一种旨在改善急性心力衰竭患者遵循治疗指南用药的干预措施的有效性：一项随机临床试验

《Journal of the American Heart Association》：Effectiveness of an Intervention to Improve Guideline‐Directed Medications for Patients With Acute Heart Failure: A Randomized Clinical Trial

　　**摘要**

在心力衰竭（HF）患者中，尤其是在射血分数降低的情况下，过渡期的指南指导医疗治疗对于改善治疗效果至关重要。我们研究了简化的过渡期护理干预措施是否能够提高急性心力衰竭（HF）患者对指南指导医疗治疗的依从性。

**方法**

这项多中心、开放标签的随机试验招募了982名急性HF患者。过渡期护理干预措施包括出院检查清单、HF教育以及电话监测。主要结局指标是患者在6个月内是否使用所有3种指南推荐的医疗药物（肾素-血管紧张素系统抑制剂、β阻滞剂和矿物皮质激素受体拮抗剂）。为了评估干预措施的有效性，我们进行了修正的意向治疗分析和干预效果分析。

**结果**

在982名参与者（平均年龄62.4±15.5岁；64.5%为男性）中，干预组和对照组在达到高指南依从性指标方面的比例没有统计学差异（分别为49.6% vs 44.6%；OR=1.12；95% CI=0.86–1.45；P=0.37）。堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分或临床结局方面也没有显著差异。在干预效果分析中，接受所有干预组分的患者比未接受任何组分的患者表现出显著更高的指南依从性指标（调整后的比值比[OR]为1.56 [95% CI=1.07–2.27]，P=0.02）。

**结论**

在这项针对急性HF患者的随机试验中，尽管简化的过渡期护理干预措施并未提高高指南依从性指标的达成率，但所有干预组分的实施与改善指南依从性相关。我们的发现强调了实施过程中的忠实度是优化HF管理过渡期护理的关键挑战。

**注册信息：**
https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT04900584

**非标准缩写和首字母缩略词：**
GAI：指南依从性指标
GDMT：指南指导医疗治疗
KCCQ-CSS：堪萨斯城心肌病问卷-临床总结评分
MRAs：矿物皮质激素受体拮抗剂
TCI：过渡期护理干预

**临床观点**
• 在这项针对急性HF患者的多中心随机试验中，只有在完全实施所有简化过渡期护理干预组分（出院检查清单、教育以及电话监测）的情况下，才能提高指南依从性。
• 实施过程的忠实度是过渡期护理成功的关键因素，因为高依从性显著降低了6个月内的死亡率和HF相关的住院率。

心力衰竭（HF）是老年人住院的主要原因之一，大约一半的急性HF患者在6个月内会再次住院。出院后60至90天内是特别脆弱的时期，再次住院和死亡的风险增加。在这一时期尽早开始并维持指南指导的医疗治疗（GDMT）对于减少重复住院和死亡率至关重要，尤其是在射血分数降低的HF患者中。

过渡期护理干预（TCI）旨在确保患者在出院后从医院过渡到家庭护理时的连续性和护理协调性。之前的研究表明，包括家庭访问和疾病管理诊所在内的综合TCI可以降低死亡率，但这些资源密集型的干预措施在许多医疗环境中可能不可行。更重要的是，不同研究中TCI的有效性并不一致，这突显了进行评估简化干预措施的实际试验的必要性。我们设计了一种基于3个循证组分的简化TCI：出院检查清单、HF教育和电话监测。这些组分的选择基于它们在现有医疗系统中的有效性和可行性。出院检查清单确保了指南建议的系统性实施，教育使患者能够自我护理，电话监测则有助于早期发现临床恶化情况。

**TRANS-HF（在急性HF患者过渡期间优化心力衰竭护理）试验**旨在评估通过结构化的TCI协议系统性地实施这些措施是否能比常规护理更好地提高指南依从性。我们假设这种简化的TCI会增加GDMT的依从性，并且所有组分的完整实施将带来更好的结果。这项研究旨在为干预措施的有效性和实施忠实度在过渡期护理中的重要性提供证据。

