成年期寿命对海马体长轴方向功能特化的影響

《Frontiers in Cognition》：Adult lifespan effects on functional specialization along the hippocampal long axis

　　摘要
引言：近年来，人们对海马体长轴方向上的功能差异越来越关注。研究表明，后海马体的信号变化更为丰富，更适合表征记忆中的独特细节；而前海马体的信号相对稳定，更适合进行信息整合。尽管已知随着年龄的增长，记忆的详细程度会下降，但长轴方向的功能分化是否在老年时期依然存在，目前尚不清楚。

方法：我们利用了一个包含337名不同性别成人（年龄范围为18至88岁）的静息状态功能磁共振成像（fMRI）数据数据库，来探讨海马体前后轴方向上的功能分化程度。首先，我们测量了海马体内各子区域之间的信号相关性；其次，我们测量了海马体与大脑其他区域之间的功能连接性。对于这两种方法，我们都研究了海马体长轴方向的功能差异在多大程度上能够解释个体间及年龄间的情景记忆差异。

结果：在海马体内，我们发现最靠后的海马区域信号随年龄增长的相似性更强（即信号更趋于一致），这与后海马体在老年时期部分丧失异质性信号的特征相符。全脑连接性的模式显示，在多个目标区域（包括几个前额叶连接）中，海马体内各子区域之间的年龄相关性存在显著差异。然而，我们并未发现海马体内部信号或功能连接性的差异与年龄相关的情景记忆下降之间存在强烈关联。

结论：海马体长轴方向的功能组织在静息状态下存在年龄差异，但这些差异在解释记忆下降方面的作用有限。

1. 引言
海马体对于情景记忆功能至关重要（Scoville和Milner，1957年）。无论是在健康衰老（Hu和Li，2020年；Leal和Yassa，2015年；O’Shea等人，2016年）还是病理性衰老（Anand和Dhikav，2012年；Peng等人，2014年）过程中，海马体都会出现结构和功能上的退化。基于动物实验和健康年轻人的研究，人们提出海马体存在长轴方向的功能分化：后海马体负责表征细致的细节，而前海马体则具有更粗略的表征能力，能够整合较大时间和空间范围内的信息。众所周知，健康衰老过程中情景记忆会下降，尤其是后海马体所表征的那些细致细节（Hashtroudi等人，1989年；Old和Naveh-Benjamin，2008年；Prull等人，2006年；Toner等人，2009年）。然而，老年时期这种长轴方向的功能梯度受到多大程度的破坏目前尚未得到充分证实。早期对啮齿动物的研究表明，海马体长轴方向的空间处理能力存在差异：损伤海马体背侧（相当于人脑的后海马体）会对空间学习造成更严重的干扰，而损伤海马体腹侧（相当于人脑的前海马体）的影响较小（Moser等人，1993年）。后续研究指出，整个海马体都参与空间信息的表征，但海马体腹侧的地点细胞能够覆盖更大的空间范围（Kjelstrup等人，2008年），因此在小规模的研究中可能无法被检测到。海马体在空间功能上的这些差异还体现在其他方面，如基因表达差异（Thompson等人，2008年）、与内嗅皮层不同区域的连接性差异（Dolorfo和Amaral，1998年），以及海马体腹侧损伤会影响需要泛化能力的记忆任务（Bunsey和Eichenbaum，1996年）。因此，动物研究表明，海马体长轴方向的功能分化可能源于其多种内在特性，并影响多个处理领域。有一种观点认为，这种分化是由于海马体内部信号粒度的差异所致（Poppenk等人，2013年）。后海马体由于信号变化较大，能够捕捉到短时间内发生的改变或小范围内的空间变化，因此适合表征细致细节；而前海马体信号相对稳定，更适合进行时间和空间的整合。这一假设得到了使用fMRI数据进行的年轻成人研究的支持（Brunec等人，2018年）。该研究将海马体内各子区域中各体素的fMRI时间序列进行相关性分析，发现后海马体中的时间序列相关性低于前海马体，这与后海马体在表征细节中的作用相符。这种模式在静息状态数据和基于任务的导航数据中均得以体现（Brunec等人，2018年）。尽管这项研究具有很大影响力，但其结果并未被一致复制。另一项使用更大样本量和静息状态数据的研究得出了不同的结论：海马体中部的信号相似性最低，而前后部的信号相似性最高（Thorp等人，2022年）。不过，该研究并未考察海马体内不同子区域信号与行为之间的关联，因此仍不清楚这种静息状态模式对记忆表现的影响。目前，关于年轻成人海马体长轴方向内部信号的性质仍存在争议。

已有研究利用198名年龄在30至85岁之间的个体的静息状态fMRI数据，测量了内侧颞叶（MTL）内信号的相似性（Salami等人，2016年），并监测了约5年期间的变化。他们采用独立成分分析（ICA）方法识别出具有相似时间序列的空间聚类。研究发现，后MTL区域的信号相似性随年龄增加而增强，而前MTL区域的信号相似性从大约60岁开始降低。此外，后MTL区域信号相似性的增加与较差的情景记忆能力相关（Salami等人，2016年）。这些发现初步表明，MTL内部信号的紊乱会导致年龄相关的情景记忆下降，其中后MTL起着特别重要的作用。然而，由于这些研究同时包括了新皮质MTL和海马体，因此尚不清楚这些变化是由海马体长轴方向的差异还是MTL其他部分的差异引起的。

在年轻动物和人类中，海马体与大脑其他区域之间的结构和功能连接性也对海马体长轴方向的功能分化有贡献（Catenoix等人，2011年；Duvernoy等人，2005年；Fanselow和Dong，2010年；Frank等人，2019年；Jung等人，1994年；Kahn等人，2008年）。先前的研究显示，外侧前额叶皮层和外侧顶叶皮层与前海马体的功能连接性更强，而腹内侧前额叶皮层与前海马体的连接性更强（Frank等人，2019年）。另有研究表明，海马体功能梯度位于更大的内侧颞叶系统中（Libby等人，2012年；Ranganath和Ritchey，2012年；Rugg和Vilberg，2013年）。根据这一框架，后海马体属于后内侧系统，包括海马旁皮层、后扣带回、楔前回和前丘脑；前海马体属于前颞叶系统，包括周围嗅皮层、外侧眶额皮层、杏仁核和颞极。在老年人中，可以区分出后内侧和前颞叶网络（Das等人，2015年），健康衰老会导致这两个网络内的连接性减弱（Hrybouski等人，2023年）。一项包含儿童、年轻人和中年成年人的研究表明，后海马体与前扣带回和内侧上额叶之间的连接性随年龄下降（Panitz等人，2021年）。然而，这些变化是由年龄差异引起的还是与记忆能力相关，目前尚不完全清楚。

