沙特阿拉伯的罕见基因编码变异与中风类型的异质性：一项涵盖疾病严重程度、病因、病变血管区域及早期发病情况的全外显子关联研究

《BMC Neurology》：Rare coding variation and stroke heterogeneity in Saudi Arabia: an exome?wide association study across severity, etiology, vascular territory, and early?onset disease

　　

摘要

背景

在沙特阿拉伯，缺血性中风发生在具有高度近亲结婚特征的人群中，这一人群具有独特的遗传结构，这可能使得影响中风风险的罕见编码变异更加突出。然而，在这种环境下，这些变异对中风易感性、发病年龄以及亚型模式的贡献尚未完全明确。

方法

我们分析了514名中风患者的 whole-exome 测序数据，采用病例对照研究设计。针对队列内预定义的表型对比（中风严重程度[改良Rankin量表，轻度<3 vs. 重度≥3]、发病年龄[早发<25岁 vs. 晚发>45岁；中年发病<45岁 vs. >45岁]、病因亚型[TOAST分类]和血管成像类型[颅内 vs. 颅外]），使用 SAIGE-GENE+ 和 SKAT-O 测试进行了基于基因的罕见变异负担分析。后续的功能注释包括了 GTEx 表达分析、gnomAD 约束指标以及可操作性评估。

结果

在显著性阈值（p < 0.005）下，我们识别出多个候选基因，包括 HSP90AB1、PPR23A 和 LRRC42（与中风严重程度和发病年龄相关）；POGZ 和 SMIM34（与发病年龄相关）；以及 COL9A3、DCP1B 和 ADGRV1（与成像类型和病因亚型相关）。

这些基因在大脑和血管组织中的表达存在差异，并且对功能丧失变异不耐受。值得注意的是，HSP90AB1 是一种在大脑和血管中高度表达的分子伴侣蛋白，其存在小分子抑制剂，这支持了它与中风生物学机制的潜在关联。

结论

我们的发现基于仅病例对照的队列内比较，在代表性不足的人群中识别出了具有探索性的候选基因水平信号。这些结果应被视为假设生成的初步结果，在得出生物学或临床结论之前，需要进一步验证和功能确认。