《Frontiers in Oncology》：Physeal breach as a potential predictor of pulmonary metastasis in paediatric osteosarcoma
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背景： 骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）是青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，肺转移仍是主要死因。在骨骼未成熟患者中，无血管的骺板（physis）被认为是局部肿瘤扩散的屏障，但其与肺转移的关系尚未量化。
方法： 研究人员进行了一项单中心回顾性队列研究，纳
背景： 骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）是青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，肺转移仍是主要死因。在骨骼未成熟患者中，无血管的骺板（physis）被认为是局部肿瘤扩散的屏障，但其与肺转移的关系尚未量化。
方法： 研究人员进行了一项单中心回顾性队列研究，纳入32例儿科OS患者。利用标准局部分期和胸部CT（Computed Tomography）评估化疗前后的肿瘤-骺板关系。主要结局是末次随访时的肺转移，采用多变量逻辑回归分析，纳入年龄、性别、肿瘤大小、位置、侧别和骺板破坏等因素。此外，建立了互补的原位胫骨异种移植模型，将143B细胞注射到裸鼠体内，创建骺板破坏组和非破坏组。通过血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）评估肿瘤-骺板界面的血管生成活性。
结果： 22%的患者在诊断时存在肺转移，至末次随访时这一比例升至50%（16/32）。骺板破坏是转移的唯一独立预测因子（比值比 Odds Ratio 59.89；95%置信区间 CI 3.34–1073.95；p=0.006）。在异种移植模型中，所有骺板破坏小鼠均发生肺转移，而非破坏组无一发生。VEGF免疫组化显示破坏相关肿瘤的血管生成活性增加。
结论： 骺板破坏可识别具有高度转移潜能的生物学侵袭性儿童OS亚群。鉴于破坏状态在常规影像学上易于评估，其可作为实用生物标志物用于完善风险分层、预测肺转移并指导抗血管生成策略的评估。
论文解读：生长板破坏——儿童骨肉瘤肺转移的潜在预警信号
研究背景与立项依据
骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）作为青少年群体中最常见的原发性恶性骨肿瘤，其致死的主要因素始终是肺转移。尽管现代多学科综合治疗手段不断进步，但一旦发生转移，患者的预后依然不容乐观。在临床实践中，约15%至20%的患者在初诊时已伴有可检测的肺转移，另有相当一部分患者则携带微转移病灶。这凸显了对能够调节肿瘤播散的解剖学或微环境特征进行识别的迫切需求。传统的骨肉瘤好发于长骨干骺端，尤其是膝关节周围。对于骨骼未成熟的患儿，生长骺板（physis）长期以来被视为一道相对的解剖屏障，能够阻挡肿瘤的局部跨骺板扩展，从而允许保骨骺手术的实施。然而，骺板是否及如何影响肿瘤的全身系统性播散，特别是肺转移，此前缺乏定量的临床证据。虽然有解剖学研究指出骺板存在特殊的血管通道复合体，可能为肿瘤细胞穿越提供“突破口”，但这一形态学特征与患者预后之间的关联尚不明确。因此，本研究旨在量化术后化疗后影像学上观察到的骺板破坏（physeal breach）与肺转移之间的关系，并通过动物模型探索其潜在的生物学机制。
主要关键技术方法