在本研究中，我们探讨了海马体功能分化在成年时期的持续程度，以及这种分化与已知年龄相关的情景记忆下降之间的关联（Fraundorf等人，2019年；Old和Naveh-Benjamin，2008年；Spencer和Raz，1995年；Toner等人，2009年）。我们使用了剑桥衰老与神经科学中心（CamCAN）数据集（Shafto等人，2014年）中18至88岁个体的静息状态fMRI数据（n = 337）。我们比较了海马体前后轴方向上三个解剖学定义区域（尾部、中部和头部）内信号的相似性和各子区域与大脑其他区域之间的功能连接性，并将这些指标与情景记忆任务的年龄相关表现联系起来。基于后海马体在记忆中表征细致细节的作用以及年龄相关的情景记忆下降，我们预计后海马体内的信号会随年龄增长而变得更加相似，从而减弱其表征细节的能力。同时，我们也预期后海马体与大脑其他区域的功能连接性会受到更大的年龄影响。最后，我们预期后海马体的功能特性差异至少部分可以解释年龄相关的情景记忆下降。

2. 方法
2.1 数据和代码
原始数据来自一个公开的数据集（https://www.cam-can.org）。通过开放科学框架（https://osf.io/qba8n/），可以获取体素间相似性值（IVS）、功能连接性值、使用的行为任务得分以及个体受试者的相关协变量。分析代码也公开供应。

2.2 参与者
所有数据来源于公开的CamCAN数据集（Shafto等人，2014年）。我们从该数据集中获取了653名年龄在18至88岁之间的个体的静息状态fMRI扫描、解剖学MRI扫描和行为数据。为了评估认知健康状况，所有参与者都接受了简易精神状态检查（MMSE）。得分超过24/30分且未报告任何神经系统疾病的参与者被邀请参加fMRI研究。在653名参与者中，我们根据以下原因排除了部分受试者（图1A显示了每个阶段的样本大小）：缺少解剖或功能数据、海马体分割不良、某个或某些海马体子区域的体素数量过少（最低体素阈值设为9个体素），以及功能数据中的运动噪声过大。对于运动噪声，我们排除了任何单次帧位移大于或等于1毫米的受试者，或清理数据后剩余数据少于5分钟的受试者。这些严格的排除标准是因为静息状态数据的功能连接性分析对运动非常敏感（Power等人，2012年，2014年）。最终用于分析的样本数量为337人。由于原始CamCAN研究中只有一半的参与者完成了用于测量情景记忆能力的任务，因此将其中一部分样本用于将脑指数与行为联系起来的分析。脑-行为分析的样本包括162名受试者。有关这些样本中年龄、性别、教育水平和MMSE分数分布的更多详细信息，请参见表1。

表1
年龄组
仅fMRI数据分析
脑-行为分析
纳入样本数%
女性
平均MMSE
平均受教育年限

18–29岁
515
5%
29.2
15.3
2646%
29.4
15.4

30–39岁
674
8%
29.2
16.0
3152%
29.3
15.8

40–49岁
714
6%
29.2
15.8
3355%
29.3
15.9

50–59岁
476
2%
29.4
15.7
2560%
29.6
16.1

60–69岁
494
1%
28.8
14.2
2040%
28.9
14.1

70岁以上
523
8%
28.1
14.2
2737%
28.2
13.7

总计
3374
8%
29.0
15.3
1624
9%
29.1
15.2

按十年年龄段分组的样本特征。

图1
受试者排除流程图和感兴趣的海马亚区域。(A) 受试者因影像数据缺失、解剖分割质量差、一个或多个海马亚区域内的体素数量过少以及运动过度而被排除。只有一部分受试者完成了行为记忆任务，并被纳入涉及行为的分析中。每个步骤的样本数量代表保留的受试者数量。(B) 每个受试者的结构扫描图中显示了一个随机选定的年轻人、中年人和老年人的海马亚区域。海马被分为三个部分：尾部（紫色）是最后部的区域，身体（绿色）是中间部分，头部（粉色）是最前部的区域。

2.3 数据采集和处理
Cam-CAN研究的参与者完成了一系列第一阶段访谈任务，随后进行了第二阶段任务，包括详细的认知测试和MRI检查。测试分三个会话进行（Shafto等人，2014年）。

2.3.1 MRI数据采集
MRI采集协议的完整细节已在前文中报告（Shafto等人，2014年）。从更大的数据集中，我们使用了静息状态功能扫描以及T1加权和T2加权的结构图像。在静息状态功能扫描期间，参与者被要求闭上眼睛，同时采集了261个EPI体积（TR = 1.97秒，TE = 30毫秒，3毫米×3毫米×4.44毫米体素），总采集时间为8分钟40秒。

2.3.2 解剖数据预处理和感兴趣区域选择
我们使用Freesurfer 7.1.1（Fischl，2012年）在每个受试者的原始空间中定义了感兴趣的解剖区域。我们对T1加权的解剖图像应用了Freesurfer的标准皮层划分和皮下分割。之后，我们使用T1加权和T2加权的解剖图像作为输入，进一步应用Freesurfer的segmentHA_T2协议对海马进行了分割（Iglesias等人，2015年）。Freesurfer的海马自动分割是基于多个来源开发的超高清离体数据和高分辨率体内数据的分割协议（De Nó，1934年；Duvernoy等人，2013年；Green和Mesulam，1988年；Insausti和Amaral，2012年；Rosene和Van Hoesen，1987年；Van Leemput等人，2009年）。先前的研究表明这些分割的可靠性良好到优秀（Kahhale等人，2023年）。从海马分割中，我们分别选择了尾部、身体和头部（左右半球分别）作为我们的后部、中间和前部海马感兴趣区域（ROIs）（图1B）。在这个分割协议中，尾部与身体之间的边界由伏隔完全连接到海马的位置定义（Iglesias等人，2015年）。身体与头部之间的边界由钩状回的后缘定义（Van Leemput等人，2009年）。由于一些研究认为Freesurfer的整体海马分割在不同年龄组的性能可能有所不同（Srinivasan等人，2020年），我们使用多图谱分割协议定义海马时验证了我们的发现（Doshi等人，2016年）。不同海马分割方法得到的时间序列高度相关（within-subject Pearson相关性Mleft = 0.934，SD = 0.066；Mright = 0.938，SD = 0.072）。尽管Freesurfer和MUSE定义的海马之间的相关性在老年人中较低，β = -0.006，SE = 0.001，t = -5.31，p < 0.001，但在60岁以上的人群中相关性仍然很高（Mleft = 0.910，SD = 0.090；Mright = 0.909，SD = 0.108）。此外，我们发现Freesurfer定义的海马的信号-to-noise-ratio（tSNR）数值更高（详见补充材料）。因此，我们保留了Freesurfer定义的海马分割。

我们还将Freesurfer的皮层划分和皮下分割用于定义功能连接分析中的感兴趣解剖区域。我们使用了Desikan-Killiany皮层图谱中的42个不同解剖标签（左右半球共84个区域）和皮下分割（不包括海马，因为它作为种子区域）。虽然Desikan-Killiany图谱不如某些图谱（例如Glasser等人，2016年）那么详细，但它在行业中得到了广泛的认可，使我们的区域定义与其他许多研究相当。它还平衡了皮层区域的覆盖范围，同时考虑和纠正的区域数量也易于管理。目标区域的完整列表见补充表1。与全脑体素方法相比，这种方法平均了许多体素，提高了每个ROI信号的可靠性，并减少了需要多次比较校正时的成对连接数量。使用全脑ROI方法还有助于通过利用这些区域的已知结构和功能特性来解释结果（Ritchey和Cooper，2020年）。从结构图像定义ROIs后，我们使用Advanced Normalization Tools（ANTS）版本2.6.3的mutual information算法将解剖图像配准并转换到功能空间。

