重新审视血糖控制目标：在当前抗糖尿病治疗背景下，不同糖化血红蛋白水平对糖尿病患者生存结果的影响

《Journal of the American Heart Association》：Revisiting Glycemic Control Targets: Survival Outcomes by Glycated Hemoglobin Levels Among Patients With Diabetes Under Contemporary Antidiabetic Therapy

　　摘要
背景
2型糖尿病的最佳糖化血红蛋白（HbA1c）目标仍存在争议。鉴于现代抗糖尿病疗法的发展，本研究旨在重新评估接受当前降糖治疗患者的最佳血糖目标。

方法
我们使用国立台湾大学医院综合医疗数据库进行了一项回顾性队列研究，纳入了2009年至2019年间开始使用二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4 inhibitors）的16,604名2型糖尿病患者，并对其进行了截至2021年12月的随访。患者按长期平均HbA1c五分位数进行分类。结局指标包括重大不良心血管事件（包括缺血性中风、心肌梗死、心血管死亡）、肾脏结局（进展为透析、肾小球滤过率下降≥50%或血清肌酐翻倍）、因心力衰竭住院以及安全性结局。关联分析采用Cox比例风险模型和限制性三次样条分析。

结果
与第三分位数相比，第四分位数（风险比[HR]为1.22 [95% CI, 1.01–1.47]）和第五分位数（HR为1.36 [95% CI, 1.12–1.64]）与重大不良心血管事件的风险显著增加相关。限制性三次样条建模显示，重大不良心血管事件和肾脏结局均呈现J形关系，最低风险出现在HbA1c约为7%时。相比之下，因心力衰竭住院的风险随HbA1c水平升高而线性增加。值得注意的是，存在性别差异：男性随着HbA1c降低心血管风险呈线性下降，而女性则表现出J形关系，即在血糖极端值时风险增加。

结论
接受当前治疗的患者的最佳血糖目标因结局和性别而异。个性化HbA1c管理策略对于平衡心血管和肾脏益处与潜在风险至关重要。

非标准缩写和缩略词
GLP-1RA：胰高血糖素样肽-1受体激动剂
HHF：因心力衰竭住院
MAC：重大不良心血管事件
MAK：重大不良肾脏事件
NTUH：国立台湾大学医院
RCS：限制性三次样条
SCr：血清肌酐
SGLT2：钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂

临床视角
新发现：
- 在接受当前治疗的2型糖尿病患者中，糖化血红蛋白与重大不良心血管或肾脏事件之间的关系呈J形，最低风险出现在HbA1c约为7%时，而因心力衰竭住院的风险随HbA1c水平升高而线性增加。
- 存在显著的性别差异：男性随着HbA1c降低心血管风险呈线性下降，而女性则表现出J形关系，在血糖极端值时风险增加。

临床意义：
- 这些发现挑战了“一刀切”的血糖控制方法，表明应根据优先考虑的具体临床结局（无论是心血管事件、肾脏保护还是心力衰竭预防）来个性化HbA1c目标，并根据患者性别进行调整。

2型糖尿病导致重大不良心血管事件（MACE）的风险显著增加，这些事件占糖尿病相关死亡的大多数。尽管历史上的管理方法侧重于严格的血糖控制以减轻这些并发症，但包括ACCORD（控制糖尿病心血管风险的行动）、ADVANCE（糖尿病和血管疾病行动）和VADT（退伍军人事务糖尿病试验）在内的标志性地随机对照试验得出了关于心血管益处的相互矛盾的结果。值得注意的是，ACCORD试验显示，强化控制（HbA1c<6%）会增加死亡率，而ADVANCE和VADT未能显示出显著的大血管风险降低。这些发现表明，降糖的益处可能会被低血糖和磺酰脲类及胰岛素等传统药物的副作用所抵消。
然而，随着SGLT2抑制剂（钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的引入，糖尿病管理格局发生了变化。这些现代疗法展现了独立于血糖控制的强大心脏保护和肾脏保护作用，通常低血糖风险更低。鉴于这些治疗进展，旧时代确定的最佳HbA1c目标可能不再适用。本研究通过评估接受现代抗糖尿病药物治疗患者的HbA1c水平的心血管和肾脏结局，旨在为个性化血糖管理提供更新的、具有临床相关性的指导。