**数据可用性：**
本文报告的结果所基于的匿名化个体参与者数据以及研究方案，将在合理请求下提供给相应作者。只有提出方法学合理分析计划的研究人员才会获得数据访问权限。数据将在方案获得批准并签署正式的数据使用协议后共享。

**试验设计：**
我们进行了一项多中心、全国性的前瞻性、随机开放标签、平行组、优效性试验，以评估简化TCI在提高指南依从性方面的有效性。该试验遵循了《合并试验报告标准》指南。由于试验采用的是开放标签设计，参与者、护理提供者和数据分析人员对干预分配情况并不知情。我们计划了修正的意向治疗（mITT）分析和干预效果分析来评估干预组分的有效性。mITT人群定义为所有随机化的患者，排除了退出干预或失访的患者。干预效果分析预先设定，用于评估干预组分完全实施时的实际效果。采用这种方法是因为某些干预组分（如出院检查清单、教育）已在多个中心作为常规护理的一部分实施，出于伦理原因无法进行限制。2020年7月至2022年5月期间，共在16家三级大学医院招募了AHF患者（数据S1）。该研究获得了每个参与中心的机构审查委员会批准，并获得了所有参与者的知情同意。详细的研究方案文件见补充文件，预定的统计分析计划见统计分析部分。患者或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。试验开始后，试验方案、预设结局或计划分析均未发生重要变更。

**患者选择：**
纳入标准为：（1）出现HF症状；（2）出现HF体征；（3）胸部X光片显示肺水肿；（4）客观证据表明左心室充盈压升高（通过钠尿肽水平升高判断）；（5）左心室射血分数≤40%。19岁以下患者及未提供知情同意的患者被排除在外。患者被随访6个月以监测结局的发生情况。

**随机化：**
符合条件的患者在出院前被随机分配到TCI组或常规护理组（1:1）。协调中心的专门临床研究协调员使用预先生成的随机表（基于排列块随机化方法，块大小为4）生成随机分配序列，未进行任何分层。随机序列保存在韩国疾病控制与预防机构的基于网络的病例报告系统（iCReaT）中。各参与中心的临床研究协调员通过该系统招募患者并分配干预措施。由于随机分配仅在患者入院后且基线信息录入系统后才会公布，因此研究者无法知晓分配情况，从而保证了充分的隐蔽性。共有16个中心参与了试验，982名患者被随机分配到这些中心。

**干预措施：**
本研究是韩国疾病控制与预防机构“开发增强心血管疾病预防、治疗、康复和干预临床知识策略”项目的一部分。该项目旨在制定简化的过渡期护理方案以改进HF护理的临床指南实施。当前研究中的TCI方案包括3个组分：（1）出院检查清单；（2）HF教育及教育材料的分发；（3）由专业护士进行的电话监测。为了提高医疗提供者对HF治疗指南的依从性，我们与韩国心力衰竭学会合作制定了出院检查清单，并在出院当天进行发放。该清单确保了患者遵守药物使用（如RAS抑制剂、β阻滞剂、MRAs和伊伐布雷定）、抗凝治疗、适当的血压控制以及与心律失常干预和设备治疗相关的多学科咨询。

对于患者干预，专业的护士在出院前提供HF教育并分发韩国心力衰竭学会批准的教育材料。此外，干预措施还包括出院后至少2次电话随访。第一次电话在出院后1周内、第一次门诊就诊前进行，第二次电话在出院后2至4周内进行。在通话中，专业护士监测关键临床参数，包括呼吸困难程度、出院后的症状改善情况、体重和水肿情况。如果发现任何令人担忧的变化，护士会联系医生并根据需要指导患者尽早就诊。为了标准化实验组的干预措施，使用相同的教育材料和电话监测方案，并提供培训以确保一致性（数据S2）。在常规护理组中，根据各机构的方案提供过渡期护理。具体组分的实施因中心而异，3家医院使用了出院检查清单，8家医院将HF教育纳入常规护理。两组患者均可根据医生的判断接受额外的HF管理项目。所有HF教育和随访电话均由具有HF管理正式培训和临床经验的HF专业护士提供。为了确保研究地点之间的一致性和标准化，所有研究和教育护士每2个月通过Zoom参加为期50分钟的在线研讨会，研讨会由协调机构组织，基于韩国心力衰竭学会的官方HF患者教育材料和研究方案。每次会议涵盖教育交付（时间、目标人群、持续时间）和随访电话协议（手册、提示、非接触响应）的标准化内容，并通过案例讨论和问答确认能力。通过审查病例报告表和审计报告来监督干预措施的忠实度。通过记录每个组分的完成情况和记录未完成的原因来评估干预方案的依从性。

