基于冠状动脉计算机断层血管成像（CTA）和放射组学的集成模型在心房颤动（AF）中用于无创检测左心房附件血栓的开发与验证

《Journal of the American Heart Association》：Development and Validation of a Coronary Computed Tomography Angiography‐Based Radiomics‐Integrated Model for Noninvasive Detection of Left Atrial Appendage Thrombus in Atrial Fibrillation

　　**摘要**

**背景**
及时检测左心耳血栓（LAAT）对于预防心房颤动（AF）导致的中风至关重要。当前的诊断方法，如传统模型和医生视觉分析，在全面捕捉图像信息方面面临挑战。本研究旨在开发并验证一种多模式模型，该模型结合了基于冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）的放射组学特征和临床参数，用于无创检测AF患者中的LAAT。

**方法**
该诊断研究回顾性地纳入了2015年5月至2023年5月期间接受CCTA和经食道超声心动图（TEE）检查的670名非瓣膜性AF患者，并将他们分为训练集和内部验证集。2023年5月至2025年5月期间的一个独立前瞻性队列（n=114）用于外部验证。半自动LAA分割提取了1231个放射组学特征，其中25个特征是通过随机森林选出的。开发并评估了一个多模式LAAT检测模型，使用接收者操作特征曲线、校准曲线和决策曲线分析进行评估，并与传统模型和医生视觉分析进行了比较。

**结果**
放射组学-LAA模型在内部验证（曲线下面积0.963 [95% CI, 0.945–0.980]，准确率：0.929）和外部验证（曲线下面积0.920 [95% CI, 0.886–0.953]，准确率：0.807）中均表现出显著优于传统模型和医生视觉分析的性能，具有最佳的校准（Brier分数：0.067）和临床净效益。放射组学-LAA模型具有高敏感性（0.953）、特异性（0.905）、阴性预测值（0.950）和阳性预测值（0.910）。

**结论**
与传统的模型和医生视觉分析相比，放射组学-LAA模型显著提高了无创LAAT检测的性能，展示了其在AF患者中风风险分层中的潜力。

**图示摘要**

**非标准缩写和首字母缩写**
LAA：左心耳
LAA-L：左心耳长度
LAA-D：左心耳直径
LAAT：左心耳血栓
LAD：左心房的前后直径
TEE：经食道超声心动图
TTE：经胸超声心动图

**临床视角**
**有什么新进展？**
• 本研究开发并验证了一种基于CCTA的放射组学集成模型，用于无创检测左心耳血栓，其准确率高于传统的风险分层工具和医生视觉分析。
**临床意义是什么？**
• 放射组学整合的左心耳血栓模型Rad-LAAAT能够准确排除低风险患者中的左心耳血栓，从而可能减少不必要的经食道超声心动图检查。
• 它可靠地识别高风险患者，以便及时干预，辅助AF患者的临床决策和个人化管理。

**心房颤动（AF）**
AF是最常见的一种持续性心律失常，因其高血栓栓塞风险而成为全球公共卫生挑战。1 最新的流行病学数据显示，中国的AF负担沉重，成人AF患病率为1.6%，相当于全国超过2000万人受到影响。2 AF患者发生重大不良心血管和脑血管事件的风险高于心率匹配的对照组。3 现代证据表明，左心耳（LAA）血栓形成是AF相关血栓栓塞的主要病理生理机制，约占非瓣膜性AF病例中90%的心内血栓形成。4 这种解剖学倾向突显了精确检测LAAT的迫切需求，这是风险分层和预防重大不良心血管及脑血管事件的关键。1

**现有的LAAT检测方法**
现有的LAAT检测方法在手术侵入性和诊断信心之间存在权衡。尽管经食道超声心动图（TEE）因其直接的解剖可视化而仍然是LAAT检测的金标准，5 但其需要镇静以及半定量解释不可避免地会导致食道损伤和观察者间差异。6 CCTA作为一种具有亚毫米级空间分辨率（0.5–0.625毫米等比体素）和三维LAA重建能力的替代方案出现，并已被推荐用于常规LAAT筛查。其定量特性有可能提供更客观和可重复的指标。然而，传统的CCTA分析通常依赖于定性的Hounsfield单位阈值，这限制了可重复性，并突显了对智能量化系统的需求。1 还需要注意的是，基于CCTA的模型通常以TEE作为参考标准进行验证，而TEE本身具有内在的主观性；因此，这些模型并非完全无偏。

