在118,619名患有代谢综合征的参与者中，内脏脂肪的代谢评分与静脉血栓栓塞症之间的关联：从流行病学到遗传易感性的见解

《Journal of the American Heart Association》：Associations Between Metabolic Score for Visceral Fat and Venous Thromboembolism Among 118?619 Participants With Metabolic Syndrome: Insights From Epidemiology to Genetic Susceptibility

　　摘要
背景
代谢综合征显著增加了静脉血栓栓塞（VTE）的风险，从而加重了医疗负担。内脏脂肪代谢评分（METS-VF）提供了一种新颖且简化的方法来评估内脏脂肪。本研究评估了METS-VF与VTE风险之间的关联，以及其在代谢综合征患者中用于风险分层的实用性。

方法
利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，我们纳入了118,619名基线时无VTE的代谢综合征患者。通过自举验证的时间依赖性曲线下面积分析确定了最强的VTE预测因子。多变量Cox模型评估了METS-VF、特定于VTE的polygenic风险评分（PRS）及其组合与VTE发生之间的关联。介导分析评估了潜在的中介因素。通过亚组分析和敏感性分析来评估模型的稳健性，包括竞争性死亡风险。

结果
在中位12年的随访期内，有5,162名患者发生了VTE。METS-VF与VTE的关联比传统的代谢指标更强。最高四分位数的患者显示出显著的VTE风险增加（风险比[HR]为1.46 [95% CI, 1.33–1.61]）、肺栓塞（HR为1.50 [95% CI, 1.33–1.70]）、深静脉血栓形成（HR为1.52 [95% CI, 1.34–1.73]）以及下肢深静脉血栓形成（HR为1.59 [95% CI, 1.38–1.82]）。分层分析显示，METS-VF与遗传易感性之间存在协同作用。C-反应蛋白（CRP）和估计的肾小球滤过率显著介导了METS-VF与VTE之间的关联。

结论
METS-VF是代谢综合征患者中VTE的一个重要独立风险指标，其与遗传风险的协同效应得到了证实。CRP和估计的肾小球滤过率介导的关联支持了METS-VF在VTE风险分层中的临床实用性。

非标准缩写和术语
LEDVT：下肢深静脉血栓形成
MetS：代谢综合征
METS-VF：内脏脂肪代谢评分
PE：肺栓塞
PRS：polygenic风险评分
WC：腰围

研究视角
• 内脏脂肪代谢评分被确立为代谢综合征患者静脉血栓栓塞及其亚型的新型独立风险指标。
• 在该人群中观察到内脏脂肪代谢评分与遗传风险之间的叠加效应，突显了它们的联合效应。
• 未来的研究应探索内脏脂肪代谢评分在低遗传风险人群中捕捉“剩余”代谢风险的实用性，同时优化高风险人群的风险分层，以实现预防的最大精度。

代谢综合征（MetS）是一组以中心肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗为特征的代谢障碍，显著增加了心血管疾病和2型糖尿病的风险。1 作为全球公共卫生挑战，MetS影响全球约25%的成年人，发达国家的患病率更高。2 根据美国国家健康与营养调查的数据，超过三分之一的成年人受到MetS的影响，40岁及以上人群的发病率接近40%。3 这种状况对中老年人构成重大威胁，与心血管疾病的发病和死亡率密切相关。4 此外，MetS是多种慢性疾病（包括高血压、冠状动脉疾病和非酒精性脂肪肝疾病）的前兆，进一步加剧了非传染性疾病的全球负担。5 鉴于MetS的多因素性质以及缺乏特定的药物治疗方法，专注于生活方式干预和早期干预的综合性管理策略对于缓解其不良影响至关重要。

静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞，是全球第三大常见血管疾病，仅次于急性冠状动脉综合征和中风。6 VTE的发病率和疾病负担正在全球范围内上升，尤其是在住院患者和高风险人群中。VTE的特点是高复发率和慢性后遗症，如血栓后综合征，严重影响患者的生活质量。此外，VTE是住院患者的主要死因，尤其是在缺乏有效预防措施的情况下。7 VTE的经济负担沉重，因为其治疗和康复需要大量的医疗资源，包括抗凝治疗和外科干预。

近年来，墨西哥学者提出了内脏脂肪代谢评分（METS-VF）这一新的内脏脂肪预测指标。9 该评分使用了性别、年龄、身高、体重、腰围、空腹血糖和胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比率等指标构建。METS-VF在预测2型糖尿病10和高血压方面表现出色，被认为是评估心血管代谢风险的有用工具。此外，METS-VF与心血管疾病的风险密切相关，较高的METS-VF水平与心血管疾病、中风和冠状动脉疾病的风险增加相关。在China Health and Retirement Longitudinal Study（CHARLS）的一项队列研究中，发现METS-VF与心血管事件之间存在显著的线性剂量-反应关系。总体而言，作为评估内脏脂肪的新指标，METS-VF表现出良好的预测性能，可用于评估多种慢性疾病的风险。

