房 receiptgio 指导的治疗在急性与慢性冠状动脉综合征中的实际效果

《Journal of the American Heart Association》：Real‐World Outcomes of FFRangio‐Guided Treatment for Coronary Artery Disease in Acute Versus Chronic Coronary Syndromes

　　摘要

背景
在常规临床实践中，基于血管造影的分数流量储备（FFR）技术的使用正在稳步增加。现有数据显示，其与基于导丝的FFR相比具有相似的临床结果，但证据仍然有限，特别是在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中。本研究的目的是为了考察基于血管造影的FFR技术（FFRangio；CathWorks，以色列Kfar-Saba）在指导急性与慢性冠状动脉综合征（CCS）患者冠状动脉疾病治疗方面的实际临床效果。

方法
这是一项回顾性观察性研究。我们的样本包括2021年1月至2023年12月期间在7个中心（日本6个；以色列1个）接受冠状动脉造影的连续患者，他们的治疗均由FFRangio指导。主要终点是2年内的主要不良心脏事件累积发生率，按病情（ACS/CCS）和治疗策略（重建/延迟）进行分层。

结果
共有2245名患者（ACS 756名；CCS 1489名）被纳入研究。ACS患者年龄更小，且更有可能是糖尿病患者。在2年内，ACS组的主要不良心脏事件风险更高（9.8%对比5.6%；风险比HR为1.80；P<0.001）。按病情和治疗策略分层后，延迟治疗的患者中，两组的主要不良心脏事件风险相似（ACS组5.4%；CCS组4.7%；HR为1.08；P=0.672），而ACS组的主要不良心脏事件风险显著增加（11.7%对比7.3%；HR为1.64；P<0.001）。

结论
在实际临床环境中，FFRangio指导的治疗在2年内的结果与基于导丝的FFR结果相当，无论是对ACS患者还是CCS患者。ACS患者的病情与FFRangio指导的重建治疗相比，主要不良心脏事件风险增加。

注册链接：https://clinicaltrials.gov/study/NCT05648396?term=FFRangio%20&viewType=Card&rank=3；唯一标识符：NCT05648396。

非标准缩写和首字母缩略词
ALL-RISE：利用FFRangio推进导管实验室结果和冠状动脉生理评估
CCS：慢性冠状动脉综合征
DANAMI III PRIMU：丹麦第三次关于STEMI患者最佳急性治疗研究——完全重建与仅梗死相关动脉
FAVOR III：比较定量流量比引导与血管造影引导的冠状动脉疾病患者经皮介入治疗

临床观点
• 在实际临床环境中，FFRangio指导的治疗在2年内的结果与基于导丝的FFR结果相当，无论是对于急性冠状动脉综合征患者还是慢性冠状动脉综合征患者。
• FFRangio指导的延迟治疗在急性冠状动脉综合征患者和慢性冠状动脉综合征患者中的结果相似。
• 这些结果证明了FFRangio指导治疗在各种冠状动脉疾病表现类型中的临床实用性，包括ST段抬高型心肌梗死。

生理学引导的冠状动脉疾病（CAD）治疗已被证明在随机试验1, 2, 3, 4, 5和实际临床数据6, 7中与改善患者结果相关。因此，美国和欧洲的临床指南均推荐使用基于导丝的FFR来指导冠状动脉重建，尤其是在慢性冠状动脉综合征（CCS）中。近年来，开发了几种基于血管造影的FFR技术，这些技术可以直接从冠状动脉造影图像计算FFR，无需使用压力导丝或诱导最大冠状动脉充血。这些平台与基于导丝的FFR相比显示出良好的诊断准确性10。然而，基于血管造影的FFR指导治疗的临床结果仍然有限11, 12, 13。FFRangio系统（CathWorks，以色列Kfar-Saba；图1）是一种基于血管造影的FFR技术，其诊断性能优于基于导丝的FFR14。FFRangio已被批准在美国、日本和以色列用于日常临床实践中，以指导接受冠状动脉造影的患者的治疗。初步数据显示，无论是重建治疗还是延迟治疗的患者，1年内的结果均令人满意11，这与基于导丝的FFR指导治疗的实际结果一致。然而，大规模的实际数据发现，根据临床表现（急性冠状动脉综合征[ACS]与CCS）进行FFR指导治疗的患者结果有所不同，而后者尚未使用基于血管造影的FFR进行充分评估15。因此，本研究的目的是通过包括ACS患者和CCS患者的数据，来扩展FFRangio指导治疗的结果证据基础。

