综述：肺腺癌肿瘤微环境中的成纤维细胞转化：异质性、调控与治疗靶向

《Frontiers in Immunology》：Fibroblast transformation in the tumor microenvironment of lung adenocarcinoma: heterogeneity, regulation, and therapeutic targeting

　　

癌相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）是肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD）肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中的重要基质细胞。本综述讨论了CAFs的不同细胞来源及参与成纤维细胞向CAF转化（fibroblast-to-CAF transition）的主要信号通路，重点关注LUAD中特别相关的生物学背景。进一步从功能亚型的角度，以及由空间生态位、细胞间通讯和治疗相关应激塑造的动态细胞状态的角度，探讨了CAF的异质性。在此基础上，概述了不同的CAF状态如何促进LUAD中的细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）重塑、代谢重编程、侵袭与转移、血管生成、免疫抑制和治疗抵抗。特别关注了CAFs在驱动基因定义疾病背景下的治疗相关性，其中基质程序可能以环境依赖的方式影响靶向治疗和免疫治疗的反应。同时指出了CAF靶向策略面临的主要障碍，特别是异质性、可塑性和功能补偿，并指出了基于精确分型、功能调节和合理联合治疗的可能方向。因此，本综述为理解CAF生物学提供了LUAD特异性视角，并指导更精确的基质干预策略。

1 引言

成纤维细胞是结缔组织中的主要细胞类型，负责合成胶原蛋白、弹性蛋白和其他细胞外基质（ECM）成分，这对于维持组织结构完整性和损伤修复至关重要。在肿瘤微环境（TME）中，CAFs响应肿瘤细胞及其释放的细胞因子和代谢物的信号而被激活。一旦激活，它们在形态、表型和功能上与正常成纤维细胞明显不同，其作用从维持组织稳态转变为促进肿瘤进展。CAFs通过影响细胞外基质重塑和免疫微环境，深度参与肿瘤发展和转移扩散。肺腺癌（LUAD）作为非小细胞肺癌最常见的亚型之一，是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗取得了进展，晚期LUAD患者的预后仍然较差，其中一个重要因素是TME导致的免疫抑制。作为TME中最普遍的基质细胞，CAFs除了组织愈合和ECM重塑外，还参与多种生长因子和免疫调节因子的产生，通过直接影响癌细胞的迁移、侵袭和增殖，在调节LUAD发展中发挥关键作用。鉴于LUAD显著的分子异质性和独特的TME，在该特定疾病背景下讨论CAFs的作用具有重要价值。

2 成纤维细胞向CAFs的转化

成纤维细胞向CAFs的转化是LUAD TME重塑的关键步骤。转化后，CAFs在形态、表型和功能上发生明显变化，细胞体积增大，呈纺锤形，胞质丰富，分子水平上表现为波形蛋白（vimentin）和成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）等标志物的表达增强。FAP参与细胞外基质重塑并调节某些生物活性肽，通过改变周围基质的力学特性和成分，促进癌细胞粘附和迁移。这一从静止状态到激活状态的转变，使成纤维细胞从维持组织稳定性转向支持肿瘤进展。CAFs通常具有多样化的细胞群体起源，其来源表现出高度的异质性，在LUAD微环境中，CAFs通常由组织驻留成纤维细胞、骨髓源性间充质干细胞、脂肪细胞、上皮细胞或内皮细胞转化而来，这种多来源起源是其功能多样性的基础。在众多调节因子中，转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）被认为是驱动CAF形成的核心信号通路，其结合受体激活Smad信号通路，导致Smad2/3蛋白磷酸化，随后与Smad4形成转录复合物进入细胞核，增加成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）的表达，赋予CAFs强大的收缩特性，提高局部基质刚性和张力，促进ECM合成并驱动肿瘤基质重塑。此外，TGF-β还可与Wnt/β-catenin通路相互作用，进一步促进CAF活化及波形蛋白表达，增强CAFs的迁移能力。血小板衍生生长因子（Platelet-Derived Growth Factor, PDGF）刺激成纤维细胞上的受体，激活PI3K/Akt和Ras/MAPK通路，促进成纤维细胞迁移和增殖。活化的CAFs产生更高水平的纤维连接蛋白和I型、III型胶原，并释放基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMP-2和MMP-9），加速ECM周转和重塑，从而促进肿瘤细胞侵袭。同时，CAFs通过分泌白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）结合T细胞表面的IL-6受体激活JAK-STAT3信号通路，持续激活的STAT3抑制效应T细胞的细胞毒性活性，促进T细胞耗竭并阻碍T细胞浸润。此外，CAFs分泌的IL-10、集落刺激因子和趋化因子招募骨髓中的未成熟髓系细胞至肿瘤部位，诱导其分化为免疫抑制性髓系来源抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）并促进M2巨噬细胞的积累。M2巨噬细胞缺乏细胞毒功能，分泌大量IL-10加剧免疫抑制和血管生成，共同建立免疫抑制环境，削弱宿主抗肿瘤反应，使肿瘤细胞逃避免疫监视。在LUAD微环境中，CAFs通过重塑肿瘤基质和调节免疫反应，在肿瘤生长和免疫逃逸中起着关键作用。值得注意的是，不同的诱导信号和细胞来源共同决定了成纤维细胞向CAFs转化的方向和结果，这一过程不仅导致具有多种亚型和功能的CAF群体的形成，也确立了CAF异质性，这是LUAD TME复杂性的主要来源。