2.3.3 fMRI预处理
我们首先使用FSL的Brain Extraction Tool（Jenkinson等人，2006年）从每个受试者的静息状态功能扫描中剥离了颅骨，然后使用FSL的MCFLIRT进行了运动校正，将所有体积重新对齐到中间体积。因为功能连接度量对运动特别敏感（Murphy等人，2013年；Power等人，2012年），我们使用fMRI质量保证工具（https://github.com/poldrack/fmriqa）来识别运动过度的受试者以及运动过度的单个时间点。我们计算了帧级位移（FD）分数、体素间信号方差的时间导数（DVARS）、平移和旋转运动，以及平移和旋转运动的时间导数。我们排除了所有FD值大于1毫米的受试者的数据。对于剩余的受试者，我们识别出运动FD大于0.5毫米或DVARS大于0.5%的单个时间点，并移除了这些时间点以及每个运动标记时间点之前和之后的两个时间点。如果一个受试者的可用时间点少于42%（即包含5分钟的数据），则完全排除该受试者。

使用FSL中的FEAT（fMRI Expert Analysis Tool），对提取并经过运动校正的功能图像进行了带通时间滤波（0.01-0.08 Hz；Kumar等人，2024年）。然后使用2毫米FWHM核对功能图像进行了最小空间平滑处理。在计算海马亚区域内的体素间相似性和海马亚区域与大脑其他部分之间的功能连接时，我们使用了12个平移和旋转运动参数，以及白质、脑脊液和全脑的平均信号及其时间导数作为体积级运动协变量。在计算体素间相似性和功能连接之前，也对干扰变量应用了带通滤波。

2.3.4 体素间相似性
与之前的研究一样，我们计算了每个海马区域内每对体素的时间序列相关性（“体素间相似性”；Brunec等人，2018年；Thorp等人，2022年）。这个指标的较高值表明给定海马亚区域内的体素之间的信号更为相似，较高的相似性被认为有助于记忆的整合和泛化，而不是特异性和区分能力（Bowman和Zeithamova，2018年；Brunec等人，2018年；Collin等人，2015年；Poppenk等人，2013年；Schlichting等人，2015年）。预处理之后，我们使用FSL的fslmeants函数从每个受试者的左右半球的每个海马亚区域中的每个体素分别提取时间过程。然后我们使用自定义的R代码（R Core Team，2021年）计算每个亚区域内每对体素的时间序列之间的偏相关，控制了体积级运动估计。在对r值进行Fisher's Z变换后，我们对每个亚区域的成对z值进行了平均，得到每个受试者的六个体素间相似性值（3个海马亚区域×2个半球）。

2.3.5 功能连接
我们使用FSL的fslmeants函数从Desikan-Killiany图谱（Desikan等人，2006年）派生的84个目标区域（42个标签×左右半球）中提取了平均时间过程。然后我们计算了每个海马种子区域（右海马和左海马的头部、身体和尾部=6个种子区域）与每个目标区域（右和左42个皮层和皮下目标=84个目标区域）之间的功能连接分数，控制了体积级运动估计。这个过程得到了每个受试者的504个成对连接。然后我们对得到的r值进行了Fisher's Z变换，并将这些连接值提交到组级分析。

2.3.6 情节记忆测量
在获得的认知测量中，只有情绪记忆任务专门测试了情节记忆，因此我们将其作为情节记忆的测量指标。研究中只有一半的参与者完成了这项任务（另一半完成了情绪调节任务），因此有162名参与者被纳入成像分析并拥有情节记忆分数。情绪记忆任务的详细信息在补充材料中提供。简而言之，参与者首先研究了叠加在负面、中性或正面背景图片上的物体。在测试阶段的每次试验中，参与者接受了感知启动、物体识别以及与每个物体相关的图像的情感价值的记忆测试。我们重点关注测试的物体识别和联想记忆部分。为了测试物体识别，参与者观看了物体的图像，并被问及它们是旧的（在研究阶段呈现的）还是新的，同时也表达了他们的信心。为了测试联想记忆，参与者被问及与物体一起呈现的背景图像的情感价值（正面、中性或负面）。

通过这项任务，我们试图开发一个对年龄相关记忆下降敏感的单一情节记忆结果指标。尽管支持单一物体记忆和联想记忆的神经系统存在已知差异，但在这个样本中，物体识别和背景图像情感价值记忆任务在个体差异水平上高度相关，r(160) = 0.73，p < 0.001。因此，我们认为在静息状态数据中不太可能检测到它们神经相关性的细微差异。因此，我们通过分别计算物体识别和背景图像情感价值记忆的校正命中率（正确命中比例—误报比例）的z分数，创建了一个情节记忆综合分数。然后我们对每个参与者的两个结果z分数进行了平均（图2）。结果表明，这个综合指标与年龄的关系更为强烈[r(160) = -0.64，p < 0.001]，超过了任何单独的指标[r(160) = -0.57，p < 0.001；背景r(160) = -0.62，p < 0.001，补充图3]，表明它稳健地捕捉了与年龄相关的记忆下降。尽管情绪是影响海马长轴专门化的因素（Bannerman等人，2003年；Fanselow和Dong，2010年），但我们的主要关注点是整体情节记忆，包括更多和更少情感信息的记忆。此外，记忆分数在情感条件之间高度相关（见补充图4），这意味着我们无法分离出情感因素与一般情节记忆效应的独特影响。因此，我们在计算物体和背景图像情感价值记忆的分数时对情感条件进行了平均。

图2
年龄与整体情节记忆表现之间的关系。综合指标y轴是综合指标中包含的两个测量（物体识别和背景情感价值记忆）的平均z分数。r值代表年龄与综合分数之间的零阶相关性。

2.4 统计分析
组级统计分析是在R（R Core Team，2021年）中计算的，完整的分析代码可在OSF仓库（https://osf.io/qba8n/）中获得。除非另有说明，否则我们将参与者性别（虚拟编码为女性=0，男性=1）、受试者级别的运动（定义为排除时间点的比例）和整体双侧海马体积（测量为总颅内体积的比例）作为协变量纳入考虑。为了减少预测变量之间的潜在共线性，我们使用了中心化的连续变量。我们使用总海马体积作为协变量，以解释与海马亚区差异无关的海马总体衰退。我们没有将海马亚区的体积作为协变量，因为它们彼此之间存在中等到强相关性（尾部-身体 r = 0.56，身体-头部 r = 0.62，尾部-头部 r = 0.46），这可能会导致模型中出现共线性问题。因此，识别出的一些功能差异可能与亚区之间的体积衰减不同有关。实际上，我们预计功能差异在某种程度上是由于脑结构的不同造成的（Suárez 等人，2020 年）。线性混合效应模型是使用 R 语言中的 nlme 包计算得出的（Pinheiro 等人，2025 年）。为了确定每个模型的最佳随机效应结构，我们使用了受限最大似然法并选择了 AIC 值最低的模型。为了确保模型不受多重共线性问题的影响，我们使用了 R 语言中的 car 包计算的方差膨胀因子（VIF）（Fox 和 Weisberg，2018 年）。所有最终模型的 VIF 均小于 10。对于特定效应的事后比较，我们使用了 Benjamini-Yekutieli（BY）方法进行校正，该方法考虑了多个检验之间的依赖性（Benjamini 和 Yekutieli，2001 年）。