**放射组学的出现**
放射组学为心血管表型分析提供了创新范式。其在冠状动脉斑块分析、8 心脏淀粉样变性检测、9 血管周围脂肪组织放射组学特征、10, 11 以及机器学习增强钙评分等方面的贡献已经得到验证。12 尽管取得了这些进展，目前关于LAAT检测的放射组学研究仍主要集中在简化方法上，分析孤立的纹理特征，而未整合血流动力学、解剖学和对比剂动力学参数，从而缺乏高维表征。13, 14 虽然最初使用经胸超声心动图（TTE）的神经网络的尝试展示了技术可行性，15 但CCTA衍生的放射组学模型通过克服TTE在空间分辨率上的限制并具有精确的解剖学表征的优势而具有潜在优势。值得注意的是，目前尚无高质量的证据系统评估多模式放射组学整合是否能超越传统方法在诊断准确性方面的表现。

**本研究旨在**
开发并验证一种基于CCTA的放射组学集成模型，用于AF患者的LAAT检测，并评估多模式整合是否能够提高诊断准确性，超越传统方法。

**方法**
该诊断研究的设计和实施遵循了《心血管成像相关机器学习评估的提议要求》16（表S1）、《医学成像中的人工智能检查表》17 以及《诊断准确性报告标准》18。数据报告遵循了《多变量预测模型用于个体预后或诊断的透明报告》声明。19 本研究已获得机构伦理委员会的批准，并免除了知情同意的要求（批准编号：S2020-255-01）。本研究无需患者或公众的参与。所有支持数据均可在文章及其在线补充文件中找到。

**研究患者**
我们回顾性地纳入了2015年5月至2023年5月期间在中国人民解放军（PLA）综合医院接受CCTA和TEE检查的非瓣膜性AF患者，以形成训练集和内部验证集。独立的外部验证集是从2023年5月至2025年5月期间前瞻性纳入的。纳入标准如下：（1）信息完整；（2）诊断为非瓣膜性AF；（3）年龄≥18岁；（4）CCTA后2周内进行了TEE检查。排除标准如下：（1）CCTA和TEE之间的时间间隔>2周；（2）信息不完整或图像结果不可靠；（3）非血栓性占位性LA病变；（4）诊断为瓣膜性AF；（5）年龄<18岁；（6）先天性心脏病。
从回顾性队列中，由于以下原因有698名初始筛查患者被排除：关键临床数据不完整（n=12）、图像格式错误（n=2）、图像质量不足以进行分析（n=14）（严重运动伪影（n=10）、图像噪声过高（n=2）、LAA对比度不足（n=2），最终得到670名符合条件的患者。为了应对显著的类别不平衡，应用了合成少数样本过采样技术（SMOTE）20生成1270个合成样本。这些样本以7:3的比例分为训练集（n=889）和内部验证集（n=381）。根据TEE诊断结果，将队列分为血栓组（训练集：n=444；内部验证集：n=191）和非血栓组（训练集：n=445；内部验证集：n=190）。

**外部验证**
从137名前瞻性纳入的患者中，有23名因以下原因被排除：关键临床数据不完整（n=5）、图像格式错误（n=2）、图像质量不足以进行分析（n=16）、严重运动伪影（n=5）、图像噪声过高（n=6）、LAA对比度不足（n=3）以及LAA结构覆盖不充分（n=2）。共有114名患者被前瞻性纳入，根据TEE分为血栓组（n=13）和非血栓组（n=101）。图1展示了患者选择和队列分配的工作流程。

**数据收集**
**临床信息收集**
两名心脏病专家独立收集了患者记录中的 demographic 特征和临床合并症，包括年龄、性别、中风病史、高血压、糖尿病、心力衰竭和AF类型（分为阵发性或持续性AF）。系统地收集了实验室参数，包括NT-proBNP（N末端B型利钠肽），该指标反映了左心房压力和导致血液淤积的血流动力学应力；国际标准化比率，直接衡量抗凝治疗的强度，这是AF患者中风的主要可改变风险因素；D-二聚体，表明高凝状态。记录了抗凝治疗（包括口服抗凝剂和抗血小板药物）。使用标准化标准计算了CHA2DS2-VASc评分。