方法
支持本研究发现的数据可向相应的作者合理请求获得。本研究按照《加强流行病学观察性研究报告》指南的要求进行和呈现。

数据来源
这项回顾性队列研究使用了来自国立台湾大学医院（NTUH）综合医疗数据库的数据。NTUH数据库系统地汇总了所有患者就诊的电子健康记录，包括门诊咨询、急诊就诊和住院记录，涵盖了10家附属医疗机构的资料。这些记录包括结构化、半结构化和非结构化数据，如诊断结果、处方、实验室检测、医疗笔记、影像报告和临床检查，均以标准化格式存储。我们的研究对象特别来自台湾台北市和新竹市的NTUH患者。该研究的伦理批准已获得NTUH机构审查委员会的批准（NTUH-REC No. 202211097RINC）。批准后，我们获得了2009年至2021年期间的数据库访问权限。由于提取的数据已匿名处理，因此无需征求知情同意。患者或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

研究队列
我们确定了2009年10月1日至2019年9月30日期间在NTUH及其新竹分院首次接受DPP4抑制剂处方的所有2型糖尿病患者（n=30,787）。选择DPP4抑制剂使用者作为主要研究群体，因为它们在研究期间是台湾最广泛使用的二线治疗药物，保证了足够的样本量。重要的是，这些药物的已知心脏和肾脏中性特性减少了药物特异性危害或多效性的混杂影响，从而能够更清晰地评估血糖控制本身对长期生存和器官保护的直接影响。从这些患者中，进一步选择了在过去两年内至少每6个月进行一次HbA1c检测的患者（n=17,553）（图S1）。index日期定义为首次开具DPP4抑制剂后的第731天。因此，关注的暴露指标——平均HbA1c——是在index日期前的730天内评估的。
根据以下标准排除了患者：1）缺失的人口统计信息（n=0）；2）年龄<20岁（n=5）；3）index日期前有透析病史（n=484）；4）index日期后90天内发生MACE（n=163）；5）随访时间<90天（n=297）。经过这些排除后，共有16,604名患者符合分析条件。对于每个结局指标的分析，患者被监测到相应的结局发生、死亡或在NTUH或NTUH新竹分院记录的最后一次医疗访问日期，以先发生者为准，或截至2021年12月31日数据库覆盖期结束。

协变量测量
我们分析了多种临床和人口统计变量，包括年龄、性别、身体质量指数（BMI）、吸烟状况、糖尿病病程、基线并发症、心血管病史、实验室结果和同时使用的药物。评估的并发症包括高血压、高脂血症、冠状动脉疾病、心房颤动、外周动脉疾病、颈动脉狭窄、慢性阻塞性肺疾病、肝脏疾病和恶性肿瘤。糖尿病并发症如视网膜病变、神经病变、肾病和糖尿病足，以及Charlson并发症指数得分，用于指示糖尿病的严重程度。从2009年开始追踪的历史心血管事件包括急性心肌梗死（AMI）、缺血性中风、因心力衰竭住院（HHF）、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路手术。实验室测量指标包括血清肌酐（SCr）、估算的肾小球滤过率（eGFR）、血清尿素氮、钾、尿酸、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、空腹血糖、HbA1c、胆固醇水平、血红蛋白、血细胞比容和尿白蛋白-肌酐比。

结局定义
本研究评估了疗效和安全性终点。疗效结局分为心血管结局、肾脏结局和心力衰竭（HF）结局。心血管结局包括AMI、缺血性中风、心血管死亡以及MACE的复合指标（定义为AMI、缺血性中风和心血管死亡的组合）。AMI和缺血性中风是根据住院患者的国际疾病分类（ICD）诊断代码确定的；这些定义的准确性已在先前的研究中得到验证。HF结局具体包括HHF、心血管死亡及其复合终点（HHF加心血管死亡）。肾脏结局包括进展为透析、eGFR下降≥50%和SCr翻倍。安全性结局包括低血糖、急性高血糖危机（如糖尿病酮症酸中毒或高渗性高血糖状态）、骨折事件、全因住院和全因死亡。