2.4.1 组别级别的体素间相似性模型
为了测试年龄对海马长轴上体素间相似性的影响，最终的线性混合效应模型包括了年龄、海马亚区（尾部、身体、头部）和半球（右侧、左侧）作为感兴趣的预测变量，以及它们的交互作用。我们选择海马头部作为参考组，因为我们认为随着年龄的增长，海马头部会保持更稳定的状态，而且我们对原始数据的初步评估也支持这一预测。性别、海马体积和运动作为协变量也被纳入模型。最终模型包括了一个随机截距以及半球和海马亚区的随机斜率。我们关注了三个不同年龄阶段（30 岁、50 岁和 70 岁）海马亚区之间的整体差异，每个海马亚区内显著的年龄趋势以及海马亚区之间年龄斜率的差异。接下来，我们使用多元线性回归来确定体素间相似性与情景记忆表现之间的关系。我们构建了一个模型，其中包括年龄、每个海马亚区的 IVS（按半球划分）、年龄与 IVS 在每个亚区间的交互作用以及标准协变量。

2.4.2 组别级别的功能连接性模型
为了测试年龄相关的海马纵向轴上功能连接模式的变化，我们计算了每个海马亚区与每个半球中 42 个皮层和皮下区域之间的功能连接性（两个半球共 84 个目标区域），这些区域是根据 Desikan-Killiany 图谱定义的（Desikan 等人，2006 年）。我们采用了两种主要方法来处理全脑功能连接数据。首先，我们试图测试每对海马亚区的全脑连接性特征的相似性。这种方法类似于通常用于确定功能激活模式相似性的表示相似性分析（Kriegeskorte 等人，2008 年），只是用连接强度的模式代替了原有的模式。第二种方法关注海马亚区与目标 ROI 之间个别连接强度的差异。

2.4.2.1 连接性特征的相似性
在每个受试者中，我们计算了每对同侧海马片段（例如，左侧尾部连接图与左侧身体连接图的相似性）之间的相关性。这个过程为每个受试者生成了六个 Fisher's Z 转换后的相关性值（左侧和右侧海马的尾部-身体、身体-头部、尾部-头部）。为了测试海马亚区之间连接相似性的程度差异，我们将这些相似性值提交到一个线性混合效应模型中，模型中包括了年龄、区域比较（尾部-身体、身体-头部、尾部-头部）以及所有交互作用作为感兴趣的预测变量，同时还包含了标准协变量。最终模型包括了一个随机截距以及区域比较和半球的随机斜率。我们关注了三个不同年龄阶段（30 岁、50 岁和 70 岁）海马亚区之间的相似性差异，每个亚区内的年龄趋势以及亚区间年龄斜率的差异。然后，我们使用多元线性回归来确定连接性特征的相似性与情景记忆表现之间的关系。我们从包括年龄、每个海马亚区的 IVS（按半球划分）、年龄与 IVS 在每个亚区间的交互作用以及标准协变量的模型开始。

2.4.2.2 个体功能连接
为了测试年龄相关海马纵向轴上功能连接模式的变化，我们计算了每个海马亚区与每个半球中 42 个皮层和皮下区域之间的功能连接性（两个半球共 84 个目标区域）。首先，我们尝试测试每对海马亚区的全脑连接性特征的相似性。其次，我们关注海马亚区与目标 ROI 之间的个别连接强度的差异。

2.4.2.1 连接性特征的相似性
在每个受试者中，我们计算了每对同侧海马片段间未阈值化连接模式的相关性（例如，左侧尾部的连接图与左侧身体的连接图的相似性）。这个过程为每个受试者生成了六个 Fisher's Z 转换后的相关性值（左侧和右侧海马的尾部-身体、身体-头部）。为了测试海马亚区之间连接相似性的程度差异，我们将这些相似性值提交到一个线性混合效应模型中，模型中包括了年龄、区域比较（尾部-身体、身体-头部）、半球以及所有交互作用作为感兴趣的预测变量，同时还包含了标准协变量。最终模型包括了一个随机截距以及区域比较和半球的随机斜率。我们关注了三个不同年龄阶段（30 岁、50 岁和 70 岁）海马亚区对之间的相似性差异，每个亚区内的年龄趋势以及亚区间年龄斜率的差异。然后，我们使用多元线性回归来确定连接性特征的相似性与情景记忆表现之间的关系。我们从一个包括年龄、每个半球每对海马亚区的连接性相似性值、年龄与每个亚区连接相似性之间的交互作用以及标准协变量的模型开始。

2.4.2.2 个体功能连接
我们测试了海马长轴上功能连接强度的年龄调节作用。为此，我们对每个目标 ROI（总共 42 个）分别进行了线性混合效应分析。为了简化模型并提高估计的稳定性，我们对半球进行了平均处理。具体来说，如果考虑半球效应，预测变量的数量会显著增加，因为会有海马亚区和半球效应，再加上目标区域和海马亚区的交互作用，导致完整模型中有 15 个感兴趣的预测变量，从而降低模型收敛的可能性并影响解释性。通过对半球进行平均处理，我们得到了只包含 3 个感兴趣预测变量的模型，虽然牺牲了一些特异性，但增强了模型的稳定性。因此，我们将年龄、海马亚区（头部作为参考）及其交互作用作为感兴趣的预测变量，并包含了标准协变量。由于受试者内部数据的减少，我们只包含了一个随机截距。我们特别关注海马亚区间年龄斜率存在差异的连接，并对每个模型中的这些斜率进行了成对比较，对所有比较应用了 Benjamini-Yekutieli（BY）校正方法。