**CCTA成像采集与分析**
使用64层双源CT扫描仪（Somatom Definition Flash CT，西门子医疗解决方案，德国Forchheim）进行多探测器CCTA扫描，采用前瞻性ECG门控。所有图像均在最佳收缩期获取，遵循心血管计算机断层扫描学会的指南。21 所有CCTA扫描均接受了标准化的质量评估。因以下技术原因被排除的检查：（1）严重运动伪影导致LAA边界不清晰；（2）对比度不足；（3）图像噪声过高或伪影；（4）LAA结构在扫描视野内的覆盖不充分。两名熟练的心脏病专家独立评估了图像质量。如有不一致，由一名资深心脏病专家进行裁决。CCTA图像被传输到专用工作站（Syngo.via CTA VB10B，西门子医疗保健，德国Forchheim）进行进一步分析。两名熟练的心脏病专家独立解读CCTA图像。如有不一致，由一名资深心脏病专家进行裁决。测量了LAA长度（LAA-L）和LAA直径（LAA-D），并将LAA形态分为4种类型：鸡翼型、花椰菜型、风袋型和仙人掌型。22 心脏病专家读者无法获得临床信息。

**超声心动图成像采集与分析**
使用Philips EPIQ 7C超声系统（飞利浦，荷兰阿姆斯特丹）进行TEE检查，配备1.0至5.0 MHz的相控阵探头。在Echo PAC工作站上测量了左心房的前后直径（LAD）和左心室射血分数。

**放射组学分析流程**
CCTA图像的分割和放射组学特征提取工作流程如图2A和2B所示。所有导入的Digital Imaging and Communications in Medicine格式的CCTA图像在分析前均使用PyRadiomics（v3.0.1）进行了等比例重采样。使用开源图像分析软件3D Slicer（v4.8.0）（http://www.slicer.org）进行半自动LAA分割，首先通过CT衰减阈值划定感兴趣区域，然后通过手动分割边界进行细化。所有分割掩模均经过两名心脏病专家的独立验证。一名资深心血管放射学家（15年经验）对任何观察者间的一致性差异进行裁决。

**放射组学分析的放射组学分析流程包括6个连续步骤：**
（A）图像预处理和分割：将Digital Imaging and Communications in Medicine格式的CCTA图像进行等比例重采样，以确保体素尺寸的一致性。使用3D-Slicer将LAA分割为ROI，结合自动阈值设置和手动细化；
（B）特征提取：从每个ROI中提取了1231个放射组学特征，包括一阶特征、形状特征以及来自GLCM、GLRLM、GLSZM、NGTDM和GLDM的特征，还包括小波特征；
（C, D）使用随机森林进行特征选择：在选择之前对所有提取的特征进行了标准化（Z分数）。采用随机森林算法进行特征选择，利用800棵决策树的集成进行预训练以稳定误差估计，然后使用300棵树进行训练以识别最具预测性的特征子集；(E) 特征重要性排序：根据平均Gini减少指数量化每个选定特征的重要性，该指数表示特征对森林中所有树的节点不纯度平均降低的程度；(F) 特征重要性排序：使用SHAP分析提供特征重要性的统一度量，计算为所有样本的平均绝对SHAP值，解释每个特征对模型预测的边际贡献。CCTA表示冠状动脉计算机断层扫描血管造影；GLCM表示灰度共生矩阵；GLDM表示灰度依赖矩阵；GLRLM表示灰度游程长度矩阵；GLSZM表示灰度大小区域矩阵；MeanDecrease Gini表示随机森林中所有树通过分割变量节点导致的Gini不纯度和杂质平均减少量；NGTDM表示邻域灰度差异矩阵；ROI表示感兴趣区域；SHAP表示Shapley加性解释。放射组学特征提取使用人工智能工具包软件完成，共获得1231个特征，包括一阶特征、形状特征、纹理特征（灰度共生矩阵、灰度大小区域矩阵、灰度游程长度矩阵、邻域灰度差异矩阵、灰度依赖矩阵）和小波特征。

特征选择和放射组学分数构建所有放射组学特征都经过了Z分数标准化。特征重要性通过随机森林算法进行评估，并根据平均Gini减少值进行排序，该值表示随机森林中所有树通过分割变量节点导致的杂质平均减少量（图2C和2D）。放射组学分数是通过将随机森林选定的特征与非线性逻辑回归建模序贯整合得到的。为了解释特征贡献，使用了Shapley加性解释分析，并生成了全局特征重要性图，以阐明每个特征的整体重要性，定义为所有给定样本的平均绝对Shapley加性解释值。