本研究采用了临床回顾性队列分析与基础实验相结合的策略。临床部分，研究人员收集了单中心32例接受新辅助化疗的儿科长骨骨肉瘤患者的资料，通过标准的术前及术后影像学（包括MRI和同位素骨扫描）评估肿瘤与骺板的关系，并利用多变量逻辑回归模型校正混杂因素。基础实验部分，研究人员构建了原位胫骨异种移植模型，将143B细胞接种于裸鼠胫骨近端，分别设立人为造成骺板破坏组与非破坏组，通过活体生物发光成像（Bioluminescence Imaging, BLI）监测肺转移情况，并运用苏木精-伊红（Hematoxylin and Eosin, H&E）染色及血管内皮生长因子（VEGF）免疫组化（IHC）验证组织病理学改变及血管生成活性。
研究结果
1. 患者人口统计学与肿瘤特征
研究共纳入32例患者，中位年龄为13岁，女性占多数（59%）。肿瘤主要位于骨远端（78%），如股骨远端和胫骨近端。初诊时，7例患者（22%）已出现肺转移。
2. 肺转移与非肺转移患者的比较
至末次随访，50%的患者（16例）发生了肺转移。两组患者在年龄、性别、肿瘤大小及位置上无显著差异。然而，肿瘤侧别分布存在显著差异（P=0.031），转移组更倾向于累及内外侧髁（双侧）。最为关键的发现是，骺板破坏与肺转移存在极强的关联性：在转移组中，93.8%（15/16）的患者表现出骺板破坏，而在非转移组中仅有25%（4/16）存在破坏（P=0.00017）。
3. 逻辑回归分析
在多变量逻辑回归模型中，骺板破坏被确立为肺转移的唯一独立预测因子。存在骺板破坏的患者发生肺转移的比值比（OR）高达59.89（95% CI 3.34–1073.95, P=0.006）。相比之下，年龄、性别、肿瘤侧别、大小及位置等因素在调整后均未显示出统计学意义。
4. 代表性影像学与小鼠模型组织学
临床影像对比显示，发生转移的患者（病例1）表现为明显的跨骺板扩展，而未转移患者（病例2）肿瘤仅毗邻骺板。小鼠模型的组织学检查进一步证实了这一现象：骺板破坏组的小鼠胫骨切片显示恶性肿瘤浸润穿过骺板软骨，并在肺实质形成转移结节；而非破坏组则保持了清晰的肿瘤-骺板边界，且肺部未见转移灶。
5. 体内生物发光成像与转移结局
活体光学成像结果显示，在第1周时两组小鼠的原发性病灶信号无差异，但在第2周时，骺板破坏组的小鼠表现出显著更高的信号强度。更重要的是，所有经证实存在骺板破坏的小鼠（4/4）均发生了肺转移，而非破坏组无一发生（0/4），证明了骺板状态与转移结局的完全共分离（P=0.0143）。
6. 肿瘤-骺板界面的VEGF免疫组化
为了探究潜在的生物学机制，研究人员对肿瘤-骺板界面进行了VEGF免疫组化分析。结果显示，骺板破坏组的VEGF染色强度明显高于非破坏组，表现为显著的胞浆及血管周围免疫反应性，提示破坏状态下存在活跃的促血管生成微环境。
讨论与结论总结
本研究首次通过临床数据与动物模型双向验证了骺板破坏在儿童骨肉瘤肺转移中的核心地位。从生物学角度看，骺板由无血管的透明软骨构成，通常富含内源性抗血管生成因子，是一道物理和化学屏障。然而，当肿瘤通过特定的解剖薄弱点（如髁间窝跨骺板血管通道）突破此屏障时，往往伴随着缺氧诱导因子-1（HIF-1）的激活及VEGF的上调。VEGF驱动的内皮增殖、血管通透性增加以及基质金属蛋白酶（MMP）介导的细胞外基质重塑，共同形成了一个利于肿瘤细胞侵入血管并发生血行播散的“前转移龛”。
研究结论明确指出，在这项单中心儿科队列及原位模型中，骺板破坏是肺转移的唯一独立预测因子，且VEGF富集的肿瘤-骺板界面为此提供了生物学合理性。由于骺板状态在常规的再分期影像学检查中易于评估，这一指标具有极高的临床应用价值。它不仅可以作为完善风险分层的实用生物标志物，还能指导保骨骺手术的决策，并为针对血管生成通路的治疗策略筛选获益人群提供依据。未来仍需通过多中心前瞻性研究及生物标志物引导的临床试验来进一步验证。
本文发表于《Frontiers in Oncology》。
