-1-3p可能作为预测性生物标志物[114]。Estévez等人证明，外周血液中的特定基因表达特征可以早期识别结核病病例，表明类似的免疫变量可以作为筛查宇航员中潜伏病毒再激活的生物标志物[115]。

**预防和治疗策略**

IFN-γ在调节慢性及潜伏疱疹病毒感染中起着关键作用，控制着潜伏-再激活动态。Schilling等人证明，MxB是一种I型干扰素诱导的限制因子，可以调节所有三种疱疹病毒亚族的感染，显著减少HSV-1、HSV-2和HCMV的早期基因表达，为太空中的疱疹病毒感染管理提供了新的治疗可能性[116]。由于缺乏针对疱疹病毒感染的通用疗法，Asha等人提出，针对脂质介导途径的抗炎剂，包括脂蛋白、阿司匹林触发的脂蛋白、resolvins及其合成类似物，可能作为抗病毒药物和免疫疗法的有益辅助剂[117]。尽管水痘疫苗显著降低了初次VZV感染的发病率和死亡率，但它不能防止神经元潜伏或减轻免疫功能低下个体的再激活风险。Rajbhandari等人确定Nectin-1是VZV进入神经元的关键介质，为增强治疗和预防策略提供了一个有希望的目标[118]。未来开发专门用于预防再激活而不是初次感染的疫苗可能对宇航员群体特别相关。

对于长期任务来说，将预防性抗病毒治疗与持续免疫监测协议相结合可能是一种有效策略。这种方法将涉及发射前的基线免疫分析、任务期间定期监测免疫生物标志物和病毒脱落情况，并在检测到免疫抑制或病毒再激活的早期迹象时触发预防性抗病毒治疗。目前文献中缺乏的一个重要考虑因素是太空飞行相关因素是否会影响抗病毒药物的效果。研究表明，微重力会影响药物的药代动力学，包括由于胃肠道运动改变导致的吸收变化、由于液体分布改变而产生的分布变化，以及可能的肝脏代谢改变[119]。这些变化可能会影响细胞内药物的激活，特别是对于需要病毒和细胞激酶磷酸化的核苷类似物，如阿昔洛韦和更昔洛韦。此外，在太空飞行条件下观察到的微生物突变率增加意味着抗病毒耐药突变可能在长时间任务中更容易出现，特别是如果药物浓度低于治疗水平。电离辐射也可能与抗病毒化合物相互作用，可能影响其稳定性和效果。未来的研究应系统评估在模拟太空飞行条件下的抗病毒药物药代动力学和药效学，并为长期任务制定适当的剂量指南。

**生活方式和营养干预**

疱疹病毒再激活通常与氧化应激增加有关，这使得抗氧化化合物成为有前景的预防剂。天然食物来源的化合物，包括姜黄素、白藜芦醇和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），已被证明对EBV相关癌症有效。这些物质可能降低氧化应激水平，并增强正常细胞的辐射保护作用，从而可能保护宇航员免受太空飞行辐射引起的病毒再激活[120]。Agha等人评估了ISS机组人员的健康参数，发现发射前上肢肌肉耐力高与病毒再激活风险降低有关，特别是对于EBV和VZV。发射前心肺健康（CRF）较低且任务后CRF失调严重的机组人员再激活率最高[121]。这些发现表明，优化的锻炼计划可以补充药理学策略，以预防长时间太空飞行中的病毒再激活。

维生素D状态似乎特别相关，因为较高的维生素D水平与唾液中病毒脱落减少有关[9]。鉴于宇航员在太空任务中经常因阳光暴露不足而维生素D不足，补充维生素D可能是必要的[122]。此外，Guo等人证明，充足的蛋氨酸供应和完整的蛋氨酸-叶酸循环可以维持EBV基因沉默，表明针对一碳代谢的营养干预可能有助于抑制潜伏病毒的再激活[11]。

**结论和未来方向**

本综述总结了当前对太空飞行背景下疱疹病毒潜伏和再激活机制的理解，以及新兴的预防和管理策略。微重力、宇宙辐射、心理压力和免疫失调的独特组合在太空环境中显著增加了潜伏疱疹病毒再激活的风险，文献中有记录显示在航天飞机和ISS任务期间病毒脱落率有所增加。然而，在评估宇航员的实际健康风险时，区分病毒脱落、活跃复制和临床表现的疾病非常重要。

**未来研究优先事项**

另一个需要考虑的维度是宿主对疱疹病毒再激活的个体间变异。宇航员是一个相对较小且经过筛选的群体，但他们并不是免疫学上同质的。与免疫相关的途径中的遗传多态性，如HLA等位基因、杀伤性免疫球蛋白样受体（KIR）基因变异以及细胞因子基因（如IL-10、TNF-α、IFN-γ）的多态性，可能显著影响病毒的潜伏维持和再激活风险。任务期间慢性压力和累积辐射暴露引起的表观遗传漂变可能进一步调节免疫基因表达。基于性别的免疫反应差异也很重要，因为研究表明女性通常比男性产生更强的抗病毒免疫反应，可能影响混合性别机组中的再激活模式[123]。将这些宿主变异因素纳入风险评估模型将增强对策策略的相关性，并支持在太空飞行期间开发个性化的疱疹病毒管理方法。