事件如HHF、AMI和缺血性中风是根据出院时的住院诊断确定的。关于死亡时间和原因的数据通过将患者记录与台湾国家死亡登记系统链接获得，更新至2021年12月。心血管死亡是根据美国食品药品监督管理局制定的标准心血管和中风终点事件定义确定的。肾功能进展的状态是通过比较基线和研究期间的随访测量结果来确定的。新发慢性透析是通过发放灾难性疾病证书来确定的，患者的相关医疗费用因此得以免除。

统计分析
使用Cochran–Armitage趋势检验评估HbA1c五分位数之间基线特征的线性趋势；对于近似正态分布的连续变量使用单因素方差分析（one-way ANOVA）的线性对比；对于明显偏斜的变量（如尿白蛋白-肌酐比）使用Jonckheere–Terpstra检验。使用Cox比例风险回归模型评估HbA1c五分位数与结局风险之间的关联，调整了表1中列出的所有协变量（包括SGLT2i和GLP-1RA），但不包括随访持续时间。由于空腹血糖水平与HbA1c之间存在共线性，因此将其从多变量模型中排除。我们使用方差膨胀因子评估了其余协变量之间的潜在多重共线性；所有值均<3，表明没有显著问题（数据未显示）。在上述模型中，HbA1c五分位数被分别作为分类变量（以第三分位数为参考）或顺序变量（检查潜在的线性关联）进行建模。由于没有明确的理论依据将队列分为5组，我们还使用了四分位分组进行了敏感性分析，以评估基于五分位数的主要发现的稳健性。患者的种族 demographic 和基线临床特征按糖化血红蛋白五分位数划分

变量 可用数量 总数（N=16,604）
第1五分位数（n=3,316） 第2五分位数（n=3,328） 第3五分位数（n=3,317） 第4五分位数（n=3,322） 第5五分位数（n=3,321）
趋势的P值

糖化血红蛋白，% 平均值 2年
16,604 7.3±1.0 6.1±0.3 6.7±0.1 7.1±0.1 7.6±0.2 8.9±0.9 <0.001
范围 16,604 4.2–16.7 4.2–6.5 6.5–6.9 6.9–7.3 7.3–8.0 8.0–16.7 0.691

人口统计学
年龄，岁 16,604 65.9±12.6 67.2±12.5 67.5±11.9 66.4±11.9 65.1±12.4 63.4±13.6 <0.001
男性比例 16,604 901（54.3%） 192（58.2%） 179（53.9%） 177（53.4%） 174（52.5%） 177（53.5%） <0.001
体重指数，kg/m2 12,511 26.2±4.5 25.7±4.3 25.8±4.2 26.2±4.4 26.5±4.6 26.7±4.9 <0.001
糖尿病持续时间，年 16,604 4.2±2.6 4.0±2.6 4.4±2.6 4.4±2.6 4.2±2.5 4.0±2.4 0.019
吸烟 16,604 267（16.1%） 551（16.6%） 503（15.1%） 511（15.4%） 524（15.8%） 586（17.7%） 0.177

合并症
高血压 16,604 111（67.0%） 228（68.8%） 224（67.3%） 220（66.4%） 2206（66.4%） 2194（66.1%） 0.015
高血脂 16,604 108（65.6%） 203（61.3%） 217（65.3%） 223（67.3%） 2206（66.4%） 225（67.8%） <0.001
冠状动脉疾病 16,604 374（22.6%） 839（25.3%） 742（22.3%） 735（22.2%） 711（21.4%） 719（21.7%） <0.001
心房颤动 16,604 72（4.3%） 191（5.8%） 160（4.8%） 144（4.3%） 128（3.9%） 97（2.9%） <0.001
外周动脉闭塞疾病 16,604 114（6.9%） 247（7.5%） 218（6.6%） 203（6.1%） 222（6.7%） 253（7.6%） 0.733
颈动脉狭窄 16,604 15（0.9%） 41（1.2%） 36（1.1%） 26（0.8%） 30（0.9%） 18（0.5%） 0.003
慢性阻塞性肺疾病 16,604 735（4.4%） 183（5.5%） 160（4.8%） 133（4.0%） 123（3.7%） 136（4.1%） <0.001
任何肝脏疾病 16,604 269（16.2%） 573（17.3%） 523（15.7%） 545（16.4%） 530（16.0%） 522（15.7%） 0.155
肝硬化 16,604 340（2.1%） 99（3.0%） 64（1.9%） 54（1.6%） 61（1.8%） 62（1.9%） 0.003
恶性肿瘤 16,604 188（11.4%） 447（13.5%） 406（12.2%） 351（10.6%） 368（11.1%） 317（9.6%） <0.001
动脉粥样硬化性心血管疾病* 16,604 519（31.3%） 115（34.7%） 103（31.0%） 1005（30.3%） 988（29.7%） 1014（30.5%） <0.001
慢性肾病? 16,604 528（31.8%） 1187（35.8%） 1016（30.5%） 956（28.8%） 1019（30.7%） 1103（33.2%） 0.050