**研究结局：**
主要结局指标是6个月时的GAI，定义为医生开具的指南指导药物处方情况。GAI基于医疗记录中的药物处方计算。所有开具了3种GDMT药物（包括RAS抑制剂、β阻滞剂和MRAs）的患者被归入高GAI组，至少缺少一种药物的患者被归入低GAI组。这是根据患者所需药物的总数与实际开具药物的比例来评估的，同时考虑了适应症和禁忌症。6个月的随访评估在出院后±1个月的时间内进行，既通过随机组（mITT分析）也通过干预组分的实际实施情况来评估。主要结局的随访时间截止为出院后6个月（±1个月）。

次要结局包括6个月时的堪萨斯城心肌病问卷-临床总结评分（KCCQ-CSS）变化、全因死亡率和HF相关首次住院情况。KCCQ是一个包含23个条目的自我评估工具，用于衡量与HF相关的症状、身体功能、生活质量和社会功能。得分范围从0到100分，分数越高表示健康状况越好。KCCQ-CSS来自身体限制和总症状领域，提供了HF患者的临床状况的简洁指标。使用Outcomes Instruments, LLC的许可（许可证号14105）获得了KCCQ的数据。临床事件包括全因死亡率和HF相关住院。全因死亡率定义为任何原因导致的死亡。HF相关住院定义为因HF症状恶化需加强治疗而首次非计划性住院，最终由独立数据监测委员会裁定，分析中仅考虑首次住院情况。

鉴于TCI是非药物性的（包括出院检查清单、教育和电话监测），对参与者几乎没有风险。因此，没有进行正式系统的干预相关不良事件的确定，也没有在研究期间报告任何意外的伤害。

样本量
我们的假设是，TCI组在6个月时实现高GAI（健康活动指数）的结果将优于常规护理组。根据我们之前研究的初步数据，我们假设常规护理组的实现率为47.4%，并假设TCI组有20%的相对改善，相应的预期高GAI实现率为57.23%。使用0.05的双侧显著性水平和80%的功效量，使用PASS软件（NCSS, LLC，美国犹他州凯斯维尔）计算出每组所需的最小样本量为424名参与者。假设的效果大小对应于0.20的绝对差异（Cohen's h ≈0.25，小到中等效果）。考虑到在主要结果评估中15%的失访率，我们估计每组所需的样本量约为499名患者。因此，本研究所需的总参与者数为998名。

统计分析
连续变量的基线特征使用平均值±标准差或中位数（四分位数范围）进行总结，分类变量使用计数（百分比）进行总结。TCI组和常规护理组之间连续变量的比较使用Student's t检验或Mann–Whitney U检验进行，分类变量使用卡方检验进行比较。从基线到6个月随访的比例或连续变量的变化分别使用McNemar检验或配对t检验进行比较。连续变量的正态性使用Shapiro–Wilk检验和直方图视觉检查进行评估。当正态性假设被违反时，应用非参数检验。通过检查残差图来评估线性和同方差性假设。没有计划进行中期分析或停止准则。
对于主要结果，我们进行了mITT（最小ITT样本量）和每干预分析。在mITT分析中，比较了TCI组和常规护理组在6个月时实现高GAI的患者比例，并使用多项式逻辑回归模型（调整了基线特征的不平衡，如年龄、糖尿病、收缩压、心率和心力衰竭的原因）估计的95%置信区间（CIs）来评估组间关联。在每干预分析中，我们使用多项式逻辑回归模型评估了每个干预组分的效应以及接受的组分数量，并根据干预状态调整了基线特征。对于每个干预的分析，我们进一步使用Holm–Bonferroni方法进行了多重比较的后处理调整。在最终mITT分析中，没有主要结果的缺失数据，因此不需要进行缺失数据插补或相关的敏感性分析。
对于次要结果，分析根据每个结果变量的类型进行，如下：KCCQ量表得分以平均值±标准差表示，KCCQ量表得分的变化通过包含干预、年龄、糖尿病、收缩压、心率和出院时每个得分的ANCova模型进行比较。组间变化的差异以模型估计的95%置信区间表示为最小二乘均值。临床事件如全因死亡率或与心力衰竭相关的住院情况以事件数量和Kaplan–Meier曲线估计的累积发病率表示。组与临床事件之间的关系使用多项式Cox比例风险回归模型（包括干预、年龄、糖尿病、收缩压和心力衰竭的原因）估计的95%置信区间表示的风险比率（HRs）进行评估。通过测试缩放的Schoenfeld残差确认了比例风险假设没有违反。作为对常规护理组潜在污染的敏感性分析，我们比较了接受所有3个干预组分的TCI组参与者和未接受任何干预组分的常规护理组参与者之间的结果。通过在所有多项式模型中包含中心变量作为固定效应来控制中心效应。未替换或插补缺失值；分析仅基于观察到的数据。所有检验都是双尾的，显著性水平设定为P<0.05。分析使用SAS软件9.4（SAS Institute，美国北卡罗来纳州卡里）和R编程（V.4.4.0；The R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）进行。