2.4.2.3 通过功能连接组合预测情景记忆
最后，我们进行了探索性分析，试图识别一组能够预测情景记忆表现的海马连接。我们计算了三种类型的模型来预测情景记忆表现，这些模型在除了标准协变量之外还包含了不同的预测变量：一个“仅年龄”模型，其中仅包含年龄；一个“仅连接性”模型，其中包含了所有海马亚区-目标 ROI 的连接作为潜在预测变量但不包括年龄；以及一个“全模型”，其中结合了年龄和连接性模型，并添加了所有年龄×连接的交互作用作为潜在预测变量。由于“仅连接性”和“全模型”中潜在预测变量的数量众多，我们使用了正则化回归方法来选择模型中的预测变量（使用 R 语言中的 glmnet 包；Friedman 等人，2010 年；Tay 等人，2023 年）。我们使用了 LASSO 回归方法，该方法允许将系数设置为零，以便选择相关的预测变量（Tibshirani，1996 年）。我们还使用了交叉验证方法，将数据集分为 10 个交叉验证组，这些组按年龄分层，以确保每个组包含大致相同数量的来自每个十年年龄段的参与者。对于每个组，模型在 10 个组中的 9 个组上进行了训练，并在留出的一个组上进行测试。对于每种模型类型和每个组，我们根据训练集开发的模型得到了测试集中参与者的预测情景记忆分数。然后，我们将模型预测的情景记忆分数与实际观察分数进行了比较，生成了 R2 值，以反映模型预测参与者的实际分数的效果。我们重复了这个 10 折交叉验证过程 10 次，以提供足够的数据点来比较这三种类型的模型（每种模型的总观察次数 = 100）。然后，我们使用线性混合效应模型估计的边际均值将每个模型的 R2 值与 0 进行比较（代表训练集中平均情景记忆分数的预测能力），并比较不同模型类型之间的差异。线性混合效应模型包括了模型类型（全模型、仅连接性、仅年龄）的固定效应以及重复和组的随机截距，其中组被嵌套在重复内。

3 结果
3.1 年龄相关的海马内部信号差异
我们理解年龄对海马功能特化影响的第一种方法是使用体素间相似性来比较三个海马区域内的信号。为了描述目的，图 3A 和图 3B 展示了在考虑任何协变量之前，年龄与海马亚区和半球分离的体素间相似性之间的关系。右侧半球的尾部体素间相似性有一个明显的异常值，但结果的模式并没有因为该受试者的包含与否而改变，因此保留了这些数据。然后我们计算了一个线性混合效应模型，其中包括年龄、海马亚区、半球以及所有交互作用作为感兴趣的预测变量。从图 3 可以看出，信号相似性存在一个长轴梯度，但后部区域的内部信号相似性高于前部区域。我们通过计算三个年龄阶段（30 岁、50 岁和 70 岁）每个半球之间估计的边际均值之间的成对比较来验证这一模式（没有进行跨半球比较）。每个年龄和两个半球都出现了类似的尾部 > 身体 > 头部的数值模式。在左侧半球，所有亚区之间的成对比较都具有显著性（所有校正后的 p 值 < 0.03），除了最年轻年龄时的头部与身体之间的比较（校正后的 p 值 = 0.75）。右侧半球的结果则更为复杂：在最年轻的年龄时，没有成对比较具有显著性（所有 p 值 > 0.43）；在中年时，只有身体与尾部之间的差异具有显著性（校正后的 p 值 = 0.006）；在最年长的年龄时，尾部与身体和头部都存在显著差异（校正后的 p 值 < 0.03），但头部与身体之间没有显著差异（校正后的 p 值 = 0.26）。因此，我们发现的海马内部信号梯度与 Brunec 等人（2018 年）的研究方向相反，而更接近 Thorp 等人（2022 年）的模式：最后部（尾部）海马区域的信号彼此最为相似，其次是中间（身体）区域，而最前部（头部）区域的信号相似性最低。这种模式在左侧半球和较年长的年龄阶段最为明显。

图 3 展示了年龄与海马内部信号相关性的差异。连续年龄（以年为单位）与每个海马亚区（A）左侧和（B）右侧半球中体素间相似性之间的关系。趋势线表示在考虑协变量之前的年龄与体素间相似性之间的关系。（C）按半球划分的每个海马亚区中线性混合效应模型估计的年龄斜率。在（A–C）中，阴影区域和误差条表示 95% 的置信区间。

接下来，我们通过将模型估计的斜率与 0（无年龄相关差异）进行比较，来测试每个半球内亚区信号相似性的年龄相关变化。图 3C 展示了模型估计的年龄斜率。只有左侧海马身体的年龄效应具有显著性（β = ?0.001，SE = 0.004，校正后的 p 值 = 0.04），表明该区域内信号的相似性有显著的年龄相关减少。虽然由于担心多重共线性，我们在线性混合效应模型中没有包含特定亚区的体积，但我们计算了年龄与左侧海马身体 IVS 之间的偏相关，其中使用了特定于身体的体积代替了总体海马体积以及其他标准协变量。年龄相关的差异虽然变得不那么显著，但方向相同（偏相关 r = ?0.103，p = 0.059），这表明体积差异在一定程度上可以解释左侧海马身体内信号相似性的年龄相关差异。

然后，我们通过计算每个半球内亚区之间估计的年龄斜率的成对差异，来测试海马亚区间年龄相关轨迹的差异。在左半球，尾部与身体之间的差异达到了显著性（校正后的p值 = 0.04；其他p值 > 0.38），随着年龄的增长，身体内部的信号之间的相似性逐渐降低，而尾部内部的信号之间的相似性则在数值上逐渐增加。在右半球，尾部内部的信号随着年龄的增长增加得比身体和头部内部的信号更加明显（校正后的p值均< 0.02）。身体和头部之间的年龄变化趋势没有显著差异（校正后的p值 > 0.99）。我们测试了特定子区域体积差异在解释尾部与身体和头部相比变化趋势中的作用程度。即使考虑了特定子区域的体积，年龄与各子区域内部信号相似性之间的 Partial 相关性在每个区域中仍然保持相同的方向。因此，我们发现海马区的尾部与海马区前部区域在年龄相关的变化轨迹上有所不同：尾部区域的信号在数值上变得更加相似，而前部区域的信号则变得更加不同。

接下来，我们试图将海马内部信号的变化与情景记忆表现的变化联系起来。为此，我们进行了多元线性回归分析，纳入了年龄、每个半球每个海马子区域的内部信号相似性以及年龄与每个子区域内部信号相似性之间的交互作用作为复合情景记忆分数的预测因子。模型的完整结果见补充表2。虽然该模型在解释情景记忆差异方面相当成功（F(16, 145) = 8.51, p < 0.001, 调整后的R2 = 0.48），但没有任何单个预测因子具有显著性，而年龄与情景记忆之间的强负相关关系仍然显著。此外，包含海马内部信号相似性的模型相比仅包含年龄的模型并没有显著改进（F(4, 157) = 30.09, p < 0.001, 调整后的R2 = 0.42, 模型差异 F(12, 145) = 1.18, p = 0.30）。然而，当我们平均两个半球以减少模型中的预测因子数量时，我们发现情景记忆分数与身体和头部内部的信号相似性之间存在显著关系（详见补充表3）。海马身体内部信号的高相似性与较差的情景记忆分数相关，尽管在移除一个异常值后这种关系不再显著（β = 1.279, t = ?1.57, p = 0.119）。海马头部内部信号的高相似性与更好的情景记忆相关，即使移除了那个异常受试者，这种关系仍然存在（β = 1.672, t = 2.57, p = 0.011）。然而，年龄与情景记忆之间的关联仍然存在，使用双侧海马子区域的模型相比仅包含年龄的模型并没有显著改进（F(10, 150) = 13.43, p < 0.001, 调整后的R2 = 0.47, 模型差异 F(6, 151) = 4.77, p = 0.14）。因此，有一些证据表明海马子区域内部信号的相似性可以预测情景记忆，但海马内部信号对于解释与年龄相关的情景记忆下降作用有限。