糖尿病并发症
糖尿病视网膜病变 16,604 1000（6.0%） 168（5.1%） 141（4.2%） 176（5.3%） 216（6.5%） 299（9.0%） <0.001
糖尿病神经病变 16,604 753（4.5%） 119（3.6%） 133（4.0%） 137（4.1%） 160（4.8%） 204（6.1%） <0.001
糖尿病肾病 16,604 1866（11.2%） 360（10.9%） 288（8.7%） 334（10.1%） 382（11.5%） 502（15.1%） <001
糖尿病足 16,604 75（0.5%） 12（0.4%） 9（0.3%） 18（0.5%） 10（0.3%） 26（0.8%） 0.019
Charlson合并症指数得分 16,604 4.2±1.4 4.4±1.5 4.2±1.3 4.2±1.4 4.3±1.4 4.3±1.4 <0.001

需要住院治疗的事件历史
急性心肌梗死 16,604 520（3.1%） 109（3.3%） 98（2.9%） 86（2.6%） 106（3.2%） 121（3.6%） 0.315
缺血性中风 16,604 1075（6.5%） 271（8.2%） 229（6.9%） 191（5.8%） 194（5.8%） 190（5.7%） <0.001
心力衰竭 16,604 696（4.2%） 184（5.6%） 134（4.0%） 119（3.6%） 126（3.8%） 133（4.0%） 0.003
经皮冠状动脉介入治疗 16,604 1118（6.7%） 259（7.8%） 232（7.0%） 196（5.9%） 215（6.5%） 216（6.5%） 0.024
冠状动脉旁路移植 16,604 331（2.0%） 95（2.9%） 42（1.3%） 58（1.8%） 58（1.8%） 78（2.4%） 0.478

实验室数据
肾小球滤过率（eGFR），mL/min per 1.73 m2 15,937 78.9±33.6 74.5±33.4 79.1±31.9 79.9±31.5 80.9±33.9 80.1±36.6 <0.001
血清尿素氮，mg/dL 6449 25.6±16.1 27.2±18.1 24.5±14.9 24.3±14.3 25.0±16.0 26.3±16.3 0.183
钾，mEq/L 7440 4.4±0.5 4.4±0.5 4.4±0.5 4.4±0.5 4.4±0.5 4.4±0.6 0.112
尿酸，mg/dL 900 56.1±1.6 6.1±1.6 6.1±1.6 6.1±1.6 6.1±1.6 6.1±1.7 0.326
丙氨酸转氨酶，U/L 13,680 24.5±18.1 21.7±15.5 23.7±17.3 24.8±18.2 26.3±19.4 26.1±19.3 <0.001
血红蛋白，g/dL 9242 12.9±2.1 12.7±2.1 12.9±2.0 13.0±2.0 13.0±2.1 13.1±2.2 <0.001
血细胞比容，% 9243 39.0±5.9 38.3±6.0 39.0±5.8 39.4±5.7 39.1±5.8 39.3±6.1 <0.001
白蛋白，g/dL 3654 4.0±0.6 4.0±0.6 4.1±0.6 4.1±0.5 4.0±0.6 4.0±0.6 0.026
空腹血糖，mg/dL 16,306 139.2±40.4 120.1±25.5 130.2±29.2 136.6±31.5 144.4±38.1 164.6±55.7 <0.001
总胆固醇，mg/dL 13,282 162.5±34.7 160.5±34.4 161.1±33.7 160.7±33.0 161.8±34.0 168.5±37.7 <0.001
低密度脂蛋白，mg/dL 14,440 91.2±26.7 89.0±25.9 89.9±25.3 91.1±25.6 91.6±26.7 94.3±29.4 <0.001
尿白蛋白/肌酐比值，mg/g 652 07.0 [0.1, 25.9] 7.6 [0.1, 26.7] 7.0 [0.0, 20.5] 7.0 [0.0, 22.3] 6.0 [0.0, 24.3] 7.0 [0.1, 51.2] 0.718