对随机森林与最小绝对收缩和选择算子特征选择方法进行了比较分析。使用DeLong的测试评估曲线下面积（AUC）差异的统计显著性。

LAAT检测模型的开发和性能评估将显示与结果具有单变量关联的候选变量（P<0.10）包括在初始模型中。使用后向逐步选择方法构建多变量逻辑回归模型，每一步骤的变量移除阈值设为P>0.05。包括模型相关性图和方差膨胀因子在内的共线性诊断确认了包含参数之间不存在显著的多共线性（图S1）。根据CHA2DS2-VASc分数，通过顺序合并变量集开发了4个嵌套模型：（1）模型1（临床参数）：CHA2DS2-VASc分数；（2）模型2（临床增强）：模型1 + 心房颤动类型 + D-二聚体；（3）模型3（影像集成）：模型2 + 左心耳-D + 左心耳-L + 左心耳最小/心房最小；（4）模型4（放射组学-LAAT [Rad-LAAT]）：模型3 + 放射组学分数。在确定超参数后，模型被冻结并导出为独立验证的预测引擎。在验证阶段不允许进一步调整。

LAAT检测模型的性能基于内部验证集内的区分度、校准和临床净收益进行评估。区分度和校准在外部验证集中独立验证。通过将Rad-LAAT模型与影像集成模型进行比较，计算了净重分类改进和综合区分度改进，以评估放射组学分数的增量预测价值。

所有统计分析均使用R（v4.3.2）（R基金会）和Python（v3.11.4）（Python软件基金会）完成。样本量使用PASS 2021（NCSS LLC）预先估计。连续变量使用Kolmogorov–Smirnov检验评估正态性。正态分布的变量以平均值±标准差表示；非正态分布的变量以中位数和四分位数范围（M [Q1–Q3]）表示。分类变量以百分比（%）表示。对于正态分布的连续变量，使用Student's t检验进行组间比较；对于非正态分布的变量，使用Mann–Whitney U检验；对于分类变量，使用带有Yates连续性校正的卡方检验。对于缺失值比例较低的变量（<1%），采用完全案例分析。疑似异常值（定义为偏离平均值±3个标准差的值）被审查以确定潜在的测量误差。如果确认为错误，则视为缺失；否则，保留为合理的生物学变异。

模型性能通过评估区分度、校准和临床净收益来评估。区分度使用接收者操作特征曲线和AUC进行量化，并通过DeLong的测试比较95%置信区间，AUC的统计比较功效使用pROC包进行评估。评估了准确性、敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值、F1分数和Kappa值。在内部验证集上确定每个预测模型的最佳概率截止值。然后固定这些截止值并应用于独立的外部验证队列，无需任何修改。生成校准曲线以评估模型的校准能力，并使用决策曲线分析来量化模型的临床净收益。使用组内相关系数评估放射组学特征的读取者间可靠性。应用了2-way随机效应模型（组内相关系数[2–k]），并从1000次自助法迭代中得出95%置信区间。使用DeLong的测试比较应用SMOTE与否的Rad-LAAT的性能，并比较特征选择方法。

所有统计检验均为双侧检验，除非调整了多重比较，否则P<0.05被认为具有统计显著性。

结果
训练集（n=670）和内部验证集的人口统计和临床特征详见表1和表S2及S3。研究人群包括670名患者（年龄60.170±10.98岁，男性占70.10%），其中5.20%患有LAAT（n=35），34%的阵发性AF患者在扫描时处于AF状态。血栓组表现出持续性AF的显著更高患病率（P<0.001）、D-二聚体水平升高（P=0.032）、NT-proBNP水平升高（P<0.001）、CHA2DS2-VASc分数增加（P=0.020），以及LAA尺寸增大（LAA-D，P<0.001；LAA-L，P<0.001；LAD，P<0.001）。相比之下，该组的LAAmin/AAmin比率显著降低（P<0.001）。

表1. 训练集和内部验证集中的患者特征
无血栓组（n=635）
有血栓组（n=35）
P值
年龄，岁 60.06±10.95 62.20±11.45 0.262
性别 0.331
男性 450（70.90） 28（80.00） 女性 185（29.10） 7（20.00）
心率 78.00（69.00–93.00） 90.00（74.50–99.50） 0.051
体重指数 26.05±3.53 27.57±3.73 0.014
AF类型 <0.001
持续性AF 173（27.30） 27（77.10） 发作性AF 462（72.80） 8（22.90）

