《Neurology》：Age-Specific Parkinson Disease Risk in Gaucher Disease Type 1: Data From the ICGG Gaucher Registry
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背景与目的：葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GBA1）致病性变异与帕金森病（Parkinson disease, PD）密切相关；然而，关于1型戈谢病（Gaucher disease type 1, GD1）（双等位基因致病性GBA
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背景与目的：葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GBA1）致病性变异与帕金森病（Parkinson disease, PD）密切相关；然而，关于1型戈谢病（Gaucher disease type 1, GD1）（双等位基因致病性GBA1变异）患者中PD患病率的证据不足。此外，鉴于患者酶活性严重降低，GD患者的外显率估计值低于预期。本研究旨在估算GD1患者总体及按GBA1基因型分类的年龄特异性PD风险。
方法：参与者为截至2024年2月国际协作戈谢病组戈谢病登记处（International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry）中的GD1患者，该数据库是一个全球性的GD数据库。研究人员纵向收集了PD和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）的临床诊断数据，以及运动（静止性震颤、跌倒）和非运动（认知障碍、快速眼动睡眠行为障碍、嗅觉丧失、自主神经功能障碍）体征/症状的报告。除保守的基于医生的PD和DLB诊断外，研究人员还创建了宽松的可能帕金森综合征（possible parkinsonian syndrome, pPS；≥2种体征/症状、PD或DLB）定义，以检验先前较低的外显率估计是否源于漏诊。患者在以下日期的最早时间点被归类为pPS：PD诊断、DLB诊断或第二次体征/症状的报告。研究人员分别使用Kaplan-Meier生存曲线估算了PD和pPS的年龄特异性患病率。
结果：在1618名GD1患者（末次随访时中位年龄47.8岁；53%为女性）中，51人被诊断为PD，86人被归类为pPS。PD和pPS的年龄特异性患病率（95% CI）在60岁时分别为4.0%（2.7–5.7）和6.0%（4.5–7.9），在80岁时分别为12.2%（8.6–17.0）和22.9%（17.1–30.1）。携带2个轻度致病性GBA1变异的患者，其PD和pPS患病率在定性上低于携带1个轻度变异的患者。
讨论：在这项包含1618名患者的大型队列研究中，约九分之一的GD1患者在80岁时被诊断为PD，超过五分之一的患者被诊断为PD/DLB或出现运动障碍症状。大多数患者来自北美和欧洲；对其他地区的普遍适用性尚不清楚。研究人员发现尽管残留酶活性极低，但大多数患者仍未患PD，这一发现支持了酸性β-葡萄糖苷酶水平直接预测PD风险的假设。
研究背景与意义
葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GBA1）基因的致病变异与帕金森病（Parkinson disease, PD）之间存在强烈的关联。双等位基因致病性变异会导致戈谢病（Gaucher disease, GD），根据是否存在儿童期神经退行性疾病可分为GD2、GD3和GD1。GD1患者由于有效疗法的出现，生存期显著延长，使其进入老年后面临更高的年龄相关疾病风险，包括PD。然而，现有的关于GD1患者PD发病风险（即外显率）的数据有限，且既往估计值低于预期，这与酶活性严重缺失的病理基础似乎不符。此外，GBA1变异在GD人群中存在广泛的表型变异性，不同基因型与PD严重程度的关系尚不明确。因此，精确估算GD1患者不同年龄段的PD风险，对于指导临床筛查、遗传咨询以及探索疾病机制至关重要。本研究基于国际协作戈谢病组（ICGG）戈谢病登记处的大样本数据，旨在全面评估GD1患者总体的年龄特异性PD风险，并按GBA1基因型进行分类分析。
关键技术方法
研究人员利用国际协作戈谢病组戈谢病登记处（NCT00358943）的数据，该登记处是一项持续30多年的全球性观察项目，纳入了来自约280个中心、64个国家的GD患者。研究对象为截至2024年2月有PD或可能帕金森综合征（pPS）状态数据的GD1患者。研究定义了两种结局指标：一是保守的临床PD诊断；二是更宽泛的pPS，定义为患有PD、DLB或报告至少两种运动障碍体征/症状（包括运动症状、跌倒、认知障碍、快速眼动睡眠行为障碍、嗅觉丧失、自主神经功能障碍）。统计分析主要采用Kaplan-Meier生存曲线估算年龄特异性患病率，并使用Cox比例风险模型分析不同基因型（携带1个vs 2个轻度致病性GBA1变异）的风险比，模型校正了性别、治疗状态、骨危象等混杂因素。
研究结果
人口统计学特征
在登记的7208名患者中，共有1618名GD1患者符合分析条件。该队列中位年龄为47.8岁，53%为女性，绝大多数（89.2%）为白人，73.8%为德系犹太人。约90%的患者携带至少一个轻度致病性GBA1变异（如p.N409S或p.R535H）。
PD与pPS的诊断情况
在1618名患者中，51人（3.2%）被确诊为PD，确诊中位年龄为56.5岁。另有86人（5.3%）被归类为pPS，其中包括上述51名PD患者、5名DLB患者以及30名报告两种或以上症状但未确诊PD/DLB的患者。在pPS患者中，最常见的个体表现为运动症状（86.0%）、跌倒（36.0%）和自主神经功能障碍（30.2%）。
年龄特异性风险估算
Kaplan-Meier生存分析显示，在总体人群中，PD和pPS的年龄特异性患病率随年龄增长显著上升。具体而言，60岁时PD和pPS的患病率分别为4.0%和6.0%；到80岁时，这一比例分别上升至12.2%和22.9%。这表明在80岁高龄时，超过五分之一的GD1患者会出现帕金森相关症状或综合征。
基因型亚组分析
针对携带至少一个轻度致病性GBA1变异的患者子集进行分析发现，携带两个轻度致病性变异（纯合子）的患者，其PD和pPS的患病风险在定性上均低于仅携带一个轻度致病性变异（复合杂合子）的患者。Cox比例风险模型进一步证实，在调整了疾病严重程度标志物后，携带两个轻度变异的患者发生pPS的风险显著降低（HR=0.47; 95% CI 0.28–0.79）。
敏感性分析结果
在仅纳入接受过治疗的患者的敏感性分析中，结果依然稳健。使用填补日期的方法将缺失诊断日期的患者纳入分析后，估算出的PD/pPS风险与主要分析结果相似或略高，表明排除这些患者并未导致显著的偏倚。
讨论与结论
本研究提供了迄今为止关于GD1人群PD年龄特异性风险最全面的评估。研究发现，尽管GBA1双等位基因失活导致酶活性极低，但大多数GD1患者在80岁时仍保持无PD状态，这挑战了传统的“功能丧失”假说，即认为酸性β-葡萄糖苷酶活性水平与PD风险呈简单的剂量反应关系。研究结果表明，除了GBA1基因型外，还存在其他未知的遗传或环境因素修饰了PD的外显率。此外，研究人员定义的pPS概念有助于捕捉更广泛的帕金森样表现，为临床提供了风险上限参考。该研究发表于《Neurology》，其结果对于GD1患者的遗传咨询、神经系统监测策略制定以及针对突触核蛋白病的早期干预具有重要指导意义。同时，该研究也为理解散发性PD的发病机制提供了新的视角，提示单纯提高酶活性可能不是预防PD的唯一途径，寻找其他保护性因子将是未来的研究方向。