3 CAF异质性

CAF群体具有高度异质性，由具有不同分子特征、空间分布和功能角色的子群组成。这种异质性不仅源于其多样化的细胞来源，还源于TME内的信号刺激。近期的单细胞测序和空间转录组学研究改变了这一观点，表明LUAD中的CAF异质性不应仅被理解为由标志物定义的离散亚型，而应更多地被视为分布在不同的空间生态位中的一组动态的、环境依赖的细胞状态，不同的CAF表型显示出非随机的定位，并与特定的TME特征和临床结果相关联。因此，理解CAF异质性需要综合考虑细胞状态、空间生态位和细胞间通讯，而非仅依赖固定的亚型边界。在LUAD中，已鉴定出几种功能特化的CAF亚型，每种亚型在免疫调节、基质重塑和信号转导中发挥不同作用。最早被识别的亚型之一是肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞（myofibroblastic Cancer-Associated Fibroblasts, myCAFs），其生物学特征类似于伤口愈合过程中的活化成纤维细胞，特征是α-SMA、FAP和ECM相关基因的上调表达，参与基质重塑、ECM沉积和组织硬化，从而促进肿瘤进展。此外，POSTN⁺CAFs和过渡态CXCL14⁺肌成纤维细胞样CAFs等亚群也在肺癌中被发现，参与免疫抑制、肿瘤进展、转移和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR-TKIs）耐药等过程。另一个重要亚型是炎症性CAFs（inflammatory CAFs, iCAFs），富含IL-6、CXCL1和CXCL12等细胞因子和趋化因子，以环境依赖的方式参与免疫调节回路。放疗后，DNA损伤和细胞因子释放激活转录因子IRF1（Interferon Regulatory Factor 1），促使部分iCAFs转化为ilCAFs，表现出双重免疫特征，高表达IFN-β、CXCL9和CXCL10，这些介质招募细胞毒性T细胞并重塑放疗后的免疫微环境，从而影响治疗反应。抗原呈递CAFs（Antigen-Presenting CAFs, apCAFs）是近期研究出现的重要亚型，表达主要组织相容性复合体II类（Major Histocompatibility Complex II, MHC II）分子但缺乏共刺激分子，主要分布在肿瘤基质或周边区域，其MHC II表达可被干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、氧化应激和IL-1上调。它们能够呈递抗原，但由于缺乏第二信号，常诱导CD4⁺T细胞失活或分化为调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs），从而形成免疫抑制微环境；然而，在C1q-C1qbp等信号下，apCAFs也可支持抗肿瘤CD4⁺T细胞，表现出功能二重性。总体而言，对LUAD中CAF状态进行更精细的分类，对于理解TME复杂性、识别特异性生物标志物以及指导开发精确的CAF靶向疗法具有重要意义。

4 LUAD进展中CAFs的作用

CAFs的显著异质性意味着它们在LUAD中可能发挥复杂甚至相反的作用。作为TME的主要调节者，CAFs通过多条途径塑造LUAD进展，包括促进肿瘤细胞增殖、增强侵袭和转移、诱导血管生成、促进免疫逃逸和加剧治疗抵抗。