内脏脂肪组织可能通过多种相互关联的途径促进VTE风险。它会导致系统性慢性炎症状态，通常表现为CRP（C-反应蛋白）升高，这可通过激活凝血和损害内皮功能来促进血栓形成。11,12 内脏脂肪还与代谢和血流动力学紊乱相关，可能导致肾功能下降，表现为估计的肾小球滤过率（eGFR）降低，这种情况本身也与止血机制的改变有关。13,14 此外，遗传易感性可能通过这些代谢途径调节血栓风险。

在这项研究中，我们使用了英国生物银行的数据来调查METS-VF与VTE（包括其亚型）之间的关系，进一步探讨了这种关联是否由炎症和肾功能介导，并评估了其与遗传易感性的相互作用。鉴于英国生物银行数据的全面性和长期性，本研究旨在提供关于METS-VF作为该高风险人群VTE风险预测因子潜在作用的见解。

方法
本研究使用的所有方法均符合相关指南和声明。该项目获得了英国生物银行批准号106027，并遵循了西北多中心研究伦理委员会制定的协议，作为英国生物银行研究组织库批准的一部分。由于英国生物银行批准框架的性质，这项特定研究无需单独的伦理批准。有关英国生物银行伦理框架的更多详细信息，可以在Ethics Advisory Committee（https://www.ukbiobank.ac.uk/ethics）找到。所有参与者在招募时都提供了书面知情同意书。根据美国心脏协会期刊实施的透明度和开放性促进指南，支持本研究结果的数据将在合理请求下由通讯作者提供，并须遵守数据使用协议。

定义
MetS：根据一套修订后的标准诊断，包括5个组成部分：肥胖（男性腰围≥102厘米，女性≥88厘米）；甘油三酯水平≥150 mg/dL（≥1.7 mmol/L）；高血压（收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg，或基线诊断为高血压）；空腹血糖水平≥100 mg/dL（≥5.6 mmol/L，或基线诊断为糖尿病）；HDL-C水平低于40 mg/dL（男性）或50 mg/dL（女性），或使用降脂药物。如果患者满足这些标准中的3项或以上，则被诊断为MetS。15

研究人群来自英国生物银行，初始队列为502,248名参与者。排除了腰围数据缺失的参与者（n=2,160），以及甘油三酯水平缺失的参与者（n=34,264）、HDL-C水平缺失的参与者（n=39,601）和身高测量数据缺失的参与者（n=440）。经过这些排除后，剩下425,783名参与者，其中只有被诊断为MetS的参与者（n=123,845）被纳入分析。进一步排除了有VTE或其亚型病史的参与者（n=5,226），最终研究人群为118,619名参与者（图1）。VTE根据《国际疾病分类》第十版（ICD-10）的代码进行识别：I80（I80.1, I80.2, I80.3, I80.8, I80.9）、I81, I82（I82.1, I82.2, I82.3, I82.8, I82.9）和I26（I26.0 and I26.9）。具体亚型定义如下：肺栓塞（PE）使用代码I26.0和I26.9；下肢深静脉血栓形成（LEDVT）使用代码I80.1（股静脉）、I80.2（其他下肢血管）和I80.3（未指明的下肢血管）。DVT的更广泛类别包括所有LEDVT代码以及其他部位的血栓，使用代码I80.1, I80.2, I80.3, I82.1, I82.2, I82.3, I82.8, I82.9。

图1. 英国生物银行研究中MetS诊断的参与者选择和排除标准。
HDL-C表示高密度脂蛋白胆固醇；MetS表示代谢综合征；PRS表示polygenic风险评分；VTE表示静脉血栓栓塞。

VTE病例通过医院住院记录和死亡登记记录确定。住院记录来自英格兰医院事件统计数据、苏格兰发病率记录和威尔士患者事件数据库。死亡登记记录来自英格兰和威尔士的国家卫生服务局以及苏格兰的信息和统计部门。主要和次要医院诊断及死因使用ICD-10编码系统记录。用于确定VTE的ICD-10代码由英国生物银行结果裁决小组选择和验证。在英国生物银行数据集中，随访主要通过与国家常规数据集的链接进行。在本研究中，VTE确认的最新日期为2024年1月。

代谢指数的测量
METS-VF通过分层结构计算以估计内脏脂肪：
1. **胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）**：
首次计算的METS-IR公式为：
$$ \mathrm{METS}-\mathrm{IR}=\frac{\ln \left[\left(2\times \mathrm{FPG}+\mathrm{TG}\right)\times \mathrm{BMI}\right]}{\ln \left(\mathrm{HDL}-\mathrm{C}\right)} $$
其中FPG是空腹血浆葡萄糖（mg/dL），TG是甘油三酯（mg/dL），BMI是体重指数（kg/m2），HDL-C是高密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）。
2. **METS-VF**：
将胰岛素抵抗代谢评分值与年龄、性别和腰围/身高比率（WHtR；计算方法为腰围除以身高）结合：
$$ \mathrm{METS}-VF=4.466+0.011\lnMETS-\mathrm{IR}^3+3.239\lnWHtR^3+0.319\left(\mathrm{Sex}\right)+0.594\ln\left(\mathrm{Age}\right) $$
（详细公式见表S1）