血清学指标
D-二聚体 0.27（0.20–0.37） 0.33（0.23–0.60） 0.032
N-末端B型利钠肽 293.10（122.92–410.95） 418.20（317.75–514.05） <0.001
国际标准化比率 1.13±0.37 1.20±0.26 0.606

心血管风险因素
高血压 237（37.30） 14（40.00） 0.889
糖尿病 81（12.80） 9（25.70） 0.053
冠状动脉疾病史 187（29.40） 13（37.10） 0.436
阻塞性睡眠呼吸暂停史 32（5.00） 1（2.90） 0.857
中风史 57（9.00） 8（22.90） 0.016
心力衰竭 16（2.50） 6（17.10） <0.001
CHA2DS2-VASc 1.48±1.47 2.09±2.02 0.020

药物
抗凝剂 54（8.50） 6（17.10） 0.150
抗血小板药物 0.910
单药抗凝 41（6.5） 2（5.7） 双药抗凝 12（1.9） 1（2.9）

经食道超声心动图参数
LAA排空速度 0.52±0.19 0.26±0.09 <0.001
经胸超声心动图参数
左心房前后直径 38.00（35.00–41.00） 41.00（37.50–45.00） <0.001
左心室射血分数 59.11±6.77 57.86±8.49 0.293

冠状动脉计算机断层扫描血管造影参数
LAA直径 23.50（19.85–28.10） 28.50（26.55–32.45） <0.001
LAA长度 L4 3.90（38.70–49.85） 51.60（44.50–55.25） <0.001
LAA形态 0.462
Chicken wing 528（83.10） 30（85.70） Cactus 25（3.90） 0（0.00） Windsock 65（10.20） 3（8.60） Cauliflower 17（2.70） 2（5.70）
LAAmin/AAmin 0.90（0.65–0.96） 0.11（0.07–0.27） <0.001

在按AF类型分层的分析中，持续性AF患者的LAAT患病率显著更高（P<0.001），LAA-D（P<0.001）、LAA-L（P<0.001）和LAD（P<0.001）也较大。持续性AF组男性患者比例更高（P=0.017），LAAmin/AAmin比率也较低（P<0.001），这些发现与持续性AF患者LAA内血液淤滞加剧一致。在按性别分层的分析中，女性患者年龄显著更大（P<0.001），CHA2DS2-VASc分数更高（P<0.001），D-二聚体水平升高（P<0.001），国际标准化比率值降低（P=0.001），LAD较小（P<0.001），LAA-D（P=0.136）和LAA-L（P=0.120）相当。LAAT患病率没有显著差异（P=0.331），抗凝率也没有显著差异（P=0.835）。两性之间的LAA形态分布相似（P=0.281）。

外部验证集的人口统计和临床特征与训练集和内部验证集相当（表2和表S6）。

表2. 外部验证集中的患者特征
无血栓组（n=101）
有血栓组（n=13）
P值
年龄，岁 61.97±10.67 67.00±8.93 <0.001
性别 0.420
男性 77（76.20） 8（61.50） 女性 24（23.80） 5（38.50）
心率 83.59±17.43 86.62±13.87 0.550
体重指数 26.73±3.60 28.34±2.93 0.140
AF类型 0.075
持续性AF 31（30.70） 10（76.90） 发作性AF 71（69.30） 3（23.10）

血清学指标
D-二聚体 0.40±0.27 0.63±0.36 0.007
N-末端B型利钠肽 457.47±635.44 784.09±564.31 0.081
国际标准化比率 1.16±1.25 1.08±0.11 0.834
心血管风险因素
高血压 46（45.50） 7（53.80） 0.788
糖尿病 21（20.80） 1（7.70） 0.451
冠状动脉疾病史 29（28.70） 3（23.10） 0.922
阻塞性睡眠呼吸暂停史 3（3.00） 1（2.90） 0.857
中风史 15（14.90） 3（23.10） 0.718
心力衰竭 7（6.90） 4（30.80） 0.025
CHA2DS2-VASc 1.83±1.38 3.08±1.19 0.002