3.2 与年龄相关的海马-全脑功能连接性差异
3.2.1 连接性轮廓的相似性
除了海马内部的信号外，我们还计算了每个海马子区域与大脑其他ROI之间的功能连接性。为了描述目的，图4展示了按海马子区域和大约十岁年龄段（18–29岁、30–39岁、40–49岁等）分组的所有目标区域的功能连接性值。量化海马连接性模式的第一种方法是确定每对海马子区域的全脑连接性轮廓的相似程度以及这种相似性是否在成年期存在差异。为了测试海马子区域之间的连接性相似程度的差异，我们将这些连接性相似性值纳入了一个线性混合效应模型中，模型包括了年龄、区域比较（尾部-头部、尾部-身体、身体-头部）、半球以及所有交互作用作为感兴趣的预测因子，并加入了标准协变量。

图4 显示了整个成年期每个海马子区域与目标区域之间的功能连接性。分别展示了海马尾部、海马身体和海马头部的功能连接性值。功能连接性是通过计算每个海马种子区域与两侧半球84个皮层和皮下目标区域的时间序列之间的Fisher-z转换后的部分相关性来计算的。更深的红色代表更强的正z值，更深的蓝色代表更强的负z值，白色代表接近零的z值。参与者被分为不同的年龄组以可视化年龄效应。左侧（L）和右侧（R）的海马种子区域分布在相邻的行中，左侧和右侧的目标区域分布在相邻的列中。目标区域的完整名称和图谱标签见补充表1。

为了描述目的，图5A展示了在考虑协变量之前的年龄和半球别原始连接性相似性值。图5B展示了在30岁、50岁和70岁时每个子区域比较的模型估计边际平均连接性相似性。在所有年龄和半球中，相似性都呈现出明显的梯度。成对比较的边际均值确认了尾部与身体之间的连接性轮廓比身体与头部之间的连接性轮廓更为相似（所有校正后的p值 < 0.003）。身体与头部的连接性轮廓明显比尾部与头部之间的连接性轮廓更相似（所有校正后的p值 < 0.001）。最后，尾部-身体与尾部-头部之间的比较显示出最大的差异，尾部与身体之间的连接性轮廓比尾部与头部之间的连接性轮廓更为相似（所有校正后的p值 < 0.001）。尽管这种总体模式在两个半球中都存在，但存在一个显著的交互作用（β = 0.12, t = 3.41, p = 0.0007）。在30岁和50岁时，右侧半球的身体-头部比较显示出比左侧半球更强的连接性相似性（校正后的p值 < 0.002），而在70岁时方向相同的效应不显著（校正后的p值 = 0.11）。在测试的任何其他年龄组中，两个半球之间的差异都不明显（所有校正后的p值 > 0.11）。因此，在所有年龄组和半球中，极端后部和极端前部的子区域的连接性轮廓彼此最为不同，而中间区域（身体）与最后部的子区域有最高的连接性相似性，但与前部的子区域也有相当大的相似性。

图5 海马子区域之间的连接性轮廓相似性。（A）在考虑协变量之前，连续年龄（以年为单位）与尾部与身体、身体与头部以及尾部与头部之间未阈值化的功能连接性轮廓相似性的关系。相似性值是通过对两侧半球所有目标区域之间的连接性值进行Pearson相关性进行Fisher-z转换得到的。（B）分别展示了每个半球和三个年龄水平（30岁、50岁和70岁）的每个子区域比较的连接性相似性边际均值估计。（C）海马子区域之间连接性相似性的模型估计年龄趋势。在（A–C）中，误差条/阴影区域代表95%的置信区间。

接下来，我们测试了每个比较的年龄趋势相对于0（无年龄相关差异）的情况。图5C展示了每个半球中每个比较的模型估计年龄趋势。在每个半球中，尾部-头部比较的年龄有边际效应（所有校正后的p值 < 0.08），即随着年龄的增长，尾部与头部的连接性轮廓变得不那么相似。其他年龄效应均未达到显著性（所有其他校正后的p值 > 0.14），并且年龄趋势之间的成对比较也没有达到显著性（所有校正后的p值 > 0.57）。因此，沿着海马长轴的连接性轮廓相似性存在明显的梯度，但几乎没有证据表明存在与年龄相关的差异。

接下来，我们测试了海马子区域之间的连接性相似性与年龄差异在情景记忆表现中的关联程度。模型的完整结果见补充表4。尾部与身体连接性轮廓之间的相似性有轻微的正面效应（β = 0.26, t = 1.85, p = 0.066），即更相似的连接性轮廓与稍微更好的情景记忆表现相关。其他连接性相似性效应均未达到显著性（所有其他p值 > 0.14），而强烈的年龄负效应仍然显著（β = ?0.031, t = ?8.78, p < 0.001）。虽然包含海马连接性相似性的模型在解释情景记忆差异方面有显著效果（F(16, 145) = 8.90, p < 0.001, 调整后的R2 = 0.50），但它并没有显著优于仅包含年龄和标准协变量的模型（F(4, 157) = 30.09, p < 0.001, 调整后的R2 = 0.43, 模型差异 F(12, 145) = 1.47, p = 0.14）。我们进一步考虑了是否包含单独的左半球和右半球预测因子可能掩盖了真实效应，因此运行了一个跨半球的连接性相似性模型（见补充表5）。尽管如此，没有连接性相似性预测因子达到显著性（所有p值 > 0.25），年龄仍然是情景记忆下降的稳健预测因子（β = ?0.033, t = ?9.30, p < 0.001），并且该模型并没有优于仅包含年龄和标准协变量的模型（F(10, 151) = 13.4, p < 0.001, R2 = 0.44, 模型差异 F(6, 151) = 1.72, p = 0.12）。因此，海马长轴上的全脑静息态功能连接性模式存在年龄梯度，但连接性轮廓的年龄差异证据较弱，且它们与个体情景记忆表现的差异关联不大。

3.2.2 单个海马子区域连接强度的年龄差异
接下来，我们试图识别随年龄变化的海马子区域间连接强度的脑区。我们为每个目标ROI计算了线性混合效应模型，固定效应包括年龄、海马子区域（参考 = 海马头部）及其交互作用。图6A展示了每个海马子区域与每个目标ROI之间的模型估计年龄趋势。显示出显著年龄相关强度差异的连接数量最少的是海马头部（n = 3），而尾部（n = 9）和身体（n = 8）显示出相当数量的连接强度差异。随着年龄的增长，海马尾部与前扣带回、中扣带回、颞极、STS、MTG和杏仁核之间的连接强度显著增加；海马身体与中扣带回、前中央回、颞极、后中央回、梭状回和杏仁核之间的连接强度也显著增加；海马头部与楔叶之间的连接强度也显著增加。相反，海马尾部与旁中央皮层、前楔叶和小脑之间的连接强度显著降低（n = 13个正向效应，n = 5个负效应）。海马尾部与ITG和NAC之间的连接强度显著降低；海马头部与VMPFC和IFG（BA 47）之间的连接强度也显著降低。