其他协变量
基线数据包括性别、种族、教育水平、吸烟状况、饮酒量、收入和体力活动等信息。吸烟状况分为从不吸烟、曾经吸烟和当前吸烟。饮酒量根据频率分类，包括从不饮酒、曾经饮酒和当前饮酒。收入水平分为5个档次：<￡18,000、￡18,000至￡30,999、￡31,000至￡51,999、￡52,000至￡100,000和>￡100,000。体力活动根据每周锻炼频率评估。高血压根据自我报告的高血压史、医院记录、收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg或使用抗高血压药物来定义。糖尿病通过自我报告的历史、医院记录、糖化血红蛋白>6.5%或空腹血糖>7.0 mmol/L来诊断。癌症诊断基于自我报告的历史或医院记录。由于基线招募期为2006–2010年，抗凝药物主要包括华法林和各种肝素。

基于VTE polygenic风险评分的排除和分层
VTE polygenic风险评分（PRS）来自英国生物银行的已发表数据集，并使用贝叶斯方法计算。排除数据缺失的参与者后，最终研究人群为116,977人。与先前的研究一致，17,18 按PRS分布的五分位数将参与者分为不同的风险组：最低五分位数（第1五分位数）为低风险组，第二至第四五分位数（第2至第4五分位数）为中间风险组，最高五分位数（第5五分位数）为高风险组。这种分层允许在不同遗传易感性水平上评估VTE风险，同时考虑了VTE的polygenic性质。

统计分析
所有分析均使用R软件进行。使用一致性指数和时间依赖性曲线下面积分析评估了METS-VF和其他代谢指标对VTE风险的预测性能。为了解决在相同数据上评估模型时发生的过度拟合和准确性膨胀问题，我们使用了自举重采样（1000次迭代）。这种方法允许计算校正偏差的估计值，确保对每个指标的区分能力进行更真实和普遍的评估。研究参与者的基线特征根据METS-VF的四分位数呈现。连续变量使用Shapiro-Wilk检验来评估正态性。正态分布的数据以均值±标准差（mean±SD）表示，而非正态分布的数据则用中位数和四分位数范围（median with interquartile range）来总结。分类变量以频率和百分比表示。组间比较分别使用卡方检验（χ2 test）对分类变量进行，对正态分布的连续变量使用单因素方差分析（1-way ANOVA），对非正态分布的连续变量使用Kruskal-Wallis检验进行。结局事件的累积发生率通过Kaplan-Meier曲线可视化，METS-VF组间的差异使用对数秩检验（log-rank test）进行比较。为了进一步评估METS-VF与VTE风险之间的关联，我们使用了Cox比例风险回归模型，并采用了逐步调整策略：模型1未进行任何调整；模型2纳入了人口统计学、社会经济和生活方式因素（年龄、性别、种族、教育水平、家庭收入、睡眠时长、饮食习惯变化、吸烟状况、酒精摄入量和体力活动）的调整；模型3进一步加入了临床协变量，包括高血压、糖尿病、糖化血红蛋白、总胆固醇、CRP、eGFR、尿酸以及阿司匹林、胰岛素、降脂药物、抗凝药物和降压药物的使用情况。使用Schoenfeld残差验证了比例风险假设，未观察到显著违规情况。最后，我们还评估了METS-VF与METS成分数量与VTE风险之间的联合关联，应用了与模型3相同的协变量调整方法。

为了探究潜在的效应异质性来源，我们检查了METS-VF与VTE（包括其亚型）在各种亚组之间的关联。这些亚组基于年龄（≤60岁或>60岁）、性别（男性或女性）以及是否存在个别METS成分（腰围升高、甘油三酯升高、血压升高、空腹血糖升高和HDL-C降低）。为了探索这种关联，我们应用了Cox比例风险回归模型，并采用了逐步调整策略：模型1未进行任何调整；模型2包括了人口统计学、社会经济和生活方式因素的调整；模型3进一步加入了临床协变量，如高血压、糖尿病、糖化血红蛋白、总胆固醇、CRP、eGFR、尿酸以及阿司匹林、胰岛素、降脂药物、抗凝药物和降压药物的使用情况。使用Schoenfeld残差验证了比例风险假设，未观察到显著违规情况。最后，我们还应用了与模型3相同的协变量调整方法，评估了METS-VF与METS成分数量与VTE风险之间的联合关联。

