对DNA损伤响应途径突变进行基因组特征分析后，发现这些突变会显著降低EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的治疗效果

《Respiratory Research》：Genomic characterization of DNA damage response pathway mutations reveals their adverse impact on EGFR-TKI efficacy in non-small cell lung cancer

　　

摘要

背景

尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著改善了表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存结果，但在药物压力下肿瘤的克隆进化不可避免地会导致获得性耐药性。DNA损伤响应（DDR）突变会导致基因组稳定性降低，但DDR基因/通路突变对EGFR-TKI治疗效果的影响及其频率仍不清楚。

方法

共有790名在达平医院接受高通量靶向测序的NSCLC患者被纳入研究，以分析NSCLC中DDR基因的突变情况。随后，进一步扩大纳入了来自达平医院的202名EGFR突变患者以及来自GENIE数据库的126名接受一线EGFR-TKI治疗的患者，以探讨DDR突变与临床结果之间的关联。

结果

包括ATM、MSH3、BRCA2在内的DDR基因以及Fanconi贫血（FA）、同源重组修复（HRR）和错配修复（MMR）通路显示出较高的突变率（15%）。在达平医院队列中，携带DDR突变的患者在接受EGFR-TKI治疗时的效果较差（中位无进展生存期：14.9个月对比10.8个月，P<0.001），并且具有更高的突变负担。具体而言，FA（HR=2.314，95% CI：1.547–3.549，P<0.001）或HRR（HR=2.686，95% CI：1.786–4.039，P<0.001）通路突变是疾病进展的独立风险因素。值得注意的是，同时具有TP53和DDR突变的患者比仅有单一突变或野生型TP53/DDR的患者预后更差，这一发现也在GENIE队列中得到了验证。

结论

我们的研究表明DDR突变的普遍存在及其与EGFR-TKI效果降低之间的关联，强调了通过对DDR突变进行基因组分析来识别EGFR突变型NSCLC中这一高风险亚群的重要性。