图1. FFRangio使用的示例。A：一名2支血管疾病患者的左冠状动脉系统的血管造影图像。B：根据FFRangio值对冠状动脉树进行颜色编码的3D模型；FFRangio显示的冠状动脉病变值分别为LAD的0.54和LCx的0.84。相应的血管造影获得的LAD和LCx病变的FFR结果分别为0.49和0.86。FFR表示分数流量储备；LAD为左前降支；LCx为左旋回支。

方法
支持本研究发现的匿名、去标识化数据可向相应作者请求获得。

研究设计
日本FFRangio注册研究（NCT05648396）是一项前瞻性注册研究，包括在6个日本中心和1个以色列中心接受FFRangio指导治疗的连续患者。每个中心包括2021年1月至2023年12月期间接受冠状动脉造影的连续患者，这些患者的至少1个冠状动脉病变进行了FFRangio生理评估（是否使用生理评估由操作者决定）。排除的情况包括左主冠状动脉疾病或ST段抬高型心肌梗死（MI）。如果操作者选择的治疗策略与FFRangio分析结果不一致（即FFRangio ≤0.8时选择延迟治疗，FFRangio >0.8时选择重建治疗），或者同时使用基于导丝的FFR进行测量，或者使用血管内超声或光学相干断层扫描评估冠状动脉病变的严重程度，这些患者也被排除在外。

研究终点
主要终点是2年内的主要不良心脏事件，定义为全因死亡、心肌梗死（MI）和任何再次重建治疗（RR）的复合指标。次要终点包括主要终点的各个组成部分，以及目标血管的MI和目标血管的RR。

数据收集
在每个参与中心，使用预定的标准病例审查表收集基线特征、入院指标、手术过程、住院随访和出院数据。对于未参加门诊随访的患者，通过电话访谈和电子病历审查收集数据。

统计分析
根据治疗策略（延迟/重建）和临床表现（ACS/CCS），将患者和病变分为4组（ACS重建/延迟和CCS重建/延迟）。基线特征以计数（百分比）表示分类变量，以均值±标准差/中位数（四分位数范围）表示连续变量，并使用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验和χ2检验进行组间比较。由于样本包括接受FFRangio评估的多支血管疾病患者，因此病变特征（如直径、长度）以病变水平进行分析，而患者水平变量（如年龄、性别、合并症）则以患者水平进行分析。使用Kaplan-Meier方法计算每组的临床结局累积发生率，并以事件发生时间图表示。比较各组间使用了根据相关基线特征调整的多变量调整Cox比例风险模型。统计分析使用SPSS 29软件（IBM Corp，阿蒙克，纽约）进行。该研究得到了参与中心的机构审查委员会的批准，并在ClinicalTrials.gov上注册（NCT05648396）。鉴于这是回顾性研究，各参与中心的机构审查委员会同意免除获取患者知情同意的要求。

结果
在研究期间，共有2427名患者（ACS 1618名，CCS 809名）在参与中心接受了FFRangio评估，共评估了3507个病变（CCS 2323个，ACS 1184个）。在182名患者（271个病变）中，治疗决策与FFRangio值不一致，这些患者被排除在研究之外。最终研究样本包括2245名患者（CCS 1489名，ACS 756名），共评估了3236个病变（CCS 2138个，ACS 1098个）。

治疗决策与FFRangio值的一致率分别为92.5%、92.0%和93.3%，分别在总体、CCS和ACS亚组中。相应的病变水平分析一致率分别为92.3%、92.0%和93.7%，与先前的报告相似11。

表1. 按临床表现分层的基线特征。与ACS患者相比，CCS患者年龄较大（70.1岁对比65.1岁；P<0.001），高血压患病率更高（69.1%对比59.3%；P<0.001），既往心肌梗死和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的比例也更高（10.8%对比32.8%对比7.9%和24.0%；P=0.038和P<0.001）。CCS患者的主动吸烟率和糖尿病患病率较低（14.5%对比25.2%；P<0.001和35.6%对比43.1%；P<0.001）。在冠状动脉解剖结构方面，CCS患者多支血管疾病的比例较低（34.6%对比43.1%；P<0.001），涉及右冠状动脉的病变更多（34.8%对比20.2%；P<0.001），病变长度较短（21.4毫米对比26.1毫米；P<0.001）。CCS组的平均FFRangio值高于ACS组（0.85对比0.77；P<0.001）。ACS表示急性冠状动脉综合征；CCS表示慢性冠状动脉综合征；HR表示风险比；MI表示心肌梗死；PCI表示经皮冠状动脉介入治疗；RR表示重复血运重建。*调整了年龄、性别、糖尿病、主动吸烟、既往PCI和多血管疾病的影响。