抗糖尿病药物
二甲双胍 16,604 12,205（73.5%） 2062（62.2%） 2533（76.1%） 2609（78.7%） 2608（78.5%） 2393（72.1%） <0.001
二肽酶-4抑制剂 16,604 12,601（75.9%） 2343（70.7%） 2613（78.5%） 2665（80.3%） 2564（77.2%） 2416（72.8%） 0.228
胰高血糖素样肽-1受体激动剂 16,604 255（1.5%） 10（0.3%） 20（0.6%） 37（1.1%） 56（1.7%） 132（4.0%） <0.001
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 16,604 1710（10.3%） 144（4.3%） 245（7.4%） 341（10.3%） 481（14.5%） 499（15.0%） <0.001
磺酰脲类 16,604 842（50.7%） 782（23.6%） 1341（40.3%） 1869（56.4%） 2233（67.2%） 2198（66.2%） <0.001
噻唑烷二酮类 16,604 1799（10.8%） 120（3.6%） 237（7.1%） 338（10.2%） 483（14.5%） 621（18.7%） <0.001
格列奈类 16,604 918（5.5%） 102（3.1%） 155（4.7%） 189（5.7%） 247（7.4%） 225（6.8%） <0.001
α-葡萄糖苷酶抑制剂 16,604 1959（11.8%） 210（6.3%） 271（8.1%） 367（11.1%） 505（15.2%） 606（18.3%） <0.001
胰岛素 16,604 2148（12.9%） 93（2.8%） 163（4.9%） 233（7.0%） 461（13.9%） 1198（36.1%长期平均糖化血红蛋白（HbA1c）与2型糖尿病患者住院治疗心力衰竭（A）、全因死亡率（B）、低血糖（C）和急性高血糖危机（D）风险之间的关联。参考值设定为7.0%。多变量模型调整了表1中列出的所有协变量，排除了空腹血糖和随访时间。DKA表示糖尿病酮症酸中毒；HHS表示高渗性高血糖状态；HR表示危险比。

全因住院风险表现出显著的J形关系（非线性P<0.001；线性趋势P=0.017），在血糖极端值时风险增加（图S3A）。全因死亡率也表现出类似的显著J形关联（非线性P<0.001；线性趋势P<0.001）（图3B）。低血糖风险呈现线性关联（非线性P=0.234；线性趋势P<0.001），HbA1c值较低时风险较低（图3C）。对于糖尿病酮症酸中毒/高渗性高血糖状态，RCS分析显示HbA1c值超过7%时风险显著增加（非线性P=0.036；线性趋势P<0.001），而低于这个阈值时风险保持平稳（图3D）。未观察到HbA1c与跌倒风险之间的显著关联（图S3B）。最后，骨折风险呈现J形曲线（非线性P=0.027；线性趋势P=0.415）；然而，置信区间较宽，风险增加的幅度较小，只有在HbA1c值超过13%时危险比才超过2.0（图S3C）。

**MACES的亚组分析**
进行了亚组分析，以评估不同患者特征下HbA1c与MACE（主要心血管不良事件）关联的一致性（表S5）。性别和HbA1c水平之间观察到显著交互作用（交互作用P=0.005）。具体来说，结果显示男性随HbA1c升高风险呈线性增加，而女性表现出明显的J形关联。肥胖状况（BMI≥25 vs <25 kg/m2）也观察到边缘性交互作用（交互作用P=0.053），但未达到统计显著性。其他亚组（包括年龄（≥65 vs <65岁）、动脉粥样硬化性心血管疾病史、肾功能（eGFR<60 vs ≥60 mL/min per 1.73 m2）或糖尿病微血管并发症）未观察到显著交互作用。RCS建模进一步证实了这种性别间的显著交互作用（交互作用P=0.001），强化了男性中的线性关系和女性中的J形关系（图S4）。最后，研究时期与主要结局之间未观察到显著交互作用（交互作用P=0.841；表S6）。