结果
基线特征
在评估资格的1227名患者中，有1044名学生被录取，其中526名被分配到常规护理组，518名被分配到TCI组。常规护理组的526名患者都接受了分配的干预。在TCI组中，517名患者接受了分配的干预，1名患者在干预前提前出院。在随访期间，常规护理组有22名患者被排除在最终分析之外（5名失访；17名停止干预，包括6例死亡），TCI组有40名患者被排除（8名失访；31名停止干预，包括7例死亡）（图1）。排除停止干预或失访的患者后，常规护理组有504名患者，TCI组有478名患者被纳入最终mITT分析（平均年龄为62.4±15.5岁；64.5%为男性；平均左心室射血分数为26.7±7.0%）。高血压和糖尿病的患病率分别为50.1%和38.5%。平均左心室射血分数为26.7±7.0%，在初次入院时测量的平均N端pro-B型利钠肽水平为9161.1±14666.6 pg/dL。大多数基线变量在两组之间平衡。然而，TCI组的平均年龄更年轻（60.8±16.0岁对比63.8±14.8岁，P=0.003），血压更高，糖尿病的患病率低于常规护理组（表1）。

图1. 研究算法。HT表示心脏移植；LVAD表示左心室辅助装置；LVEF表示左心室射血分数；TCI表示过渡性护理干预。

表1. 研究人群的基线特征
总患者数（N=982）
常规护理（N=504）
TCI（N=478）
P值
人口统计
年龄，岁 62.4±15.5 63.8±14.8 60.9±16.1 0.003
男性比例，n (%) 633 (64.5) 320 (63.5) 313 (65.5) 0.52
体重指数，kg/m2 24.6±5.1 24.6±4.6 25.2±5.5 0.11
基线收缩压，mmHg 131.4±27.5 129.5±28.0 133.3±26.9 0.03
基线舒张压，mmHg 82.8±19.0 81.4±18.8 84.3±19.2 0.02
基线心率，bpm 95.2±24.6 93.5±24.5 97.0±24.6 0.03
纽约心脏协会分级，n (%) II 247 (25.2) 119 (23.6) 128 (26.8) III 411 (41.9) 218 (43.3) 193 (40.4) IV 324 (33.0) 167 (33.1) 157 (32.8)
基线合并症
高血压，n (%) 492 (50.1) 262 (52.0) 230 (48.1) 0.23
糖尿病，n (%) 378 (38.5) 211 (41.9) 167 (34.9) 0.03
心房颤动，n (%) 195 (19.9) 106 (21.0) 89 (18.6) 0.34
慢性阻塞性肺疾病，n (%) 63 (6.4) 34 (6.8) 29 (6.1) 0.66
脑血管疾病，n (%) 79 (8.0) 40 (7.9) 39 (8.2) 0.90
慢性肾脏疾病，n (%) 141 (14.4) 71 (14.1) 70 (14.6) 0.80
基线实验室检测
N端pro-脑利钠肽，pg/L 9161.1±14666.6 953 0.8±126 71.08 784.7±164 59.2 0.48
中位数（四分位数范围） 4375 (1923–9927) 4550 (2014–1107) 4276 (1832–9253) 0.11
血红蛋白，g/dL 13.2±2.4 13.0±2.4 13.3±2.4 0.20
钠，mmol/dL 137.7±4.0 137±3.8 137.4±4.3 0.07
血清尿素氮，mg/dL 25.0±14.6 25.3±14.9 24.5±14.1 0.34
肌酐，mg/dL 1.39±1.38 1.37±1.1 1.42±1.6 0.60