图2. 按临床表现和治疗策略分层的主要结局。在接受FFRangio指导治疗的患者中，2年内的主要结局（死亡/MI/RR）的累积风险的Kaplan–Meier曲线（ACS患者为红色，CCS患者为蓝色）。风险比已经调整了年龄、性别、糖尿病、主动吸烟、既往PCI和多血管疾病的影响。

根据治疗策略和临床表现的分层，2年内主要终点的累积发生率在延迟治疗组中相似（ACS组为5.4%，CCS组为4.7%；调整后的HR为1.08；P=0.67），但在血运重建组中ACS患者的发生率显著更高（ACS组为11.7%，CCS组为7.3%；调整后的HR为1.29；P<0.001；见图3）。

讨论

我们的研究是首次呈现大规模关于FFRangio指导治疗冠状动脉疾病（CAD）结果的研究，也是首次探讨临床表现对这些结果影响的研究。我们的主要发现如下：首先，ACS的临床表现与更差的临床结局相关，这主要是由于需要更多的重复血运重建（RR）；其次，FFRangio指导的延迟治疗（即FFRangio >0.8）在2年内的临床结局率对于ACS患者和CCS患者来说是相似且较低的；第三，FFRangio指导的治疗2年内的临床结局与基于导丝的FFR指导治疗的结果一致。

基于血管造影的FFR技术旨在提供一种替代传统基于导丝的FFR工具的方案。基于血管造影的FFR提供了一个无需额外设备/药物的无缝程序，并且已被证明比基于导丝的FFR更快。所有这些因素可能有助于解决生理评估在日常临床实践中使用不足的问题。已有几项技术显示出与基于导丝的FFR相比出色的诊断性能，并且已经可以用于临床实践，但为了使基于血管造影的FFR工具取代基于导丝的FFR并充分发挥其在促进生理评估融入日常临床实践中的作用，需要关于其临床结局的可靠数据。由于每种基于血管造影的FFR工具都基于不同的科学原理（计算流体动力学、数学模型等），因此需要针对每个平台的具体结局数据，不能假设存在普遍适用的效果。

目前，只有定量 Flow Ratio (QFR) 技术（Medis Medical Imaging，莱顿，荷兰）的随机对照结局数据，研究表明在FAVOR III（冠状动脉疾病患者中定量 Flow Ratio 指导与血管造影指导的经皮介入治疗比较）中国试验中，QFR优于血管造影指导的治疗。这项试验使QFR获得了与欧洲CCS指南中基于导丝的生理学相同的等级推荐（I级）。然而，最近在FAVOR III Europe试验中将QFR与基于导丝的FFR指导治疗进行比较时，QFR指导治疗未能达到预定的1年死亡/MI/RR的非劣效性标准。这些不一致的试验强调了需要针对每种基于血管造影的FFR技术的高质量前瞻性和观察性数据。

目前，关于FFRangio指导治疗的数据仅限于观察性研究，而一项大规模的随机试验正在进行中（见下文）。来自两个早期采用FFRangio的中心（以色列一个和日本一个）的真实世界数据显示，492名患者的1年结果良好（血运重建和延迟治疗的主要不良心脏事件发生率分别为4.1%和2.5%），与基于导丝的FFR指导治疗的结果接近。此外，当前的分析通过提供前瞻性数据收集、更大的样本量、多中心参与和更长期的随访进一步丰富了这些数据。此外，我们的研究同时包括了ACS患者和CCS患者，这为研究提供了新的视角。

