癌症患者肌少症及其与化疗诱导的周围神经毒性的关联

《Neurology》：Sarcopenia in Patients With Cancer and Its Association With Chemotherapy-Induced Peripheral Neurotoxicity

　　

背景与目的：化疗诱导的周围神经毒性（Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity, CIPN）是癌症治疗中最常见的神经系统并发症。以肌肉量减少为特征的肌少症（Sarcopenia）已证实与治疗相关毒性有关，但其与CIPN的关联尚不清楚。本研究旨在评估预处理肌少症与CIPN发生之间的关联。 方法：在Bellvitge大学医院-加泰罗尼亚肿瘤研究所（Hospital Universitari de Bellvitge–Institut Català d’Oncologia）进行了一项单中心、前瞻性观察研究，对象为计划接受Brentuximab Vedotin (BV)、奥沙利铂（Oxaliplatin, OXA）或紫杉醇（Paclitaxel, PTX）治疗的癌症患者。要求入组前30天内进行过预处理CT或PET-CT扫描。肌少症通过第三腰椎（L3）水平的骨骼肌指数（Skeletal muscle index, SMI）进行评估。患者在化疗前（T0）和化疗后（T1）接受评估。所有患者在T0和T1均使用总神经病变评分临床版（Total Neuropathy Score–clinical version, TNSc）和常见不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）进行评估。在相同时间点进行了神经传导研究（Nerve conduction studies, NCS）和血液测量（神经丝轻链[Neurofilament light chain, NfL]、肌抑素[myostatin]和白蛋白）。临床相关（Clinically relevant, CR）CIPN定义为CTCAE等级≥2级。采用多变量逻辑回归分析相关性。 结果：共研究了105名患者（47.6%女性；中位年龄55岁）。治疗前（T0），47.6%的患者患有肌少症。CIPN发生在84.7%的患者中，其中观察到CR-CIPN占39%（33.3%为2级；5.7%为3级）。在T1时，NfL和TNSc评分显著升高，而远端感觉和运动NCS波幅降低。发生CR-CIPN的患者中肌少症更为常见（61.9% vs 38.1%；p = 0.028）。多变量分析确定肌少症是CR-CIPN的独立危险因素（比值比[Odds ratio, OR] 2.5；95% CI 1.07–5.83；p = 0.033），而接受微管抑制剂——PTX（OR 0.17, 95% CI 0.03–0.92, p = 0.04）或BV（OR 0.37, 95% CI 0.15–0.90, p = 0.027）——的患者相比接受OXA的患者，其CR-CIPN的几率较低。 讨论：预处理肌少症与中度至重度CIPN的风险增加2.5倍相关。利用常规化疗前成像技术评估肌少症有助于识别CR-CIPN高风险个体。

论文解读：癌症患者肌少症与化疗诱导周围神经毒性的前瞻性研究

研究背景与现状

化疗诱导的周围神经毒性（CIPN）是接受铂类化合物和微管抑制剂等广泛使用的抗肿瘤方案治疗的癌症患者中最常见的神经系统并发症。CIPN通常表现为长度依赖性多发性神经病，严重时可导致精细运动技能受损和跌倒风险增加，且目前缺乏有效的预防和治疗策略。与此同时，肌少症作为一种以肌肉质量损失为特征的全身性疾病，已被证实会影响抗癌药物的药代动力学，从而导致治疗相关毒性。然而，尽管已有部分研究探讨CT定义的肌少症与CIPN的关系，但现有证据存在诸多局限：多数研究为回顾性设计，前瞻性研究中对CIPN的评估时间过早（未能捕捉慢性神经病变的全貌），且既往研究普遍缺乏正式的神经学客观评估（如神经传导研究和生物标志物检测）。因此，在开始治疗前，谁能发生CIPN以及严重程度如何仍无法预测。为了解决这一空白，研究人员开展了一项结合影像学、客观神经学检查、电诊断和神经生物标志物的综合评估研究。