基线超声心动图参数
LV射血分数，% 26.7±7.0 26.5±6.9 26.8±7.2 0.54
左心房容积指数，mL/m2 59.4±26.1 60.4±24.9 58.4±27.3 0.27
LV舒张末期直径，mm 61.0±8.3 61.2±8.2 60.9±8.5 0.58
LV收缩末期直径，mm 52.2±9.4 52.6±9.3 51.9±9.6 0.28
右心室收缩压，mmHg 40.6±16.2 40.0±16.2 41.3±16.2 0.25
新发心力衰竭住院次数，n (%) 552 (56.2) 270 (53.6) 282 (59.0) 0.09
心力衰竭原因，n (%) 268 (27.3) 155 (30.8) 113 (23.6) 非缺血性 714 (72.7) 349 (69.2) 365 (76.4)
随机化前服用的心力衰竭药物，n (%)
血管紧张素转换酶抑制剂 41 (4.2) 24 (4.8) 17 (3.6) 0.35
血管紧张素受体阻滞剂 217 (22.1) 123 (24.4) 94 (19.7) 0.07
血管紧张素受体/Neprilysin抑制剂 136 (13.8) 76 (15.1) 60 (12.6) 0.25
β阻滞剂 336 (34.2) 186 (36.9) 150 (31.4) 0.07
mineralocorticoid受体拮抗剂 252 (25.7) 136 (27.0) 116 (24.3) 0.33
袢利尿剂 898 (91.4) 462 (91.7) 436 (91.2) 0.80

TCI组的基线高GAI率为63.6%，常规护理组为59.5%，两者之间没有显著差异。两组之间RAS阻滞剂、β阻滞剂和MRA的处方率也相似（表S1）。此外，TCI组和常规护理组之间的基线KCCQ-CSS也没有显著差异（表2）。

表2. 效果终点
常规护理（N=504）（参考）
TCI（N=478）
估计差异或比率（95% CI） P值
主要终点
6个月时的高指南依从性指标 225 (44.6%) 237 (49.6%) 1.12 (0.86–1.45) *0.37*
次要终点
堪萨斯城心肌病问卷-临床总结评分的变化 27.1±24.1 25.7±22.6 -1.67 (-3.97, 0.62) ?0.15
出院时 58.2±22.6 58.7±22.7 0.55 (-2.41, 3.51) 0.72
6个月时 84.6±16.4 84.3±16.3 -0.25 (-2.65, 2.15) 0.84
全因死亡率或与心力衰竭相关的住院 71 (14.8%) §67 (14.4%) §1.12 (0.80–1.57) ‖0.51
全因死亡率 23 (4.9%) §16 (3.4%) §§0.91 (0.48–1.74) ‖0.78
与心力衰竭相关的住院 58 (12.1%) §58 (12.6%) §1.16 (0.80–1.68) ‖0.43

表中的*和?值是从调整了年龄、糖尿病、收缩压、心率和心力衰竭原因的多项式逻辑回归模型估计的比值比和P值。?值是从调整了年龄、糖尿病、收缩压、心率和出院时每个得分的协方差分析估计的最小二乘均值和P值。§值是通过Student's t检验得到的。
§值是从Kaplan–Meier曲线估计的累积发病率。

首次门诊随访在初次出院后中位数为12天（四分位数范围，8–151天）。总体而言，70.9%的参与者在14天内进行了随访。TCI组和常规护理组的随访时间相当（中位数分别为12天和12天，P=0.80）。所有纳入最终分析的患者（常规护理组504名，TCI组478名）的6个月随访都得到了完整确认。

