房颤抗凝患者中动脉粥样硬化的患病率及其与缺血性卒中的关联

《Stroke》：Prevalence and Association of Atherosclerosis to Ischemic Stroke in Patients With Atrial Fibrillation on Anticoagulation

　　

背景： 约20%的心房颤动（AF）患者尽管接受了抗凝治疗仍会发生缺血性卒中。这些突破性卒中（breakthrough strokes）与高复发风险相关，但其潜在机制仍未完全阐明。特别是颈动脉动脉粥样硬化与突破性卒中之间的关联尚未得到充分评估。 方法： 研究人员分析了前瞻性、多中心RASUNOA-Prime队列研究（Registry of Acute Stroke Under Novel Oral Anticoagulants–Prime）的数据，该研究于2015年至2020年间在德国46个卒中中心开展。符合条件的患者在入院前24小时内发生缺血性卒中且患有心房颤动。在2737例患者中，1464例（53.5%）可获得计算机断层扫描血管造影（CTA）数据。患者根据卒中前抗凝用药情况分组：直接口服抗凝药（DOAC）、维生素K拮抗剂（VKA）或无口服抗凝药（non-OAC）。通过核心实验室CTA判读评估颈动脉粥样硬化，包括狭窄或闭塞及非狭窄性易损斑块（vulnerable plaques）。颈动脉被视为观察单位，在广义线性混合模型（generalized linear mixed models）中，以动脉粥样硬化的存在作为二元结局变量，以颈动脉流域缺血的同侧性（laterality）作为解释变量。若存在颈动脉流域缺血同侧病变，则判定为同侧动脉粥样硬化。 结果： 在可获得CTA数据的1464例患者中，81%被检出存在颈动脉粥样硬化。17%的患者存在颅外颈动脉狭窄≥50%或闭塞。在792例单侧颈动脉流域缺血且无狭窄的患者中，34%检测到同侧易损颈动脉斑块（无口服抗凝药28%，直接口服抗凝药38%，维生素K拮抗剂38%），其中包括双侧斑块患者，而仅有5%仅存在对侧易损斑块。在接受直接口服抗凝药治疗的患者中，同侧易损斑块的比值比（OR）显著高于未抗凝患者（比值比4.4 [95% CI 1.6–11.8]；P=0.004）。 结论： 狭窄性和非狭窄性颈动脉粥样硬化是突破性卒中患者常见的合并症，这可能是其高复发风险的原因。需要结合先进血管成像技术的纵向研究来阐明动脉粥样硬化对房颤患者突破性卒中后卒中复发的影响。 注册： URL: https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT02533960。

本研究针对心房颤动（AF）患者在接受抗凝治疗期间仍发生的缺血性卒中（即突破性卒中）的潜在机制进行了深入探索。尽管口服抗凝治疗显著降低了房颤患者的血栓栓塞风险，但仍有约20%的房颤相关卒中发生在抗凝治疗背景下，且这类患者面临着每年5%至9%的高复发风险。目前，对于突破性卒中的发病机制认识尚不充分，既往研究提示竞争性机制（competing mechanisms）在其中占比可达20%至35%，其中大动脉粥样硬化被认为是最常见原因，但具体关联缺乏基于高级影像学的详细评估。因此，研究人员旨在通过分析RASUNOA-Prime这一大型前瞻性多中心观察性研究的数据，明确颈动脉粥样硬化（包括狭窄性和非狭窄性易损斑块）在突破性卒中患者中的患病率及其与同侧脑缺血的关联。

为达成研究目标，研究人员采用了多项关键技术方法。研究数据来源于RASUNOA-Prime注册研究，纳入了2015年至2020年间德国46个认证卒中单元收治的2737例急性缺血性卒中合并房颤患者。根据卒中前抗凝状态将患者分为三组：未抗凝组（non-OAC）、直接口服抗凝药组（DOAC）和维生素K拮抗剂组（VKA）。核心实验室利用OsiriX Pro软件对临床指征下进行的计算机断层扫描血管造影（CTA）图像进行了盲法分析，依据预设手册评估颈动脉狭窄程度（采用NASCET方法）及易损斑块特征（包括边缘征[rim sign]、软斑块厚度>3mm、溃疡斑块表面或斑块内出血）。统计分析采用广义线性混合模型，以每侧颈动脉为观察单位，探讨颈动脉病变与下游脑缺血同侧性之间的关联。

研究结果显示，在1464例获得CTA数据的患者中，81%存在颈动脉粥样硬化，其中17%存在狭窄或闭塞性病变。这表明动脉粥样硬化是此类患者极为普遍的合并症。

关于颅外颈动脉狭窄或闭塞与同侧缺血的关联，在933例单侧颈动脉流域缺血患者中，11%存在同侧狭窄或闭塞，而仅6%存在对侧病变。模型分析证实，无论抗凝状态如何，狭窄或闭塞病变位于卒中同侧的比值比（OR）均显著升高（DOAC组OR 22.77，VKA组OR 24.82，non-OAC组OR 13.47，P均<0.001），确立了狭窄病变与缺血性事件的局部解剖学关联。

在非狭窄性动脉粥样硬化方面，研究发现在排除狭窄或闭塞患者后，792例单侧缺血患者中有34%存在同侧易损斑块，远高于仅存在对侧斑块的比例（5%）。特别值得注意的是，在接受DOAC治疗的患者亚组中，同侧易损斑块的比值比显著高于未抗凝患者（OR 4.37，P=0.004）。而在VKA组和non-OAC组中未发现此显著差异。进一步的性别分层分析提示，这种关联在服用DOAC的女性患者中尤为显著（OR 11.76，P=0.006）。

讨论部分指出，本研究的主要发现强调了突破性卒中患者中存在高比例的狭窄性及非狭窄性颈动脉粥样硬化，且两者均与同侧颈动脉流域缺血密切相关。这提示在临床实践中，对于接受抗凝治疗但仍发生卒中的房颤患者，不能仅归因于抗凝失败或心源性栓塞，必须重视动脉粥样硬化的作用。特别是对于非狭窄性易损斑块的识别，可能为理解卒中复发机制提供新的视角。然而，目前对于突破性卒中后的二级预防尚无有效策略，单纯转换抗凝药或联用抗血小板治疗并未显示出获益。本研究也存在一定局限性，如未系统评估抗凝依从性与质量、未记录他汀类药物使用情况以及CTA对斑块成分的检测灵敏度不及血管壁磁共振成像等。

综上所述，研究人员得出结论：房颤患者突破性卒中的发生与狭窄性和非狭窄性易损颈动脉斑块均存在关联。鉴于此，未来有必要开展纵向研究，结合先进的血管成像技术，进一步明确动脉粥样硬化对突破性卒中后卒中复发的具体影响，从而为开发更具针对性的预防策略提供依据。该研究成果已发表于《Stroke》期刊。