在多变量建模之前，我们使用了多重插补法（multiple imputation）和链式方程（chained equations）来处理具有缺失数据的协变量（缺失率<20%），缺失数据的详细信息总结在表S2中。所有统计测试都是双立的（2-sided），P<0.05定义为显著。

**结果：**
在常见的简单代谢指标中选择最佳的VTE预测因子**
我们使用一致性指数（concordance index）和曲线下面积随时间的变化（time-dependent areas under the curve）来评估METS-VF、胰岛素抵抗代谢评分（Metabolic Score for Insulin Resistance）、内脏脂肪指数（visceral adiposity index）、甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index）、甘油三酯-葡萄糖指数-体重指数（triglyceride-glucose index–body mass index）、甘油三酯-葡萄糖指数-腰围（triglyceride-glucose index–waist circumference）和甘油三酯-葡萄糖指数-腰围/身高比（triglyceride-glucose index–waist/height ratio）对VTE风险的预测性能。结果表明，与其他代谢标志物相比，METS-VF表现出最高的一致性指数（表S3）。此外，METS-VF在预测新发VTE、肺栓塞（PE）、深静脉血栓形成（DVT）和下肢深静脉血栓形成（LEDVT）方面，在短期、中期和长期随访中的曲线下面积值都更为优越。综合比较表明，METS-VF在这些代谢指标中具有最佳的辨别能力（图2）。
**图2. 不同代谢指数预测血栓栓塞事件的时间依赖性AUC分析**
A. 静脉血栓栓塞。B. 肺栓塞。C. 深静脉血栓形成。D. 下肢深静脉血栓形成。每个面板显示了各种代谢指数的时间依赖性AUC，包括METS-VF（蓝色）、METS-IR（红色）、TyG（橙色）、TyG-BMI（绿色）、TyG-WC（紫色）和VAI（黄色）。虚线代表95%置信区间（95% CIs）。该分析显示了每个指数在10年期间的预测性能，突出了METS-VF在所有血栓栓塞事件中的相对有效性。AUC表示曲线下面积；METS-IR表示胰岛素抵抗代谢评分；METS-VF表示内脏脂肪代谢评分；TyG表示甘油三酯-葡萄糖指数；TyG-BMI表示甘油三酯-体重指数；TyG-WC表示甘油三酯-腰围；TyG-WhtR表示甘油三酯-腰围/身高比；VAI表示内脏脂肪指数。

为了研究METS-VF与VTE及其亚型风险之间的关联，我们首先总结了具有METS的参与者的基线特征（表1）。在该人群中，在中位数13.2年的随访期间记录了5162例新发VTE事件（表S4）。初步的Kaplan-Meier分析显示，METS-VF的最高四分位数（第四四分位数）与整体VTE、PE、DVT和LEDVT的累积发生率始终相关（图S1）。与这些发现一致，Cox比例风险模型的结果进一步显示了风险逐渐增加，这一点通过未调整和多变量调整后的风险比（HRs）以及95%置信区间在表2中详细说明。

**表1. 按METS-VF四分位数分层的具有METS的参与者的基线特征**
| 特征 | 第一四分位数（<6.94） | 第二四分位数（6.94–7.23） | 第三四分位数（7.23–7.47） | 第四四分位数（>7.47） |
|-------------------------|----------------|------------------|------------------|------------------|
| 年龄（岁） | 57.08±8.00 | 57.81±7.77 | 58.53±7.46 | 60.23±6.70 |
| 性别（男性，%） | 678 | 1217 | 1890 | 2448 | <0.001 |
| 种族（白人，%） | 2747 | 2743 | 2772 | 2817 | <0.001 |
| 教育水平（大学及以上，%） | 84 | 763 | 726 | 626 | <0.001 |
| 吸烟状况（当前吸烟者，%） | 350 | 328 | 329 | 3259 | 0.158 |
| 饮酒状况（当前饮酒者，%） | 265 | 264 | 2654 | 2646 | 0.248 |
| 健康饮食（是，%） | 1334 | 1414 | 1403 | 1529 | <0.001 |
| 家庭收入（<￡18,000/年，%） | 646 | 715 | 729 | 8920 | <0.001 |
| 体力活动（<1天/周，%） | 367 | 430 | 469 | 574 | <0.001 |
| 睡眠时长（小时/天） | 7.21±1.16 | 7.18±1.20 | 7.15±1.22 | 7.19±1.33 |
| 高血压（%） | 196 | 203 | 216 | 232 | <0.001 |
| 糖尿病（%） | 439 | 501 | 590 | 933 | <0.001 |
| BMI（kg/m2） | 26.86 | 29.67 | 31.22 | 34.39 | <0.001 |
| 腰围（厘米） | 87.86±6.37 | 97.38±5.13 | 104.52±5.23 | 114.83±9.08 | <0.001 |
| 甘油三酯（mmol/L） | 2.088 | 2.168 | 2.247 | 2.327 | <0.001 |
| 总胆固醇（mmol/L） | 5.74 | 5.65 | 5.47 | 5.12 | <0.001 |
| HDL（mg/dL） | 48.96 | 47.22 | 44.97 | 41.38 | <0.001 |
| 肌酐（μmol/L） | 66.4 | 70.4 | 75.3 | 78.2 | <0.001 |
| eGFR（mL/min/1.73 m2） | 89.40 | 86.94 | 85.59 | 82.54 | <0.001 |
| HbA1c（%） | 5.60 | 5.68 | 5.76 | 6.02 | <0.001 |
| 血糖（mmol/L） | 5.19 | 5.14 | 5.15 | 5.28 | <0.001 |
| CRP（mg/L） | 1.61 | 2.10 | 2.23 | 2.67 | <0.001 |
| 半胱atin C（mg/L） | 0.89 | 0.93 | 0.96 | 1.00 | <0.001 |
| 尿酸（μmol/L） | 298.3 | 331.2 | 356.7 | 376.0 | <0.001 |
| 阿司匹林使用（%） | 545 | 644 | 778 | 1043 | <0.001 |
| 高脂血症治疗（%） | 1048 | 1130 | 1223 | 1451 | <0.001 |
| 高血压治疗（%） | 1075 | 1184 | 1325 | 1451 | <0.001 |
| 胰岛素使用（%） | 660 | 620 | 728 | 1410 | <0.001 |
| 抗凝治疗（%） | 231 | 266 | 369 | 659 | <0.001 |