过渡性护理干预的实施
在随机分配到TCI组的478名患者中，所有患者（100%）都完成了出院检查表和教育，其中389名患者（81.3%）成功进行了电话监测。在常规护理组中，53名患者（10.5%）收到了出院检查表，217名患者（43.1%）接受了教育，没有患者接受电话监测。总体而言，TCI组中有389名患者（81.3%）接受了所有3个组分，89名患者（18.7%）接受了2个组分。在常规护理组中，287名患者（57.0%）没有接受任何组分，164名患者（32.5%）接受了1个组分，53名患者（10.5%）接受了2个组分（表S2）。

主要结果
在两组中，随访期间实现高GAI的比例都有所下降，常规护理组的绝对减少了14.9个百分点（从出院时的59.5%降至6个月时的44.6%），TCI组的绝对减少了14.0个百分点（从63.6%降至49.6%）。组间绝对变化差异为+0.9个百分点（95% CI，-6.0至7.8，P=0.80）。在常规护理组中，225名患者（44.6%）在6个月时实现了高GAI，在TCI组中为237名患者（49.6%），两组之间没有显著差异（绝对差异为5.0% [95% CI，-1.8%至11.8%；P=0.12）（图2A）。每种药物的目标剂量达成变化在两组之间没有显著差异（图2B和表S3）。在mITT分析中，TCI与常规护理相比，在实现高GAI方面没有关联（OR，1.12 [95% CI，0.86–1.45]，P=0.37）（表2和S4）。

图2. （A）基线和6个月随访期间指南指导的医疗治疗使用情况的变化；（B）剂量变化。
分析实际实施的各个组分，无论组别如何，每个组分都显著提高了GAI的实现（出院检查表：调整后的OR，1.55 [95% CI，1.13–2.11]，P=0.006；教育：调整后的OR，1.59 [95% CI，1.09–2.30，P=0.02]；电话监测：调整后的OR，1.38 [95% CI，1.03–1.83]，P=0.03）（表3和图3）。使用Holm–Bonferroni方法进行多重比较后处理调整后，所有3个组分仍然具有统计学意义（调整在干预分析中，通过比较接受每个组成部分（或组件数量）的患者与未接受的患者，计算了比值比。调整后的比值比是通过多变量逻辑回归模型获得的，该模型考虑了包括年龄、糖尿病、收缩压、心率和心力衰竭原因在内的基线特征。垂直虚线代表比值比为1.0。GAI表示指南依从性指标；OR表示比值比；TCI表示过渡性护理干预。

表4. 根据接受的TCI组件数量的主要终点（高GAI达标）
无事件（%）
原始比值比（95% CI）
P值
调整后的比值比（95% CI）
P值
干预次数
0
2
87
14
2（49.5%）
1（参考）
1（参考）
1
16
46
2（37.8%）
0.62（0.42–0.92）
0.02
0.96（0.49–1.85）
0.89
2
14
25
8（40.8%）
0.71（0.47–1.06）
0.09
1.19（0.70–2.02）
0.53
3
38
9
20
0（51.4%）
1.08（0.80–1.47）
0.62
1.60（1.08–2.37）
0.02

展开表格
1：仅教育；2：教育和出院检查表；3：教育、出院检查表和电话。比值比和P值是根据多变量逻辑回归模型估算的。GAI表示指南依从性指标；TCI表示过渡性护理干预。

*调整了年龄、纽约心脏协会分类、左心室射血分数、钠含量和住院次数（首次或非首次）。

次要结果
我们评估了TCI对次要结果的影响，包括KCCQ-CSS的变化和临床终点。TCI组与常规护理组在KCCQ-CSS的变化上没有显著差异，UC组平均改善了27.1分，TCI组平均改善了25.7分。调整后的组间差异为-1.67分（95% CI -3.97至0.62，P=0.15）。对KCCQ各个领域的详细分析显示，TCI组与常规护理组之间没有显著差异（表S5）。