图6 单个海马子区域连接强度的年龄差异。（A）每个目标-海马子区域连接的模型估计年龄趋势。（B）每个目标-海马子区域连接的模型估计年龄趋势的成对差异。为了便于观察，年龄趋势估计和差异都乘以了100。更深的红色代表更强的正年龄趋势和斜率差异，更深的蓝色代表更强的负年龄趋势和斜率差异，白色代表接近零的值。具有黑色边框的效应在多重比较校正后是显著的。

我们还测试了海马子区域之间连接强度的年龄趋势在不同半球间的差异程度。图6B展示了每个目标ROI之间所有海马子区域成对比较的模型估计年龄趋势的差异。正向效应表示随着年龄增长连接强度增加的海马子区域之间的比较。负效应表示随着年龄增长连接强度变化不明显的海马子区域之间的比较。三个海马子区域比较中的显著差异相对均匀分布（每个比较n = 6–7）。多个前额叶区域显示出随着年龄增长，连接性差异逐渐增大的模式，其中VMPFC、IFG（BA 47）、ACC、中央扣带回和中额回在斜率上至少有一个显著的正向差异。没有一个前额叶区域显示出与年龄相关的负向连接性差异。其他随着年龄增长而连接性增强的区域包括ITG和NAC（尾部和身体之间）、颞极和杏仁核（身体和头部之间）以及STS（尾部和头部之间）。较少有目标ROI显示出海马亚区之间的连接性随年龄减弱的趋势，但这些区域包括旁中央皮质和楔前叶（尾部和身体之间、尾部和头部之间）、ITG和丘脑（身体和头部之间）以及楔前叶（尾部和头部之间）。总体而言，这些结果表明，尤其是在前额叶区域，海马亚区之间的功能差异随年龄增长而增强。相对较少的一些后部区域则显示出连接性特化的减弱。

最后，我们测试了海马连接性在解释情景记忆表现年龄差异方面的作用。首先，我们检查了单个连接是否能够解释年龄与情景记忆分数之间的关系，计算了包括年龄、单个海马亚区与目标ROI之间的连接强度以及标准协变量在内的多元回归。鉴于情景记忆的复杂性和其随年龄下降的稳定性，这些模型并没有显著优于仅包含年龄和标准协变量的模型（所有校正后的p值>0.96）。然而，仍有可能多种连接的组合能够解释情景记忆表现的年龄差异。为了验证这一可能性，我们使用了正则化回归方法来选择情景记忆的预测因子。我们运行了三个版本的模型，这些模型在可引入的预测因子上有所不同：一个仅包含年龄（“仅年龄”），一个包含每个海马亚区与目标ROI之间的连接强度（“仅连接性”），以及一个包含前面两个模型的所有预测因子以及所有年龄×连接性交互作用（“全”）。每个模型始终包含标准协变量。我们使用交叉验证来测试模型从训练集到新测试集的泛化能力。图7显示了模型预测的情景记忆分数与交叉验证测试部分实际观察到的情景记忆分数之间的R2值。补充图5显示了所有预测因子在交叉验证折叠和重复中的平均系数。全模型和仅年龄模型的平均R2值表明其具有显著的预测能力（全模型M=0.36, SD=0.20；仅年龄模型M=0.35, SD=0.27），与0有显著差异（0代表训练时情景记忆分数的平均预测能力；两个t值均>15，校正后的p值<0.0001）。仅连接性模型的预测能力相对较弱（M=0.03, SD=0.21），与0无显著差异，t(9)=1.47，校正后的p值=0.32。接下来，我们通过计算R2值的线性混合效应模型来测试这些模型的预测能力是否显著不同，以模型类型（“全”、“仅年龄”、“仅连接性”）为主要预测因子。模型类型之间的成对比较确认，全模型和仅年龄模型都优于仅连接性模型（两个t值均>15.8，校正后的p值<0.0001），但全模型并未显著优于仅年龄模型，t(198)=0.56，p>0.999。因此，尽管多个目标区域的海马长轴上的功能连接强度存在与年龄相关的差异，但这些静息状态连接与情景记忆表现之间并没有强烈的关系，无法解释与年龄相关的情景记忆下降。

图7：情景记忆表现与连接强度之间的关系。正则化回归模型预测情景记忆分数的交叉验证R2值。全模型允许输入年龄、每个海马亚区与所有目标ROI之间的连接性以及年龄与海马亚区连接的交互作用。仅连接性模型仅允许输入海马亚区的连接性，不包括年龄或年龄交互作用。仅年龄模型仅允许输入年龄作为预测因子，不包括连接性或年龄×连接性交互作用。彩色点代表每个模型交叉验证折叠的R2值，黑色点代表折叠的平均值，误差条代表交叉验证折叠的95%置信区间。

**讨论**
我们的目标是利用海马内信号和与大脑其他部分的连接性功能，来测试成年生命周期中海马长轴上的功能分化程度。我们发现，海马极端后部区域的内部信号随年龄的增长呈现更积极的趋势，而中间和极端前部区域的内部信号则不然。尽管全脑连接性剖面几乎没有显示出与年龄相关的差异，但有许多单个连接的强度随着年龄的增长而变化，且某些目标区域在不同海马亚区之间的年龄轨迹也有所不同，尤其是在前额叶皮层中。最常见的模式是连接强度随年龄增长而增强。然而，海马在静息状态下的功能专业化并未显示出与情景记忆表现有明确的相关性，这表明海马亚区的离线功能模式可能并不反映个体在记忆任务中参与记忆处理的能力。

关于海马功能的一种理论认为，存在一个从后部向前的梯度，其中后部海马的表征比前部海马的表征更为详细（Poppenk等人，2013）。这一理论的有力证据来自一项研究，该研究考察了海马内部信号的相关性，发现后部海马的信号相关性较低（Brunec等人，2018）。作者得出结论，后部海马信号之间的低相关性使其非常适合高分辨率地表示信息，从而支持记忆的特异性。然而，最近的一项研究测试了多种海马细分方案，并在两个大型数据集中进行了比较（Thorp等人，2022）。虽然根据细分方案存在差异，但结果总体上表明，一旦海马被划分为两个以上的亚区，后部海马内的信号相似性更高。我们的总体发现与后者的研究最为一致：海马尾部的信号彼此之间的相关性更强。不同研究之间差异的一个可能原因是Brunec等人（2018）的研究同时使用了静息状态数据和导航任务的数据，在导航任务中，后部向前的体积间相似性增加更为明显。我们的研究和Thorp等人（2022）的研究仅使用了静息状态数据。因此，可能在静息状态下，海马内部的信号更加嘈杂，并且在海马长轴上表现出更多的变异模式，但当参与者参与由海马支持的任务时，这些信号模式才会显现出来。

尽管海马内部信号的整体模式与预测不一致，但我们发现后部海马的信号在成年生命周期中的变化轨迹与中间和前部区域不同，这与我们基于已知年龄相关的记忆特异性下降所预测的情况一致（Hashtroudi等人，1989；Naveh-Benjamin等人，2003；Yassa等人，2011）。后部海马内的信号随着年龄的增长而变得更加相似，这与前部和中部海马亚区的趋势相反。这一发现与先前的研究一致，即后部内侧颞叶内的功能连接强度随年龄的增长而增强（Salami等人，2016）。后部海马信号相似性的增加也符合神经认知老化的理论，即老年人的神经反应变得不那么独特（Goh，2011；Koen和Rugg，2019；Park等人，2012；Pauley等人，2024）。这里我们表明，这种效应可能是特定于后部海马与中间和前部海马区域的差异。