4.1 促进肿瘤细胞增殖和代谢重编程

CAFs主要依靠分泌各种生长因子和外泌体为肿瘤细胞增殖提供核心支持。CAFs能够分泌表皮生长因子（Epidermal Growth Factor, EGF）和成纤维细胞生长因子-2，这些生长因子激活MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路，导致细胞周期蛋白Cyclin D1和Cyclin E表达上调，促进细胞周期进程并加速肿瘤细胞增殖。同时，CAFs抑制由Bax和Caspase-3介导的凋亡通路，通过同时促进增殖和抑制凋亡协同促进肿瘤生长。此外，CAFs分泌胰岛素样生长因子-1（Insulin-Like Growth Factor-1, IGF-1），增强癌细胞摄取葡萄糖的能力并增加有氧糖酵解活性，为肿瘤提供能量支持。在LUAD中，细胞外囊泡（外泌体）在调节LUAD细胞代谢中起关键作用，源自CAFs的外泌体携带miR-1290，靶向抑制CUL3基因表达，从而上调LUAD细胞中谷氨酰胺转运体的表达，增强肿瘤细胞摄取谷氨酰胺的能力。大量摄取的谷氨酰胺用于肿瘤细胞的TCA循环生成α-酮戊二酸和苹果酸，最终促进ATP和NADPH的产生，并作为氮源参与嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成，为癌细胞的快速增殖提供充足的能量和生物合成前体。

4.2 促进肿瘤侵袭、转移和血管生成

在肿瘤侵袭和转移过程中，CAFs通过多种机制破坏组织屏障、重塑微环境并引导癌细胞迁移。CAFs释放TGF-β1激活Smad信号通路，诱导上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT），导致E-钙粘蛋白（E-cadherin）下调以及N-钙粘蛋白（N-cadherin）和波形蛋白上调，从而增强癌细胞的迁移和侵袭能力。同时，CAFs分泌的MMP-2和MMP-9降解原始基质，为肿瘤细胞浸润创造低阻力通道。肺成纤维细胞中CXCL14的高表达可显著增强肿瘤迁移能力，过表达CXCL14的成纤维细胞上调与胶原降解和基质重塑相关的基因，改变细胞外基质结构，促进胶原和ECM组织降解，进而促进肿瘤细胞增殖和迁移。此外，CAFs通过Wnt/β-catenin信号通路上调关键癌基因c-Myc、PIM1和Cyclin D1，CTHRC1和Wnt2等配体导致β-catenin在胞浆积累并转入核内启动下游基因转录，c-Myc促进细胞周期进程并抑制p21，Cyclin D1直接介导细胞G1向S期转换，共同加速肿瘤细胞增殖。CAFs还有助于在远处部位形成转移前生态位，在那里沉积ECM成分并分泌因子重塑局部微环境和诱导血管生成，促进转移定植。在血管生成方面，CAFs通过多种机制协作促进肿瘤血管生成，分泌血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）和血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB），刺激血管内皮细胞增殖和迁移，驱动新血管形成以满足肿瘤生长对氧气和营养的需求。CAFs分泌的趋化因子CXCL12与其受体CXCR4结合，形成趋化梯度引导癌细胞定向迁移，同时招募内皮祖细胞至肿瘤局部，激活VEGFR2受体启动ERK和Akt信号通路促进内皮细胞增殖迁移。此外，CAFs能合成层粘连蛋白和纤维连接蛋白为肿瘤新生血管提供结构支持，并可分化为血管周细胞包裹内皮细胞，增强肿瘤血供的连续性和血管稳定性，从而促进肿瘤的快速生长和转移。

4.3 塑造免疫抑制微环境

CAFs通过多种机制创造免疫抑制性TME，成为免疫治疗的重要障碍。通过分泌大量ECM成分，CAFs建立致密物理屏障，有效阻断细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞向肿瘤实质的浸润，导致免疫排斥。在细胞调节层面，CAF来源的趋化因子如CCL2和CXCL12招募Tregs和MDSCs等免疫抑制细胞，IL-6和TGF-β等细胞因子支持这些细胞在微环境中的存活、增殖和功能极化，帮助建立免疫抑制细胞网络。在分子层面，CAFs可能表达PD-L1和PD-L2等免疫检查点分子，导致T细胞功能障碍和耗竭；CAF相关的吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）活性也可能促进微环境中色氨酸耗竭，进一步削弱T细胞功能。此外，CAFs还通过分泌IL-10和TGF-β损害树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）的成熟和抗原呈递功能，TGF-β降低MHC II分子和共刺激分子的表达，上调ID1基因抑制DCs向成熟抗原呈递细胞分化，削弱其抗原呈递能力。DC抗原呈递依赖于核NF-κB信号通路的激活，而CAFs释放的TGF-β可抑制该通路并破坏DC成熟，同时限制DC向淋巴系统的迁移，进一步降低抗原运输效率。因此，CAF介导的树突状细胞功能抑制在多水平削弱了抗原呈递，干扰CD4⁺和CD8⁺T细胞的活化，最终损害适应性免疫反应的启动。