所有原因的死亡或与心力衰竭相关的住院发生在常规护理组的71名患者（14.8%）和TCI组的67名患者（14.4%）中，两组之间没有显著差异（绝对差异为-0.4%；HR，1.12 [95% CI, 0.80–1.57]，P=0.51）（表2和图S1）。在所有亚组分析中，TCI组与常规护理组在临床事件风险的变化上没有显著差异，包括年龄组（表S6）。

高GAI和临床事件
在基于高GAI和低GAI分析6个月临床事件的发生情况时，所有原因的死亡或与心力衰竭相关的住院发生在低GAI组的74名患者（20.3%）和高GAI组的64名患者（11.0%）中，高GAI组的发病率低于低GAI组（绝对差异为9.3%；95% CI，4.2%至14.4%；log-rank P<0.001）。所有原因的死亡累积发生率为低GAI组的7.7%，高GAI组的1.9%（log-rank P<0.001），与心力衰竭相关的住院累积发生率分别为16.0%和10.0%（log-rank P=0.006）（图S1和表S7）。

与干预的非药物性质一致，在随访期间，TCI组和常规护理组均未报告与干预相关的不良事件或意外伤害。

讨论
在这项针对982名急性心力衰竭（AHF）患者的多中心随机临床试验中，尽管简化的TCI并未提高mITT分析中的高GAI达标率，但干预组分的实际实施与改善的指南依从性相关。此外，每个组成部分独立地促进了指南依从性的提高：出院检查表、教育和电话监测。这些发现表明，提高实施的忠实度可能是优化心力衰竭护理的关键因素。

对于射血分数降低的心力衰竭患者，强烈建议尽早开始并维持药物治疗（GDMT）以改善心力衰竭的结果。7, 8, 9 过渡性护理旨在弥合出院后护理和家庭护理之间的差距。最近的心力衰竭指南推荐基于家庭的计划以降低与心力衰竭相关的住院和死亡风险，这是一级推荐。26 在对心力衰竭患者的过渡性护理干预的荟萃分析中，家庭访问和疾病管理诊所显示可以降低所有原因的死亡率；然而，电话监测或教育干预并未改善临床结果。12 我们的发现与这些证据一致，强调结构化但简化的方法可能是有益的，但只有在完全实施的情况下才有效。最近的一项随机对照试验中，TCI包括患者教育、出院总结、短期随访和对高风险患者的家庭访问，并未改善临床结果。15 尽管之前关于TCI效果存在不一致性，但我们的研究表明，遵守所有干预组成部分（而不仅仅是被分配到TCI组）与改善药物依从性相关。这强调了在现实世界实践中增强对规定干预依从性的策略的必要性。我们在研究设计中特别包括了干预分析，以解决过渡性护理研究中的一个关键空白：了解实施忠实度对结果的影响。虽然mITT分析提供了现实世界环境中干预效果的最保守估计，但干预分析提供了关于干预在最佳情况下潜在效果的见解。在我们的研究背景下，这尤其相关，因为一些干预组成部分已经在多个中心作为常规护理的一部分实施（常规护理组中有10.5%使用了出院检查表，43.1%使用了教育），出于伦理原因无法限制这些措施，可能稀释了组间的对比。此外，TCI组中电话监测的不完全实施（81.3%）可能进一步降低了干预的效果。我们从这项预先指定的干预分析中的发现强调，仅仅提供干预可能不足以实现预期效果；确保其全面执行对于获得预期益处至关重要。

在我们的研究中，过渡性护理的3个组成部分可能通过直接和间接机制促进了药物治疗（GDMT）处方的改善。出院检查表为临床医生提供了结构化的提醒，从而直接减少了治疗惰性，并确保在出院时系统地考虑了基于证据的治疗。27 尽管心力衰竭教育计划本身并不专注于处方，但它可能提高了患者对其疾病和基于证据的治疗重要性的理解，这可能增强了依从性并促进了后续治疗的优化。21 同样，结构化的电话咨询虽然不包括直接的药物相关问题，但可能促进了患者的参与、症状的及时报告和随访访问的依从性，从而为临床医生提供了更多机会来优化GDMT。28 然而，也可能是因为回应电话呼叫的患者是具有较高健康素养和更强动机的自我选择群体，这些基线特征而非电话干预本身促成了观察到的关联。这一限制突显了开发能够有效 reach 健康素养较低或护理参与度较低患者的未来干预的必要性。

mITT分析中缺乏总体效果可能是由几个因素解释的。首先，一些对照组中心已经在常规护理中实施了某些组成部分，如出院检查表（10.5%）和教育（43.1%），可能减少了组间可观察到的差异。常规护理组中对干预元素的部分采纳可能稀释了组间对比。其次，TCI组中电话监测的不完全实施（81.3%）可能降低了干预的效果。这表明，仅仅提供干预可能不足以实现预期效果；确保其全面执行对于实现预期益处至关重要。