此外，还有证据表明海马长轴上的功能专业化还体现在与大脑其他部分的结构和功能连接性差异上。先前的工作表明，后部海马与包括 retrosplenial cortex、后部扣带回、楔前叶、视觉皮层和外侧前额叶皮层等区域有结构和/或功能连接（Frank等人，2019；Poppenk等人，2013；Poppenk和Moscovitch，2011；Ranganath和Ritchey，2012）。相比之下，前部海马与包括腹内侧前额叶皮层、杏仁核和颞极等区域的连接性更强（Blessing等人，2016；Bowman和Zeithamova，2018；Duvernoy等人，2013；Frank等人，2019；Kier等人，2004；Robinson等人，2016；Wang等人，2016；Zeithamova等人，2012）。在当前数据集中，这些模式确实存在（见图4），但我们的分析重点关注了海马三个亚区之间连接性剖面的整体相似性，而不是后部海马与前部海马之间具体的连接差异。结果显示，连接性剖面的相似性存在明显的梯度，后部区域与中间区域之间的相似性最高，而极端后部区域与前端区域之间的相似性最低。虽然中间区域在常见的划分方案中与最后部区域结合在一起（Poppenk等人，2013），但它仍然比极端后部区域与前部区域更为相似。这一发现表明，中间区域的连接性剖面在某种程度上是“后部类似”和“前部类似”连接的混合体，尽管更偏向“后部类似”特征。此外，我们没有发现年龄对连接性剖面相似性的显著调节作用。因此，我们发现了全脑海马功能连接性剖面的长轴梯度，且这些剖面的相似性在整个生命周期中相对稳定。

我们还研究了海马亚区之间个别连接的年龄相关轨迹以及这些轨迹的差异。我们还发现，年龄对许多目标区域的海马亚区连接强度的差异具有调节作用。与头部相比，后部海马亚区（包括尾部和身体）的连接强度随年龄增长的差异更为明显，而头部的年龄效应较少。这些发现与假设一致，即相对后部的海马区域在老年时受到的影响最大（Bussy等人，2021；Frisoni等人，2008；Xiao等人，2023）。然而，新颖的是，许多目标区域的最终结果显示，随着年龄的增长，海马亚区之间的连接强度分化更加明显。这种年龄相关的连接强度增加在前额叶皮层中尤为显著，其中VMPFC、IFG（BA 47）、ACC和中扣带回在至少一次亚区比较中显示出这种模式，并且亚区之间没有显著的负向年龄效应。这些发现与之前的研究一致，即前额叶区域通常表现出最大的年龄相关功能差异（Cabeza和Dennis，2012；Davis等人，2008；West，1996），这与补偿（Reuter-Lorenz和Cappell，2008）或功能障碍（Daselaar等人，2015）有关。相比之下，那些在海马亚区之间连接强度差异减少的目标区域（即年龄斜率为负）通常位于大脑的更后部区域，包括楔前叶和楔叶。这些发现与神经认知老化理论一致，即老年人神经反应的特异性降低（Goh，2011；Koen和Rugg，2019；Park等人，2012；Pauley等人，2024）。综合来看，对海马个体连接的研究表明，前海马区的连接性相对稳定，而随着年龄的增长，海马各亚区的连接强度分化趋势逐渐增强，但分化程度降低的目标区域数量较少。从分析方法的角度来看，似乎存在一个悖论：尽管随着年龄的增长，后海马区的信号显示出与年龄相关的去分化现象，但许多连接目标在海马各亚区中的分化程度却在增加。最后海马区的信号彼此之间的相似性相对较高，这与后海马区信号异质性的减少是一致的。然而，这并不意味着海马内部的信号在不同亚区之间变得更加相似，因为如果真是这样，我们预期整个大脑的连接模式应该会随着海马内部信号的趋同而在各亚区之间也趋于一致。实际上，我们发现海马各亚区的整体连接模式并没有显示出与年龄相关的不同变化趋势，而且许多特定目标区域（尤其是在前额叶皮层中）在老年时表现出在海马各亚区间优先连接的增强。这种模式可能是由于后海马区的信号变化趋向于最“典型”的后海马区信号，从而加强了与大脑其他部分的特定功能连接，同时也使得这些子区的信号更加一致。不过，未来的研究仍然需要进一步验证这一可能性。

在海马长轴功能的研究中，一个关键观点是后海马区非常适合支持对情景细节的记忆（Brunec等人，2018；Frank等人，2019；Poppenk等人，2013）。然而值得注意的是，我们并未发现海马长轴特化与情景记忆表现或其随年龄变化之间存在显著相关性。造成这些空结果的原因可能有几个。首先，虽然我们的情景记忆测量显示出明显的年龄相关性下降，但该测量可能无法充分反映受海马功能特化变化影响的情景细节记忆。其次，当前任务中的情感成分可能影响了海马功能与记忆之间的关系，因为有研究表明前海马区在处理情感记忆方面起着重要作用（Murty等人，2010）。此外，海马各亚区在静息状态下的功能差异可能并不具有预测性，而在记忆任务中显现出的差异可能更能反映个体的记忆能力。然而，先前的研究表明，年轻成年人在静息状态下的海马内部信号与其自我报告的情景模拟时间之间存在关联（Brunec等人，2018），这表明在某些情况下，海马各亚区的差异可以预测情景记忆的表现。虽然这里使用的情景记忆测量方法较为客观，但它并非与fMRI数据同时收集的。这里缺乏与行为的相关性可能意味着，海马各亚区的功能差异反映了一种能够即时反映表现的状态，但并不能代表在较长时间跨度内稳定的情景记忆能力。未来的研究可以利用CamCAN数据集（一个观影实验范式）中的任务相关数据来测试，即使任务与记忆测量无关，参与任务是否足以揭示海马功能特化与年龄相关记忆下降之间的关系。总之，尽管空结果应谨慎对待，但目前的结果表明，仅依靠基于静息状态的海马长轴特化来解释与年龄相关的情景记忆下降存在局限性。

虽然我们本研究关注的是成人生命周期中的海马长轴特化，但未来仍有必要对整个生命周期（包括儿童发育期）进行比较。先前的研究已经揭示了前海马区与后海马区在结构和功能上的发育差异（Ayoub等人，2023；Blankenship等人，2017；Geng等人，2019；Gogtay等人，2006；Zuo等人，2025），这些差异对情景记忆能力有影响（Riggins等人，2016；Vijayarajah和Schlichting，2026）。此外，最近的发展性研究结合了多种生物学标志物（如海马基因表达、髓鞘形成和几何结构），表明海马长轴梯度在青春期仍在持续发育（Zuo等人，2025）。将这种方法扩展到整个生命周期，有望揭示支持情景记忆功能建立和衰退的关键海马过程。