4.4 CAFs的抗癌潜力

尽管大多数CAFs在TME中表现出促癌特征，但其功能并非单一。近期研究发现某些CAF亚群具有发挥抗癌效应的潜力。在特定条件下，这些CAF亚群可通过多种机制产生抗癌效果，如免疫激活、外泌体介导的信号传导、药物敏感性调节和基质重塑。apCAFs通过MHC II向CD4⁺T细胞呈递肿瘤抗原并分泌C1q，促进T细胞存活和活化，从而抑制肿瘤生长。在发生DNA损伤或细胞应激时，某些CAFs能够激活细胞内STING-IRF3信号通路，诱导I型干扰素表达，进而招募并激活CD8⁺T细胞，增强抗肿瘤免疫反应并显著阻碍肿瘤进展。这一机制提示，药物介导的STING通路调节可引导CAFs从促瘤表型向抗肿瘤表型转化。因此，阐明CAF异质性如何塑造LUAD的免疫图谱，包括通过计算分析方法，可支持对肿瘤免疫微环境的更精确调节，并为制定更有效的治疗策略提供信息。这既包括对促免疫抑制CAF亚型的靶向抑制，也包括利用促免疫激活的CAF亚型以增强其招募细胞毒性免疫细胞的能力，旨在缓解肿瘤相关免疫抑制，提高免疫治疗效果并限制对正常组织的损伤。未来的CAF治疗策略需要根据具体情境量身定制，趋向于精确区分和靶向促瘤CAF亚型，同时保留或激活具有抗肿瘤潜力的亚型，从而以更精准的方式调节TME。

4.5 介导靶向治疗耐药

CAFs是靶向治疗耐药的重要贡献者，也是LUAD临床面临的重大挑战。重要的是，CAF介导的耐药并非通用的基质现象，而是一种高度依赖于特定致癌驱动基因的动态适应程序。新出现的证据表明，LUAD中CAF的功能与这些驱动定义的治疗背景密切相关，形成了独特的耐药机制。在EGFR突变型LUAD中，CAFs通过代谢、信号传导和物理机制支持耐药，近期研究显示CAFs可通过与组蛋白乳酸化相关的CTHRC1相关糖酵解-乳酸正反馈环维持对EGFR-TKIs的耐药；CAF来源的HGF也可激活肿瘤细胞中的c-MET信号，使其绕过EGFR抑制并恢复下游PI3K/AKT和MAPK通路活性；同时，CAF驱动的ECM重塑形成富含胶原和机械致密的基质，升高组织间隙压，减少药物渗透，帮助残留肿瘤细胞在治疗应激下存活。在ALK重排型LUAD中，CAFs可通过代谢重编程和基质信号传导促进对ALK抑制剂的耐药，一项近期研究表明CAFs在ALK-TKI治疗期间增强肿瘤细胞的新生脂质生物合成，另一项发现CAFs通过整合素和MET信号的并发传导赋予耐药性，表明ALK驱动的LUAD耐药可能源于基质信号和代谢适应的共同作用，而非单一旁路。在KRAS突变型LUAD中，基质和炎症重塑也成为重要特征，在此背景下，CAF相关的炎症激活可能有助于创造治疗难治性微环境，支持肿瘤持续存在并削弱有效的抗肿瘤免疫。综合转录组分析进一步表明，LUAD中富含CAF的基质状态与免疫排斥、细胞毒性淋巴细胞浸润减少以及对免疫治疗预测获益较低有关，强调了基质组成和局部成纤维细胞-免疫细胞相互作用对CAF介导的免疫抑制的贡献。这些变化共同强化了治疗耐受性并导致不良治疗反应。总之，这些驱动特异性的相互作用凸显了LUAD中CAF介导的治疗耐药是由不同的分子背景塑造的，这些环境依赖的耐药程序为理解随后CAF靶向治疗的挑战提供了重要基础。