由于我们的队列没有包括基于导丝的FFR指导治疗的对照组，因此需要将我们的结果放在描述基于导丝的FFR指导治疗在真实世界患者中的结果的类似研究的背景下进行评估。Cerrato等人的研究是一个很好的例子，他们使用了来自5个国家和国际基于导丝的FFR指导治疗的注册系统的个体患者级数据，并根据临床表现对结果进行了分层。他们的队列包括8579名患者；主要终点是1年内的死亡/MI/RR的综合发生率。我们的队列中ACS患者的比例较高（33% vs 25%），但延迟治疗的比例相同（两组均为40%）。将我们研究中的FFRangio指导治疗结果与Cerrato等人的研究结果进行比较时，结果非常令人安心：1年内的死亡/MI/RR风险相似（我们的队列中分别为5.1% vs 4.5% 和 3.4% vs 2.8%）。同样，ACS患者与CCS患者之间的风险比也相似（我们的队列为1.76 vs Cerrato等人的1.72）。我们队列中事件发生率较高的数值差异可以用我们的队列中糖尿病患病率较高（39% vs 30%）来解释。为了进一步将我们的结果放在更广泛的背景下考虑，还可以研究针对特定临床表现的基于导丝的FFR指导治疗的结果：Parikh等人研究了17,989名因CCS临床表现而接受血管造影的患者，并比较了血管造影与基于导丝的FFR指导治疗的结果。基于导丝的FFR指导治疗组包括2,967名患者，1年内的死亡/MI/RR综合发生率为6.8%，而我们的FFRangio指导治疗组为3.2%。在DANAMI III PRIMULTI（丹麦第三次STEMI患者最佳急性治疗研究——完全血运重建与仅针对梗死相关动脉）试验中，对于表现为ST段抬高的MI和多血管疾病的患者，将患者随机分配到仅针对病变部位的PCI治疗组和基于FFR的完全血运重建组。在基于导丝的FFR指导治疗组中，27个月中位随访时的死亡/MI/缺血驱动的RR发生率为13%，而我们的FFRangio指导治疗组在2年随访时的发生率为9.8%，这种差异很可能是由于所有入选的ACS患者群体与专门的急性MI试验之间的基线风险差异所致。总体而言，我们认为根据现有的基于导丝的FFR数据来看，我们的结果表明FFRangio指导治疗似乎能产生与基于导丝的FFR指导治疗相当的良好中期结局。

这项研究的另一个有趣发现是临床表现和治疗策略对基于导丝的FFR和FFRAngio治疗结果之间的相互作用。Cerrato等人发现，在延迟治疗的ACS患者中，ACS的临床表现与死亡/MI/RR的风险增加相关，但在接受PCI的患者中则没有这种关联；而在我们的队列中，ACS的临床表现与接受PCI的患者中的死亡/MI/RR风险增加相关。对于ACS病例中非责任病变延迟治疗的风险增加，有两个主要解释：在ACS期间，基于导丝的FFR的诊断效率较低，因为ACS患者的血流动力学和微循环状态会暂时改变；以及ACS患者的冠状动脉中脆弱斑块的患病率较高。我们研究的结果与Cerrato等人的研究结果不同，可能源于FFRAngio和基于导丝的FFR的测量方法之间的差异：由于FFRAngio不依赖于直接测量冠状动脉树的压力/流量，且不需要充血，因此ACS相关的血流动力学和微循环变化对其诊断准确性的影响较小，这使得FFRAngio成为选择延迟治疗病变的安全工具。PCI组中随后事件的风险增加可能与FFRAngio检测出更多脆弱斑块有关，这与先前的研究结果一致，这些研究表明接受PCI的ACS患者预后较差。

尽管这些结果令人鼓舞和安心，但还需要随机数据来确定FFRAngio与基于导丝的FFR的有效性和安全性。正在进行的关键性ALL-RISE（利用FFRAngio冠状动脉生理评估推进导管实验室结果；NCT05893498）试验正在将1,924名患者随机分配到FFRAngio组和基于导丝的FFR指导治疗组，主要终点是1年内的死亡/MI/RR，旨在明确证明FFRAngio在临床结果方面不劣于基于导丝的FFR。招募已于2025年1月完成，预计结果将在2026年初公布。

我们的研究有几个优点和局限性。优点包括：这是迄今为止最大的真实世界结局研究，具有多国参与性，并包括了所有CAD患者（33%为ACS表现，39%为多血管疾病）。此外，随访期比以前报道的FFRAngio指导治疗的结果更长。

我们研究的主要局限性在于其设计：这是一项回顾性观察性研究，没有包括基于导丝的FFR指导治疗的对照组，因此需要进一步通过真实世界和随机试验进行验证。其次，研究对象主要是日本患者，因此结果可能无法代表其他人群。最后，样本量和随访期较小且较短，与基于导丝的FFR指导治疗的真实世界结果数据相比。

在现实世界的临床实践中，FFRAngio指导治疗产生的2年临床结果非常出色，与之前报道的基于导丝的FFR指导治疗结果接近。正如预期的那样，在FFRAngio指导的血运重建病例中，ACS的临床表现与更差的结局相关，而在ACS病例中FFRAngio指导的非责任病变延迟治疗则与CCS患者的结果相似。

本研究未获得任何资金支持。