抗凝剂 14（13.90） 1（7.70） 0.854
抗血小板药物 9（8.90） 3（23.10） 双药抗凝 1（1.00）

影像参数
经食道超声心动图参数
LAA排空速度 0.40±0.20 0.24±0.08 0.016
经胸超声心动图参数
左心房前后直径 39.94±5.26 44.46±5.58 0.005
左心室射血分数 60.31±5.29 58.15±5.13 0.168
冠状动脉计算机断层扫描血管造影参数
LAA直径 26.30±4.76 28.32±6.40 0.170
LAA长度 47.26±7.93 52.26±9.52 0.039
LAA形态 0.541

CCTA放射组学分析
随机森林算法识别出1231个放射组学特征，并根据平均Gini值对其进行排序。特征选择保留了25个候选放射组学特征（图2E和表S4），其中2个特征与LAAT的关联最强：（1）Ibp_3D_m1_first-order Skewness：量化直方图不对称性；（2）original_shape_Flatness：表征LAA的几何球形度。所有选定放射组学特征的病理生理学依据详见表S5。随机森林与最小绝对收缩和选择算子之间的比较分析详见表S6。放射组学分数和选定放射组学特征的数学公式分别列在数据S1和S2中。Shapley加性解释值通过瀑布图可视化（图2F），选择了2个特征作为模型预测的主要贡献者。

大多数放射组学特征的观察者间重现性非常好（平均组内相关系数：0.778±0.201）。

医师视觉分析的诊断性能
医师视觉分析的接收者操作特征曲线和区分参数显示在图S2D–F中。医师视觉分析表现出中等区分能力，AUC为0.700（95%置信区间，0.619–0.788），敏感性为0.486（95%置信区间，0.320–0.651），特异性为0.921（95%置信区间，0.900–0.942），F1分数为0.945。

模型性能评估
区分度和效能参数详见图3和表3。

图3. 内部验证集中LAAT检测模型的ROC曲线和效能参数。

表3. LAAT检测模型的ROC曲线和效能参数
A、B，LAAT检测模型的ROC曲线和整体AUC；C、D，效能参数的雷达图和折线图。模型1（临床参数）：CHA2DS2-VASc分数；模型2（临床增强）：模型1 + 心房颤动类型 + D-二聚体；模型3（影像集成）：模型2 + LAA直径 + LAA此外，Rad‐LAAT展示了高的阳性预测值（0.910，0.870–0.950）和阴性预测值（0.950，0.919–0.982）。AUC的纵向效率趋势和折线图确认了随着每个变量的加入，疗效逐渐提高，而雷达图证实了Rad‐LAAT在所有指标上的平衡性和性能表现。

**校准评估**
校准曲线确认了Rad‐LAAT的预测概率与观察到的LAAT概率之间的最佳一致性（图4A和4B），这通过最低的Brier分数0.067和最高的R平方值0.789在所有LAAT检测模型中得到证明（表4）。

**开放查看器**
图4. 训练集和内部验证集的LAAT检测模型的校准曲线和决策曲线分析。
A. 训练集的校准曲线；B. 内部验证集的校准曲线；C. 训练集的决策曲线分析；D. 内部验证集的决策曲线分析。
模型1（临床参数）：CHA2DS2‐VASc评分；模型2（临床增强）：模型1 + 心房颤动类型 + D-二聚体；模型3（影像整合）：模型2 + 左心房(LAA)直径 + LAA长度 + 左心房前后直径 + LAAmin/AAmin；模型4（放射组学-LAAT）：模型3 + 放射组学评分。
预测概率是指事件发生的预期可能性，观察概率是指实际观察到的可能性，校正偏差的线表示模型在多次独立采样后的性能，而实线表示模型的实际性能。
LAA表示左心房附件；LAAT表示左心房附件血栓。

**开放查看器**
表4. LAAT检测模型的校准
Brier分数 | R平方值
---------|---------
模型1 | 0.235 | 0.236 |
模型2 | 0.125 | 0.083 |
模型3 | 0.177 | 0.161 |
模型4 | 0.129 | 0.100 |
模型4 | 0.067 | 0.067 |
模型3 | 0.090 | 0.090 |
模型4 | 0.564 | 0.634 |