5 CAF靶向治疗的挑战

CAFs在LUAD中的核心作用日益得到认可，但将其成功转化为有效治疗靶点面临根本性挑战。这些挑战主要源于CAFs固有的高度异质性、其动态表型可塑性以及由此产生的功能补偿效应。这三个因素共同构成了CAF靶向治疗的主要障碍，使得“一刀切”的治疗策略失效。目前CAF群体缺乏普遍适用的标志物，常用的α-SMA和FAP并不能完全捕捉CAF状态的表型和功能多样性。即使在同一肿瘤内，不同区域的CAF亚群也表现出不同的表型和功能特征，myCAFs常在侵袭前沿富集，而iCAFs更频繁地分布于免疫细胞浸润的基质区域，这种空间异质性增加了精确靶向的难度，并提示有效的治疗策略可能需要考虑特定的微环境生态位。此外，CAFs并非终末分化细胞，它们可根据微环境中的信号进行相互转化，表现出强烈的可塑性。在放疗和化疗等治疗压力下，CAF亚群的组成会发生显著重塑，放疗后myCAFs比例减少，而iCAFs比例增加，iCAFs可沿IFN相关程序逐渐极化为ilCAFs，伴随IRF1的持续上调，形成从myCAFs到iCAFs再到ilCAFs的动态轨迹。IL-1等炎症信号激活NF-κB和JAK/STAT通路诱导并维持iCAF表型；反之，高浓度的TGF-β抑制JAK/STAT信号并强烈激活TGF-β/Smad和Rho/ROCK通路，驱动成纤维细胞分化为表达α-SMA的myCAFs。这种由治疗压力诱导的表型转换使CAF亚群的功能状态处于动态流动中。最终，肿瘤间和肿瘤内差异的共同存在导致了高度不确定的治疗格局，导致疗效有限或失败。不同CAF亚群之间的功能互补和代偿性激活构成了有效CAF靶向干预的另一道屏障。当介导ECM重塑的myCAF促瘤亚群被抑制时，其他主导免疫抑制的iCAF亚群可能会被代偿性地激活或增强，它们通过驱动M2巨噬细胞极化和促进Treg扩增来维持甚至加强肿瘤进展。这种同一肿瘤内不同亚群之间的功能差异和动态相互转换特征形成了多层次的治疗抵抗网络，这意味着单靶点策略不仅可能无效，甚至可能通过此类代偿机制引发不良反应，最终导致治疗失败。因此，克服当前靶向治疗瓶颈的关键在于利用单细胞测序等前沿技术在空间和时间维度上深入分析CAFs的动态调控网络，并在此基础上制定针对特定功能状态而非简单清除特定细胞亚群的精准策略。

6 应对策略

面对CAF异质性、可塑性和功能补偿带来的治疗挑战，传统的广谱靶向策略已被证明是不够的。未来的方向在于转向精确调节：准确识别和干预TME内特定的促瘤亚群，同时保留或激活抗肿瘤亚群。这不仅是为了提高疗效，也是为了避免盲目清除所有CAFs可能导致的潜在反作用。

6.1 表型特异性靶向

一个重要的方法是表型特异性靶向，利用CAF亚群间标记物表达的差异，选择性靶向TME内的促瘤成纤维细胞。FAP是研究最广泛的CAF标志物之一，在LUAD来源的CAFs中高表达，而在正常组织中表达相对有限，这使其成为极具吸引力的治疗靶点。在临床前人类肺癌异种移植和同基因小鼠模型中，FAP靶向基质方法已显示出抗肿瘤活性，可减少肿瘤血管密度，抑制异常成纤维细胞增殖并抑制肿瘤进展。这些方法选择性清除TME中的FAP⁺CAFs，减少ECM合成，由此导致的ECM结构松弛可能改善肿瘤组织中的血管灌注，促进效应T细胞和NK细胞等免疫细胞的浸润，从而有助于抗肿瘤效应。另一个独特的CAF亚群是CXCL14阳性肌成纤维细胞，出现在myCAF分化的早期阶段，因其高表达CXCL14被称为过渡态myCAFs，该亚群促进EMT和血管生成，增加肿瘤侵袭性并诱导EGFR-TKI耐药，显著影响治疗效果。CXCL14作为该myCAF亚群的关键标志物，似乎直接参与其促转移和耐药活动。在肺癌患者（包括LUAD）中，较高的血浆CXCL14水平已被报道与更晚的临床分期相关。临床前药理学筛选已将filgotinib确定为一种候选药物，可能抵消过渡态CXCL14⁺myCAFs介导的EGFR-TKI耐药，提示CXCL14相关程序可能代表潜在的治疗弱点。针对CAF标志物和肿瘤抗原的双特异性CAR策略也被探索，现有研究表明这些CAF靶向细胞疗法可能增加IFN-γ分泌并减少Treg丰度，尽管证据主要仍处于临床前阶段。FAP靶向放射性配体疗法作为一种利用FAP特异性将放射性同位素递送至肿瘤基质的方法也在研究中，旨在消除CAFs同时限制对正常组织的损伤。