**表2. 按METS-VF四分位数分层的血栓栓塞风险的Cox比例风险分析**
| 变量 | 总计 | 第一一四分位数 | 第二四分位数 | 第三四分位数 | 第四四分位数 |
|---------------------------------/---------------------------|-----------------|-----------------|-----------------|-------------------|
| 静脉血栓栓塞 | 5162/118 | 995 | 50/29 | 1177/29 | 1314/29 | <0.001 |
| PE | 2957/118 | 546 | 659 | 659 | 739 | <0.001 |
| DVT | 2816/118 | 502 | 295 | 654 | 723 | <0.001 |
| LEDVT | 2415/118 | 430 | 295 | 654 | 940 | <0.001 |

**模型1**的HR（95% CI）为1.94（1.80–2.08），**模型2**的HR（95% CI）为1.74（1.60–1.89），**模型3**的HR（95% CI）为1.53（1.40–1.67）。所有模型的P值均<0.001。

**进一步的分组分析：**
我们根据年龄（≤60岁或>60岁）、性别以及是否存在个别METS成分（腰围升高、甘油三酯升高、血压升高、空腹血糖升高和HDL-C降低）进行了 subgroup 分析。这些分组变量用于研究METS-VF与VTE及其亚型风险之间的关联。通过应用限制性立方样条（restricted cubic splines）来探索非线性关系。如果发现非线性关联，我们在拐点两侧分别拟合了两个分段Cox回归模型（调整了模型3的协变量），以量化阈值效应。

**遗传易感性的评估：**
我们使用PRS（PRS）来确定VTE及其亚型的遗传倾向，随后评估了这种遗传易感性与METS-VF之间的联合和交互关联。我们采用三步方法进行了中介分析（mediation analysis），以评估eGFR和CRP的潜在中介作用：（1）使用线性回归模型检查METS-VF与每个中介变量之间的关联；（2）应用参数生存模型评估METS-VF、eGFR和CRP与无VTE生存之间的关系；（3）使用R包“mediation”进行正式的中介分析，并进行了1000次模拟，调整了模型3的协变量，以估计中介比例及其95%置信区间（95% CI）。

**结果的稳健性：**
为了确保结果的稳健性，我们进行了几项敏感性分析：（1）基于模型3的额外Cox回归模型，但进一步调整了癌症史；（2）使用Fine-Gray模型进行竞争风险分析，将全因死亡率视为竞争事件，以评估METS-VF与VTE及其亚型的关联；（3）分析潜在的混杂偏倚：（a）1:1倾向得分匹配与非METS队列，然后在匹配集上进行Cox回归（模型3）；（b）使用Cox回归（模型3）测试METS-VF与METS成分数量之间的交互作用（详见补充材料）。

在多变量建模之前，我们对具有缺失数据的协变量使用了多重插补法（5次重复）和链式方程（chained equations），缺失数据的详细信息总结在表S2中。所有统计测试都是双边的（2-sided），P<0.05定义为显著。在运动能力（PE）方面也观察到了类似的模式（图B；P-总体<0.001，P-非线性<0.001），在7.285处有一个拐点。METS-VF在该阈值以下和以上增加与显著更高的PE风险相关，相应的心率比（HR）分别为1.31（95%置信区间，1.12–1.54）和2.39（95%置信区间，1.91–3.00）。图C和图D显示METS-VF与两种血栓形成结果之间存在主要是线性的关系，但也显示出非线性趋势的迹象（两者均P-总体<0.001；DVT的P-非线性=0.265，LEDVT的P-非线性=0.537）。