从这一综合研究中浮现出几个关键的研究优先事项。首先，对于太空飞行应用来说，迫切需要能够检测到症状性疾病发展前的早期再激活迹象的实时病毒监测系统。将便携式测序技术与自动化样本处理相结合，可以在长期任务中实现常规的机组健康监测。其次，在太空飞行条件下预测宿主-病毒相互作用的建模，可能结合人工智能和机器学习方法，可以识别再激活风险较高的宇航员并实现个性化对策的部署。免疫系统利用多种成分来检测和应对病毒感染，包括胞质传感器和适配器（RIG-I-MAVS、cGAS-STING、IFI16）、免疫激酶和转录因子（IKKβ-NF-κB、TBK1-IRF3）以及具有直接抗病毒活性的ISGs [124]。识别新的致病途径或关键靶点对于开发对抗太空病毒感染的新型策略至关重要。第三，了解太空飞行引起的病毒进化与适应性如何改变病毒的毒力、传播性或耐药性对于制定有效的应对措施非常重要。研究表明，病毒突变并非随机发生，而是遵循特定的规律，并且是双向的；这意味着在抗原位点上具有较高突变容忍度的病毒可能加速进化，而突变容忍度较低的位点则可能成为有前景的疫苗靶点。第四，关于病毒受体演化和宿主适应性的发现对于设计在太空独特免疫条件下仍然有效的疫苗和抗病毒药物具有重要的意义。病毒受体是病毒为了便于感染而利用的细胞表面蛋白；因此，研究病毒进化如何影响人类病毒受体的适应性进化，对于开发下一代疫苗和广谱抗病毒药物至关重要。

伦理与生物安全考虑
随着CRISPR-Cas系统和细菌人工染色体（BAC）平台等病毒基因组操作工具变得越来越易于使用，它们在太空研究环境中的潜在应用引发了重要的伦理和生物安全问题。BAC系统是操作大型病毒基因组（包括疱疹病毒基因组）的关键平台 [125]。必须建立严格的规程，以防止意外产生或释放出具有增强能力的病毒变种，并且在此类研究成为常规之前，应制定国际性的太空研究指南。一个特别值得关注的问题是，适应太空环境的病毒株可能重新进入地球并在地球上传播。在太空飞行条件下（微重力、辐射、免疫系统受损的宿主）经历选择的病毒变种可能具有改变的毒力、传播性或耐药性，从而对地球上的公共健康构成新的威胁。现有的行星保护协议主要是为了防止地球与其他天体之间的污染，可能需要扩展这些协议，以应对可能进化的病原体的生物安全问题。此外，目前管理病毒传代和基因组操作实验的监管框架是针对地面实验室环境制定的，可能不足以应对太空研究的独特挑战。应建立国际监督机制，通过如空间研究委员会（COSPAR）和国家航天机构等机构协调，对长时间的太空任务中的病毒实验进行监管，包括强制性的风险评估、防护措施以及任务结束后对宇航员和生物样本的隔离和检测程序。

对深空探索的影响
考虑到未来的月球任务、火星探险及更远的目标，疱疹病毒管理的挑战将因通信延迟导致无法实时获得地球医疗建议、紧急撤离的不可能性以及任务持续时间延长至数年而非数月而更加严重。这些因素突显了自主诊断和治疗能力的需求，需要综合考虑病毒潜伏状态和免疫状况的全面 crew 选拔标准，以及强大的行星生物安全协议。总之，全面了解病毒在太空飞行条件下的进化机制，并部署先进的诊断、预防和治疗技术，对于保护宇航员健康和确保任务成功至关重要。此外，这些努力还将增进我们对太空环境中人类与微生物相互作用的理解，为开发具有地面应用前景的新疗法创造理想条件。我们持续的研究旨在促进在近地轨道的长时间停留，支持即将到来的月球任务，穿越范艾伦辐射带，并实现人类向火星及更远地方的航行。

图2
该图像的替代文本可能是通过人工智能生成的。
**太空飞行环境中疱疹病毒再激活的机制框架：**
(A) 太空飞行特有的触发因素（左上角，黄色）包括微重力引起的细胞骨架变化和信号传导改变、宇宙辐射导致DNA损伤和活性氧（ROS）的产生、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及交感-肾上腺-髓质（SAM）系统的紊乱导致皮质醇水平升高，以及昼夜节律的破坏。这些因素降低了病毒再激活的阈值，并与一般的再激活触发因素（左下角，蓝色）共同作用，包括发热、紫外线暴露、创伤、免疫抑制、激素失衡、共感染和衰老。
(B) 这两类触发因素共同作用于共同的通路（中间，绿色），包括免疫系统失调（T细胞和NK细胞功能下降、巨噬细胞功能障碍、炎症增加）、信号级联激活（MAPK、PI3K、JNK、NF-κB、PKC）以及表观遗传修饰（H3K9和H3K27甲基化模式的变化）。
(C) 这些共同的通路共同促进了病毒从潜伏状态向复制状态的转变（右侧，粉色），涉及从环状病毒基因组（表观基因组形式）依次表达即时早期（IE）、早期（E）和晚期（L）病毒基因，最终产生具有传染性的病毒颗粒并释放出来。这些图表是由Figdraw（www.figdraw.com）这一人工智能辅助绘图平台制作的。所有内容均经过作者审核和验证。