6.2 功能异质性靶向

糖酵解CAFs产生的乳酸是肿瘤细胞的重要能量来源。代谢重编程，如CAFs中的有氧糖酵解，为肿瘤细胞提供必要的能量支持并有助于形成难治性微环境。该策略并非消除CAFs，而是侧重于使CAFs的核心促瘤功能正常化或受到抑制。单羧酸转运体（Monocarboxylate Transporter, MCT）抑制剂可阻断乳酸从CAFs向肿瘤细胞的转运，导致ATP供应减少和细胞内NAD⁺/NADH比率失衡，实现对能量供应链的精确切断。能量剥夺降低了线粒体电子传递链的效率，产生过多的活性氧，进一步加剧DNA双链断裂。活性氧和能量缺乏共同抑制关键DNA修复蛋白的表达和活性，使辐射诱导的DNA双链断裂难以快速修复，从而提高细胞死亡率。代谢抑制策略需要精确控制抑制强度，过度阻断可能导致CAFs向更具侵袭性的肌成纤维细胞表型转化，反而增强肿瘤的转移潜能。因此，应考虑CAF代谢异质性设计剂量梯度策略。

6.3 免疫微环境重塑

鉴于CAFs潜在的抑瘤功能和完全清除CAFs可能加剧免疫抑制的风险，将活化的促癌CAFs重编程为静止状态已成为一个极具吸引力的新方向。目标是重塑活化的CAFs，特别是iCAFs，使其表型更接近静止状态，从而抑制其促炎和免疫抑制功能，并改善化疗药物的输送。此外，补充共刺激信号、调节C1q-C1qbp轴和调节MHC II表达等策略可能有助于将抗原呈递CAFs（apCAFs）从免疫抑制状态转向免疫支持功能，从而为精确免疫调节治疗提供潜在基础。血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦（losartan）已被报道可调节TGF-β相关的基质重塑，可能减少基质纤维化并改善血管正常化，从而促进化疗药物和免疫细胞的渗透。除促进CAF正常化外，诱导衰老样基质状态也被探索为一种可能的策略，长期使用abemaciclib进行CDK4/6抑制可在原代成纤维细胞和体内模型中诱导p53依赖性衰老状态，提示类似的基质变化也可能发生在TME中，尽管abemaciclib在LUAD相关CAFs中诱导可比衰老状态并随后进行有效免疫清除的直接证据仍然有限。因此，TGF-β阻断和CAF功能重编程等多维策略可能为LUAD减少促瘤效应、提高药物输送效率和激活肿瘤免疫微环境提供实用途径。

7 总结与展望

作为LUAD肿瘤微环境的关键调节者，CAFs构成了一个复杂且异质的基质网络，参与肿瘤生长、侵袭、免疫逃逸和治疗抵抗。鉴于这种功能多样性，广泛且非选择性的CAF清除不太可能是最佳策略。未来的干预措施应更加重视“精确调节”，旨在识别和靶向促瘤CAF亚群，同时保留或恢复具有抗肿瘤潜力的CAF表型，并以更审慎的方式将该策略与现有治疗方法相结合。更清晰地理解CAFs如何与TME的其他组分相互作用，将为设计新的联合疗法提供重要基础。系统表征CAFs的分子特征及其在治疗压力下的动态反应，可能有助于更准确地定义功能性调节靶点。在此基础上，将CAF靶向药物与标准疗法相结合，可能提供一种克服耐药并提高LUAD临床疗效的实用途径。不可否认，