图5展示了具有代谢综合征（MetS）的参与者中METS-VF与静脉血栓栓塞（VTE）及其亚型之间的RCS曲线。心率比及其95%置信区间（HRs with 95% CIs）随METS-VF得分的变化情况：A为静脉血栓栓塞，B为肺栓塞（Pulmonary Embolism），C为深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis），D为下肢深静脉血栓形成（Lower-Extremity Deep Vein Thrombosis）。实线代表估计的心率比，虚线表示95%置信区间。每个图中的拐点都有标注。统计显著性用P值表示，P-总体表示总体显著性，P-非线性表示关系的非线性。

METS-VF与VTE风险及其亚型之间的关联
评估了VTE-PRS（Venous Thromboembolism-Plastic Risk Score）与VTE及其亚型发生风险之间的关联（表S5）。在完全调整的模型中，与遗传风险较低的MetS患者相比，遗传风险较高的患者VTE（HR 2.51 [95% CI, 2.29–2.75]）、PE（HR 2.82 [95% CI, 2.49–3.20]）、DVT（HR 2.46 [95% CI, 2.17–2.79]）和LEDVT（HR 2.72 [95% CI, 2.38–3.31]）的风险均增加。进一步按PRS风险类别分层分析显示，在低风险、中等风险和高风险组中，METS-VF位于第4四分位数的个体的VTE发生风险分别比第1四分位数的个体高出106%、63%和43%，PE发生风险分别高出77%、78%和48%，DVT发生风险分别高出128%、60%和54%，LEDVT发生风险分别高出118%、68%和57%（图6A–6D）。METS-VF和PRS的联合分析显示，与遗传风险低且METS-VF位于第1四分位数的患者相比，遗传风险高且METS-VF位于第4四分位数的患者VTE（HR 3.24 [95% CI, 2.65–3.97]）、PE（HR 3.44 [95% CI, 2.64–4.46]）、DVT（HR 3.43 [95% CI, 2.61–4.52]）和LEDVT（HR 3.94 [95% CI, 2.91–5.33]）的风险显著增加（图6E–6H）。我们还评估了METS-VF与VTE-PRS对各种血栓事件风险的交互作用。对于VTE、PE和LEDVT的风险，观察到统计学上显著的阳性加性交互作用，这通过交互作用导致的相对超额风险、交互作用所贡献的比例以及协同指数得到证实（表S6）。值得注意的是，这种协同效应在PE中最为明显。相比之下，DVT或任何结果的乘法尺度上没有发现显著的交互作用。此外，结合PRS和METS-VF的综合模型在VTE及其亚型的预测效能上最高（曲线下面积>0.66），显著优于每个单独的模型（图S2），这突显了遗传和代谢因素在VTE发展中的互补作用。

图6显示了不同METS-VF四分位数（Q1–Q4）内，低、中等和高遗传风险组中静脉血栓栓塞、肺栓塞、深静脉血栓形成和下肢深静脉血栓形成的HRs及95%置信区间，其中Q1作为参考组。HR表示风险比；METS-VF表示内脏脂肪的代谢评分。

为了进一步阐明METS-VF与VTE风险之间的潜在机制，我们使用eGFR（估计的肾小球滤过率）和CRP（C-反应蛋白）作为潜在的中介变量进行了中介分析（图7）。结果表明，METS-VF与eGFR呈显著负相关（β±SE=?1.966±0.101；P<0.001），与CRP呈正相关（β±SE=2.06±0.038；P<0.001）。这些结果表明，METS-VF水平升高与肾功能下降（通过eGFR测量）和炎症增加（通过CRP水平指示）相关。中介模型显示eGFR和CRP在METS-VF与VTE关联中均起到部分中介作用。eGFR介导的METS-VF–VTE关联比例分别为：VET 5.6%，PE 5.5%，DVT 5.3%，LEDVT 5.5%；CRP介导的比例分别为：VET 5.3%，PE 4.8%，DVT 5.0%，LEDVT 4.8%。

敏感性分析
为了评估我们主要发现的稳健性，我们进行了多次敏感性分析。在调整了癌症史的额外Cox模型中，METS-VF与VTE及其亚型之间的关联仍然一致。此外，多变量竞争风险分析中也证实了这些结果，其中将全因死亡作为竞争事件。这些发现共同支持了观察到的关联的稳定性（表S7和S8）。

为了应对仅限于MetS患者分析可能导致的混杂偏倚，我们进行了两项补充分析。首先，使用倾向得分匹配的队列，根据关键的人口统计和临床变量将MetS患者和非MetS患者进行匹配。匹配后，两组在关键协变量（包括年龄、性别和种族）上达到了平衡（见表S9中的匹配后基线特征和图S3中的平衡诊断）。在这个匹配队列中，即使在没有MetS的个体中，较高METS-VF水平与VTE风险增加之间的关联仍然显著且方向一致（表S10）。其次，在MetS队列内的交互作用分析显示，METS组分的数量对任何VTE结果都没有统计学上的显著影响修饰（表S11）。总的来说，这些发现表明混杂偏倚不太可能显著影响METS-VF与VTE之间的观察到的关联。