重要的是，本研究将药物依从性作为主要结果，这是护理质量的关键指标。21, 22, 26 在一项基于2011年至2014年间韩国全国多中心注册数据的 studie 中，出院时使用RAAS抑制剂、β阻滞剂和MRA的风险分别为64.9%、49.9%和44.9%。29 另一项研究表明，干预增加了AHF患者的GDMT药物剂量并减少了临床事件。在那项研究中，基线GDMT使用率相对较低，除了MRA（RAAS抑制剂64%；β阻滞剂36%；MRA 94%），因此有相当大的空间来提高GDMT的依从性。30 我们的研究关注的是当代三级医院的患者，这些患者在出院时已经使用了高比例的GDMT（RAAS抑制剂86.9%；β阻滞剂83.5%；MRA 73.6%），这使得进一步提高依从性更具挑战性。这些发现还表明，当代心力衰竭实践显著提高了GDMT的使用。此外，仅仅参与旨在实现高GAI的研究可能由于霍桑效应（即个体在意识到被观察时改变行为）而增加了医生的依从性。31

我们的发现对改善心力衰竭护理具有重要意义。首先，未来的干预不仅应关注设计结构化的过渡性护理计划，还应确保其在临床环境中的全面执行。其次，TCI的每个组成部分——检查表、教育和随访监测——在改善指南依从性方面发挥着不同的作用，表明多方面的方法可能比单一组件干预更有效。最后，医疗保健提供者和政策制定者应考虑增强患者参与度和提供者对干预协议的依从性的策略，以最大化实际效果。

尽管在两组之间没有观察到KCCQ-CSS的显著差异，但这一发现应谨慎解读。患者报告的结果通常需要更长的随访时间才能捕捉到有意义的变化，而且KCCQ受到药物治疗之外的多种因素的影响，包括共病和心理社会状况。24 此外，对照组中干预组成部分的部分实施，加上随访期间两组GDMT处方的总体增加，可能减弱了组间差异。这些发现表明，未来的策略应更加注重直接针对患者报告的结果的干预，如症状管理、自我护理支持和心理社会干预。

这项研究有几个局限性。首先，我们对指南依从性的分析没有包括SGLT2（钠-葡萄糖共转运体-2）抑制剂，这些抑制剂现在是GDMT的关键组成部分。未来的研究应纳入新的治疗药物，以确保其相关性。其次，可能存在II类错误，因为该研究可能没有足够的能力来检测结果的较小差异。样本量计算基于预期有20%的患者达到高GAI的比例，而实际上观察到的组间差异要小得多，这表明试验可能没有足够的统计能力来检测真实的效应大小。第三，这些发现可能无法推广到非三级医院，因为这些医院的资源和患者特征不同。最后，由于某些中心的过渡性护理组成部分已经在常规护理中实施，无法完全排除对照组中的污染。

结论
在这项针对982名急性心力衰竭患者的多中心随机临床试验中，尽管简化的TCI并未提高mITT分析中的高GAI达标率，但干预组分的实际实施与改善的指南依从性相关。这些发现强调了TCI的实施忠实度是优化出院后脆弱时期心力衰竭护理的关键决定因素。

资金来源
这项研究由韩国疾病控制与预防机构资助（2019-ER6303-00, 2019-ER6303-01, 2019-ER6303-02, 2022-ER0908-00, 2022-ER0908-01, 和 2022-ER0908-02）。Byung-Su Yoo获得了资助。资助组织在研究的设计和实施、数据收集、管理和解释、文章的编写、审阅或批准以及决定提交文章发表方面没有发挥作用。

致谢
作者感谢参与这项研究的所有参与者。