**临床净效益评估**
决策曲线显示，在广泛的决策阈值范围内，Rad‐LAAT具有较高的临床净效益，在阈值>0.1时具有临床意义的优势，支持其在LAAT管理决策中的应用（图4C和4D）。

**敏感性分析**
比较Rad‐LAAT加入SMOTE与否的AUC
内部验证显示，SMOTE增强型和非SMOTE型Rad‐LAAT模型的性能相当（AUC分别为0.963 [95% CI, 0.945–0.980] 和 0.938 [95% CI, 0.885–0.992]，ΔAUC为0.0243，P=0.339）（图S3），证实SMOTE引入的过拟合风险很小。

**外部验证**
在一个独立的前瞻性队列中进行的外部验证确认了Rad‐LAAT模型的稳健诊断性能和良好的外推能力，AUC为0.920（95% CI 0.886–0.953），准确率为0.807（95% CI 0.806–0.808）（图5A）。校准曲线显示Rad‐LAAT的最佳校准性能，Brier分数为0.067，R平方值为0.574（图5B和表4）。将Rad评分加入模型3后，净重新分类改善了0.153（95% CI 0.021–0.258，P=0.0012），综合区分度改善了0.198（95% CI 0.123–0.271，P<0.001）（表S7）。

**讨论**
在这项研究中，我们建立了一个多模态LAAT检测模型，并进行了前瞻性验证，证明了将放射组学特征与临床参数和非侵入性影像生物标志物相结合，显著优于传统诊断模型和医生视觉分析在AF患者中的LAAT检测。这项研究为高风险患者提供了一种非侵入性、快速的LAAT检测工具，解决了当前实践中的关键限制。
我们的发现与已建立的机制一致，这些机制将LAAT与持续性AF的高发率、血清D-二聚体水平升高以及中风或心力衰竭的历史联系起来。持续性AF患者的LAAT发生率是阵发性AF患者的3.3倍，这可以归因于LAA的渐进性湍流形成、内皮功能障碍和电机械失调。此外，来自CCTA和TTE的定量影像生物标志物（包括LAA-D、LAA-L和LAD）与LAAT有很强的相关性，反映了LA结构重塑的血流动力学后果。临床上，我们将LAAmin/AAmin比率降低作为LAAT预测因子进行了验证，扩展了Chun等人提出的血栓形成框架。持续性AF组中LAAmin/AAmin比率显著降低，表明LAA的充盈和排空功能受损，导致血液淤积加剧。这一比率主要受LAA内对比剂流入和混合减少的影响，从而导致LAAmin测量值降低。尽管CHA2DS2-Vasc评分在临床应用中广泛使用，但在我们的队列中其区分能力有限，这与LATTEE（经食道超声心动图上的左心房血栓）试验（AUC 0.691）和医生视觉分析（AUC 0.700）的结果一致，强调了需要结合高维影像表型的多变量风险分层。此外，尽管女性的血栓形成风险显著较高，但实际的LAAT检测率与男性相当，这可能是因为保护性的血流动力学因素。最终模型中排除了左心室射血分数，这可以归因于两个关键因素：首先，多重共线性可能导致模型更倾向于使用更全面的CHA2DS2-Vasc评分，其预测范围涵盖了左心室射血分数；其次，更重要的是，在我们的非瓣膜性AF且窦性功能基本保持的患者队列中，LAAT主要由LAA特定的病理生理机制驱动，而非整体心室功能。因此，模型优先考虑了更直接的LAAT决定因素，突出了其临床特异性。
放射组学特征通过定量描述血栓形成的微环境，显示出显著的区分能力。最终模型选择的关键特征对应于血栓形成的不同病理生理途径：一级特征（如Ibp_3D_m1_firstorder Skewness）揭示了像素强度分布的显著不对称性，反映了LAA内的结构紊乱和组成异质性。形状特征（特别是original_shape_Flatness）作为LAA的强大逆向预测因子，表明几何规则性的降低会促进血液淤积和内皮损伤。此外，从小波特征和灰度共生矩阵衍生的纹理特征捕获了多尺度异质性，对应于血栓内纤维蛋白和血小板聚集物的无序结构。这些放射组学特征在机制上与血栓形成途径相对应：通过不规则腔体几何形状（平坦度指标）的血流停滞、由微结构复杂性驱动的内皮激活，以及在小波域形成的纤维蛋白沉积模式。这些放射组学特征的病理生理基础是该模型的关键优势，使其能够实现比传统影像参数更高的诊断准确性，并提供了一种基于机制的区分工具，超越了定性评估。尽管存在薄壁部分体积效应的挑战，但分割的可重复性非常好。未来的实现将结合基于深度学习的自动化来进一步标准化边界勾勒和增强特征提取的稳健性。
最近在非侵入性LAAT检测方面的进展采用了基于CCTA或TTE的放射组学技术，以克服TEE相关的局限性。Chun等人的开创性工作展示了基于CCTA的放射组学（AUC 0.780），Shadi Ebrahimian等人展示了放射组学辅助的医生分析（AUC 0.920）。Konrad Pieszko等人建立了基于TTE的LAAT检测（AUC 0.850），标志着基于超声的LAAT检测的首次转化尝试。在我们的Rad‐LAAT模型中，多变量逻辑回归算法在保持高准确性的同时提高了可解释性。此外，我们还开发了一个基于网络的计算器原型，以便于风险评估（图S7）。据我们所知，这是首个验证的、AUC超过0.900的多模态非侵入性LAAT检测解决方案。关键的是，阳性预测值（0.910）和阴性预测值（0.950）的协同效应在阈值0.15时最大化了临床净效益。这一性能意味着不必要的TEE程序减少了89%，同时保持漏诊率低于5%，相当于每1000名筛查患者中防止了约890次不必要的TEE检查。尽管外部验证队列的规模有限，限制了立即的普遍适用性，但正在进行多中心验证以确认临床应用准备就绪。