讨论
本研究的结果强调了METS-VF与MetS患者VTE发生风险之间的显著关联。我们的结果表明，METS-VF与VTE风险的关联比其他代谢指标更强，这一点通过PE、DVT和LEDVT风险随METS-VF水平升高而逐渐增加得到证实。这表明METS-VF有效地捕捉了与血栓风险最密切相关的代谢功能障碍方面。这种关联的稳定性通过广泛的亚组分析、敏感性分析和竞争风险分析得到了验证，再加上其与遗传易感性的互补作用，突显了METS-VF作为MetS人群中VTE风险分层工具的潜在效用。此外，中介分析表明CRP和eGFR在METS-VF与VTE关系中是重要的中介因素，这突出了代谢功能障碍与血栓风险之间的潜在生物学途径。

METS-VF是一个基于代谢指标的 Comprehensive score，用于评估内脏脂肪水平及相关健康风险。与影像学检查相比，METS-VF成本低且易于操作，适用于大规模筛查。研究表明，METS-VF与内脏脂肪面积高度相关，并且与BMI、WC（腰围）和腰臀比等常见指标相比，与结果的关联更强。尽管在某些情况下METS-VF与WC相当，但它仍然在大规模人群中具有很高的实用性和价值。MetS的各个组成部分通过多种机制与DVT的形成密切相关，包括血液流变学的改变、内皮功能障碍、炎症反应和胰岛素抵抗等。内脏脂肪组织通过这些途径促进血栓形成。过多的内脏脂肪组织常伴有血脂异常，表现为甘油三酯升高和HDL-C降低。这种异常的脂质谱通过促进血液动力学的改变（如血液粘度增加和静脉系统血流缓慢）促成促凝环境，从而导致静脉淤滞，这是VTE发病机制中的Virchow三联征的关键组成部分。异常的内脏脂肪和代谢因素会损害内皮细胞，减少一氧化氮的产生，进而导致内皮功能障碍，从而促进血小板聚集和凝血因子的激活。内脏脂肪组织分泌多种炎症因子（如HMGB1），这些因子激活免疫和炎症反应，形成正反馈循环，进一步加剧炎症。这些炎症因子可以激活凝血系统，增加血液的高凝状态，从而促进VTE的发生。此外，内脏脂肪组织对胰岛素的敏感性降低，使其更容易发生胰岛素抵抗，这与高凝状态相关，并增加血液中游离脂肪酸的水平。这些脂肪酸在血管壁上积聚，导致脂质沉积和内皮功能障碍。内脏脂肪的积累还与血脂异常密切相关，表现为甘油三酯水平升高和HDL水平降低。HDL具有抗凝作用，其水平的降低削弱了这种抗凝效果，增加了血栓形成的风险。在MetS患者中，纤溶酶原激活物抑制剂-1水平的升高通过抑制纤溶酶原激活物来损害纤溶作用，减少了纤溶酶的生成，从而抑制纤维蛋白的溶解。因此，血栓不太可能被溶解和清除。

MetS与肿瘤发生、进展和在高凝状态下的血栓形成密切相关。这些因素不仅通过炎症反应和促进增殖的机制增加癌症风险（例如乳腺癌、结直肠癌和肾癌），还通过高凝状态显著增加VTE的风险。我们的研究通过癌症的敏感性分析进一步证实了METS-VF与血栓风险的显著关联。抗凝药物在MetS患者的血栓预防和治疗中起着重要作用。在我们的分析中，我们调整了抗凝药物的使用情况，以排除它们对血栓形成的影响。结果表明，METS-VF仍然对MetS患者的血栓风险具有良好的预测能力，突显了其简便性和有效性。值得注意的是，我们的亚组分析显示，METS-VF与VTE风险之间的关联在女性参与者中更为明显。这种性别差异可能归因于身体组成和脂肪分布的根本差异。女性通常具有较高的总体脂肪百分比。因此，METS-VF评分因其对内脏脂肪的特异性反映，可能更准确地代表了女性血栓风险的关键驱动因素。此外，激素影响，特别是绝经期间雌激素的下降，会导致脂肪分布向中心化模式转变，这可能放大内脏脂肪对内皮功能障碍和系统炎症的相对贡献，从而使METS-VF在此人群中成为更显著的风险指标。在与VTE-PRS的联合分析中，我们发现METS-VF是MetS人群中VTE的独立风险因素。METS-VF在所有VTE-PRS亚组中都与VTE风险呈一致关联。重要的是，分层分析显示，这种关联在遗传风险较低的参与者中最为显著。这一发现强调了遗传途径和代谢途径的互补作用：在遗传易感性较低的个体中，VTE的发展更主要由获得性代谢因素驱动，使得高METS-VF评分成为特别强烈的风险指标。这有效地补充了遗传风险评分未能捕捉到的风险，突显了METS-VF在风险分层中的临床效用。