**讨论**
在这项回顾性队列研究中，我们观察到使用现代疗法治疗的糖尿病患者的HbA1c与临床结局之间存在明显关联。具体而言，MACE和肾脏结局表现出显著的J形关系，即在低和高HbA1c水平时风险都增加。相比之下，心力衰竭（HF）的风险随HbA1c升高而线性增加。此外，性别差异明显：男性随HbA1c升高MACE风险呈线性增加，而女性表现出明显的J形关联。这些发现表明，在现代糖尿病管理中，最佳HbA1c目标可能需要根据性别和优先考虑的具体结局进行个性化。

先前的临床试验研究血糖控制对心血管结局的影响得出了不一致的结果。ACCORD试验报告称，将HbA1c控制在<6%的强化血糖控制策略增加了死亡率，而ADVANCE和VADT试验未能显著降低心血管事件的发生率，尽管没有发现更高的死亡率。这些早期试验主要使用了较老的降糖药物，如磺酰脲类和胰岛素，这些药物可能通过低血糖和体重增加导致不良后果。相反，观察性研究的结果 often 与这些试验结果不同；例如，瑞典国家糖尿病登记处报告死亡率的U形关联，但心血管结局呈现曲线关系，而UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）则显示线性关系。因此，早期试验中缺乏大血管益处可能反映了治疗相关的不良效应，而不是低血糖水平本身的影响。在我们当前的队列中，较低的HbA1c水平与低血糖风险降低之间的关联与此逻辑一致，因为HbA1c最高五分位数患者更可能接受胰岛素和磺酰脲类治疗。尽管像SGLT2i和GLP-1RA这样的现代药物具有独立的心血管益处，但我们的研究仍然发现HbA1c与MACE之间存在J形关系，最低风险出现在HbA1c约为7%时。这表明血糖控制与心血管风险之间的关系复杂，目标应根据患者特定因素进行细化，而不能依赖普遍的HbA1c阈值。

HbA1c水平与急性心肌梗死（AMI）发生率之间缺乏显著关联可能反映了我们队列中基线二级预防的高普及率。HbA1c最低五分位数的患者年龄较大，已知冠状动脉疾病负担较重，且更常被开具抗血栓药物。这种药物保护可能削弱了血糖控制对非致命冠状动脉事件的增量影响。此外，尽管高血糖的致动脉粥样硬化效应通常需要多年时间才能表现为临床AMI——超过了我们4年的平均随访时间——但与HF和肾脏结局的关联似乎更为直接。这表明降糖可能对HF和肾功能有更直接的血流动力学或代谢益处，而在短期内其预防AMI的作用可能被标准治疗所掩盖。因此，尽管HbA1c与AMI的相关性较低，但它仍然是心肾保护的关键标志物。

血糖控制在减少糖尿病微血管并发症（特别是肾病）方面的益处是明确的。尽管ADVANCE试验显示强化控制可持续降低终末期肾病，但证据对于中等指标（如白蛋白尿）比对于硬性临床终点更为有力。在我们的研究中，我们发现HbA1c与肾脏结局之间存在明显的J形关系，表明在血糖极端值时风险增加。在较低HbA1c水平下肾脏风险增加可能涉及多种相互作用的机制。首先，较低的HbA1c可能反映营养不良、慢性疾病或虚弱——这些情况通常与晚期慢性肾病相关。Kalantar-Zadeh等人描述了血液透析患者中较低的HbA1c与较高死亡率的矛盾关联，表明低HbA1c可能意味着健康状况不佳，而非有效的血糖管理。其次，HbA1c的变异性是肾脏恶化的独立预测因素；值得注意的是，ACCORD试验中的强化治疗仅在对血糖变异性较低的患者中减少了微血管并发症。最后，慢性肾病相关的贫血和红细胞寿命缩短会人为降低HbA1c，可能混淆这一关系。因此，我们的发现应被视为假设生成，而不支持严格血糖控制改善或损害肾脏结局的明确结论。