我们承认SMOTE实施相关的方法学局限性。尽管合成过采样有效平衡了类别分布，但它们与生物血栓形成模式的对应关系需要组织学验证。此外，最近邻采样可能会传播原始数据集中的测量噪声或异常值。然而，我们的敏感性分析显示，在不同验证队列中，非SMOTE和SMOTE增强型模型之间的性能差异微乎其微，表明过拟合风险有限。我们将招募一个富含LAAT阳性的多中心队列进行前瞻性多中心验证，以确立临床稳健性，这是我们未来研究的关键方向。

Spagnolo等人和Yu等人的最新研究表明，6分钟延迟相位CCTA采集协议可能提高LAAT检测的敏感性和阳性预测值。然而，由于扫描时间较长和辐射暴露增加，这种方法在临床应用中仍未得到广泛使用。我们有意使用单相位协议，优先考虑了临床实用性，可能在Workflow效率和诊断精度之间取得了平衡。尽管没有直接进行协议比较，但这种实用方法解决了诊断敏感性和Workflow可行性之间的临床困境，使放射组学分析成为多相采集不可行的中心的一个有前景的替代方案。
仍存在一些限制。首先，尽管TEE是LAAT检测的临床金标准，但它并不是完美的参考标准。像该领域其他模型一样，我们的模型也是针对TEE进行评估的，而TEE存在内在的主观性和观察者间变异性。在解释模型性能时，应考虑缺乏组织学相关性。其次，尽管进行了前瞻性外部验证，但来自单一中心的招募可能限制了普遍性。未来将持续进行多中心验证。第三，我们认识到LAAT发病率低的固有挑战，这反映了报告的流行病学特征，但需要谨慎的方法学缓解。尽管SMOTE缓解了类别不平衡，但其合成数据生成过程可能无法完全反映生物变异性，因此需要在更大的多中心队列中进行外部验证。第四，一些阵发性AF患者在图像采集期间处于心律不齐状态。我们前瞻性的ECG门控协议最小化了其对图像均匀性的影响。未来的研究可以探索特定阶段的放射组学分析，以进一步提高对心脏节律变化的鲁棒性。最后，我们的研究目前缺乏对硬性临床终点的纵向随访，这限制了评估LAAT检测的预后相关性和其长期临床意义的能力。

**结论**
总之，我们开发并验证了一个基于CCTA的放射组学整合模型用于LAAT检测，其性能显著优于传统的风险分层工具和医生视觉分析，无需侵入性程序或额外的辐射暴露即可实现更高的诊断准确性。这些发现支持将放射组学整合到临床工作流程中，以提高检测精度，这有待大规模多中心验证的进一步确认。

**资金来源**
本项工作得到了中国国家自然科学基金（U23A6011和82470342）、北京自然科学基金（L246024）以及中国国家重点研发计划（2024ZD0521704和2025ZD0547402）的资助。

**致谢**
我们感谢英国格拉斯哥大学的Hao Wu在统计分析以及心血管图像的机器学习方法分析方面给予的指导和帮助。