综上所述，METS-VF作为MetS人群中VTE风险分层的一个强大工具具有良好的临床应用价值。这些个体可能受益于更加密切的监测和个性化的风险评估，这可以指导根据临床指南制定预防策略的决策。中介分析显示，C反应蛋白（CRP）和肾功能受损的肾小球滤过率（eGFR）在代谢综合征-血管功能障碍（METS-VF）与静脉血栓形成（VTE）发生率之间的关联中起着重要的中介作用。这一发现与先前的研究结果一致，这些研究表明，CRP水平升高和肾功能受损与血栓形成的风险增加有关。具体来说，CRP作为一种炎症标志物，与慢性炎症密切相关。炎症反应可以激活凝血系统，导致血液高凝状态，从而增加血栓形成的风险。此外，肾功能受损的eGFR降低通常与促血栓形成状态相关。肾功能不全的患者往往表现出纤溶系统功能受损，这进一步抑制了纤溶作用，使血栓更难以溶解和清除。炎症和肾功能受损的协同效应显著增加了VTE的风险，突显了炎症和肾功能在METS-VF背景下对血栓形成的重要影响。

对于患有代谢综合征（MetS）的患者，特别是那些具有高METS-VF评分的患者，定期随访和评估是必不可少的。此外，生活方式的改变以及可改变风险因素的管理同样重要。研究表明，减肥、使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂以及定期锻炼可以显著降低代谢综合征患者的总死亡率、心血管死亡率以及VTE发生率。胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在代谢综合征的治疗中都发挥着重要作用。胰高血糖素样肽-1受体激动剂通过促进胰岛素分泌、抑制食欲和减慢胃肠运动的机制，不仅显著减轻体重，还能改善代谢紊乱引起的脂肪性肝炎，降低血浆葡萄糖水平和肝脏炎症，并改善心脏和肾脏功能。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收并增加尿液中的葡萄糖排泄来降低血糖水平，同时还能带来多种益处，包括减肥、降低血压、改善胰岛素抵抗和降低血清尿酸水平。此外，它们还可以减少心血管死亡率和心力衰竭住院风险，从而改善心血管预后。

在解释本研究结果时，应考虑几个局限性。首先，由于英国生物银行（UK Biobank）队列的主要种族为欧洲人，因此我们的结果的普遍性有限，这需要在更多种族和地理多样性的人群中进行验证。其次，由于所有暴露和协变量数据仅在基线时进行了评估，我们无法考虑随访期间代谢参数、药物使用或新发并发症的潜在变化，这些因素可能会影响VTE的风险。第三，尽管我们调整了VTE的泊松比（PRS），但并未具体考虑单基因形式的遗传性血栓形成倾向，这可能是剩余遗传混杂的因素之一。最后，尽管我们使用中介分析来探索潜在的途径，但由于研究的观察性设计，我们无法对METS-VF、中介因素和VTE之间的关系做出明确的因果推断。

总之，我们的研究表明，METS-VF可以成为临床实践中的重要风险分层工具，并强调了进一步探索其潜在机制和潜在治疗靶点的重要性。对于患有代谢综合征的患者，尤其是那些METS-VF评分高的患者，全面的管理策略（包括定期随访、必要时使用抗凝治疗以及生活方式的改变和可改变风险因素的管理）对于降低VTE风险和改善心血管预后至关重要。胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在减肥和改善代谢综合征相关并发症方面发挥着核心作用，为代谢综合征的治疗提供了新的方向。未来的研究应进一步探讨这些干预措施在不同代谢综合征患者群体中的长期效果和机制。

**结论**
总之，本研究确立了METS-VF作为代谢综合征患者中VTE事件的重要独立风险指标。研究结果表明，较高的METS-VF评分与VTE、肺栓塞（PE）、深静脉血栓（DVT）和下肢深静脉血栓（LEDVT）的风险显著增加相关。亚组分析、分层分析和联合分析均证实了其稳定性和普遍性。中介分析提示CRP和eGFR是介导METS-VF与VTE关系的关键因素，表明存在将代谢紊乱与血栓形成风险联系起来的生物途径。这些结果支持在临床实践中使用METS-VF进行VTE风险分层的潜力，并强调了进一步研究其潜在机制和治疗靶点的必要性。

**资金来源**
无。

**致谢**
我们感谢英国生物银行创建、维护并分发这一宝贵的研究资源，同时也感谢所有自愿为研究提供时间和信息的参与者。所有作者都参与了本文的撰写和编辑工作。L.L.和H.F.负责概念构思和统计分析的完成。L.L.、H.R.和H.F.共同撰写了本文，X.L.对本文进行了编辑。