与MACE和肾脏结局观察到的J形关联不同，我们的研究发现较低的HbA1c水平与HF风险降低之间存在一致的线性关系。这与先前的研究一致，这些研究将慢性高血糖与HF联系起来，通过炎症、氧化应激和心肌纤维化等机制。重要的是，我们的结果扩展了这些发现，表明即使在HbA1c低至5%的水平时，这种保护性线性关联仍然存在。与AMI或中风不同，低血糖可能抵消严格控制的益处，但在HbA1c较低时似乎不会增加HF风险。尽管可以假设较低HbA1c时的较低风险是由于SGLT2i和GLP-1RA的使用增加，但我们的队列实际上显示这些药物在HbA1c较高的组中使用更多，多变量调整确认了这种关联的独立线性。因此，优化血糖管理似乎是预防HF的关键策略。

我们研究的一个新颖且重要的发现是HbA1c-MACE关系在性别上的差异：男性呈现线性关联，而女性呈现J形关联。这表明严格血糖控制的生理影响在性别上存在根本差异。几种机制可能解释为什么女性在较低HbA1c水平时更容易受到风险的影响。首先，相对于女性，男性的HbA1c往往低估了空腹血糖，这可能是由于铁代谢和红细胞寿命的性别特异性差异。因此，HbA1c看似“安全”的女性实际上可能比具有相同HbA1c值的男性具有更低的循环血糖，使她更接近低血糖阈值。事实上，F?rch等人表明，在相似的血糖条件下，男性的空腹血浆葡萄糖和HbA1c水平始终高于女性，表明存在内在的生理差异。强化降糖疗法可能在女性中更频繁地触发反向调节应激反应或亚临床低血糖，从而增加心血管风险，并推动观察到的J形曲线。认识到这些性别差异对于在糖尿病护理中制定个性化的血糖目标至关重要。针对HbA1c<7.0%的普遍指南可能需要进一步细化。尽管强化控制策略对男性有益，但7.0%到7.5%的目标范围对女性可能更安全。这些发现强调了未来研究需要足够的样本量来检测性别特定的交互效应。此外，由于HbA1c对血糖变异性的敏感性较低，未来研究应结合连续血糖监测，以调查“低于范围的时间”是否驱动了女性观察到的J形风险曲线。这种精准医疗方法对于从普遍目标向性别特定的保护策略转变至关重要。

这项研究有几个限制。首先，其回顾性设计排除了建立因果关系的可能性，尽管进行了稳健的多变量调整，但仍可能存在残留混杂因素。其次，HbA1c测量时间的变异性可能影响分类，尽管我们通过要求持续监测来 mitigation 这一问题。第三，我们的队列来自单一医疗系统；虽然死亡数据与国家登记处相关联，但在其他机构发生的非致命结局可能被遗漏。然而，我们认为这种潜在偏差在HbA1c五分位数之间是均匀的，因为任何结果的低估可能发生在所有血糖组中。第四，定期检测HbA1c的要求可能会引入选择偏倚，限制了对持续接受门诊护理的患者的普遍性。最后，我们的研究队列是由DPP4抑制剂的开始而不是SGLT2i或GLP-1RA定义的，因为在早期研究年份，后者的使用量不足，无法构成一个稳健的独立队列。最后，尽管基于ICD定义的主要心血管结局的准确性在先前的研究中得到了验证，但仍可能存在一定程度的结果误分类。我们的发现反映了在标准护理下的广泛人群中的结果，这些人群的心血管效应相对中性，结果可能在接受新型心脏保护剂治疗的患者中有所不同。

**结论**
在接受现代疗法的糖尿病患者中，HbA1c水平与主要心血管和肾脏事件之间存在J形关系，而与HF的关系是线性的。此外，男性始终受益于较低的HbA1c目标，而女性在低和高HbA1c极端值时都经历了心血管风险的增加，强调了根据个体患者特征调整血糖目标的重要性。

**资金来源**
本研究得到了台湾科技部（113-2221-E-002-156-MY3）的支持。

**致谢**
作者感谢台湾大学医院综合医学数据库医学研究部门的工作人员提供临床数据；感谢台湾大学医院医学研究部第三核心实验室的技术支持；以及感谢Raising Statistics Consultant Inc.的Lin Alfred Hsing-Fen先生在本文完成过程中提供的统计分析帮助。Jen-Kuang Lee可以访问研究中的所有数据，负责数据的完整性和数据分析的准确性，并是这项工作的保证人。