研究内容与结论

这项发表在《Neurology》上的前瞻性观察研究，旨在确定预处理CT/PET-CT定义的肌少症对接受神经毒性药物治疗的癌症患者发生CIPN的影响。研究结果表明，治疗前存在的CT定义肌少症会使发生临床相关（≥2级）CIPN的几率显著增加2.5倍。这一发现支持了低肌肉量可能导致神经毒性化疗药物在肌肉隔室中的分布容积减少，进而造成更高的循环药物浓度和毒性风险的假说。该研究强调了在临床实践中利用常规影像检查识别高危患者的必要性，并为未来基于肌肉量的化疗剂量个体化调整提供了依据。

关键技术方法

研究人员在Bellvitge大学医院-加泰罗尼亚肿瘤研究所开展了一项单中心前瞻性观察研究。研究对象包括105名计划接受Brentuximab Vedotin (BV)、奥沙利铂（OXA）或紫杉醇（PTX）治疗的成年癌症患者（乳腺癌、胃肠道癌或淋巴瘤），且要求在治疗前30天内进行过CT或PET-CT扫描。肌少症通过L3椎体水平的骨骼肌指数（SMI）进行定义，采用性别和BMI特异性的共识标准。主要结局指标为临床相关CIPN（CR-CIPN），定义为治疗后CTCAE等级≥2级。神经毒性评估采用了总神经病变评分临床版（TNSc）、常见不良事件术语标准（CTCAE v5.0）以及神经传导研究（NCS）。血液生物标志物分析包括神经丝轻链（NfL）和肌抑素。数据统计分析采用IBM SPSS Statistics软件，通过多变量逻辑回归分析肌少症与CR-CIPN的关联。

研究结果

1. CT定义的肌少症

在预处理（T0）扫描中，近一半系列患者（47.6%）被识别出患有肌少症，且不同类型癌症间无显著差异。基线血浆肌抑素水平与CT定义的SMI呈正相关。肌少症患者的基线肌抑素水平显著低于非肌少症患者。治疗后，整个系列的肌抑素显著增加，而白蛋白水平未见变化。

2. 化疗诱导的周围神经毒性

治疗前少数患者（8.5%）存在基线周围神经病变（PN）。治疗后，大多数患者（84.8%）出现了某种程度的CIPN，其中40%为CR-CIPN，接受OXA治疗的患者CR-CIPN发生率更高。治疗后，TNSc评分和NfL显著升高，而感觉和运动远端NCS波幅降低。在T1时，受CR-CIPN影响的患者TNSc评分较高，但根据CIPN严重程度未观察到NfL和NCS的显著差异。

3. 预处理变量与CIPN的关联

单变量分析显示，发生中度至重度CIPN的患者中肌少症的患病率显著更高（61.9% vs 38%, p = 0.028）。多变量回归分析纳入了年龄、细胞毒性药物类型、肌少症和既往PN等因素，结果显示，除了治疗药物类型外，肌少症是唯一与≥2级外周神经毒性显著相关的独立因素。肌少症患者的OR值为2.5（95% CI 1.07–5.83, p = 0.033）。此外，与接受OXA（参考组）的患者相比，接受微管类药物（PTX或BV）的患者发生CR-CIPN的几率更低。

讨论与结论总结

本研究证实，化疗前CT定义的肌少症显著且独立地将发生临床相关（2-4级）外周神经毒性的几率增加了2.5倍。这支持了低肌肉量可能减少神经毒性药物分布的假设。与以往仅依赖CTCAE的研究不同，本研究结合了神经科医生进行的全面神经学检查和NCS及生物标志物测量，增强了结果的可靠性。这与近期发表的法国LEANOX II期临床试验结果相呼应，该试验显示基于瘦体重（LBM）调整奥沙利铂剂量可减少肌少症患者的CIPN。值得注意的是，本研究评估CIPN的时间点设定在化疗结束后（包含“滑行期”），相比早期评估（如前几个周期）更能反映慢性神经病变的真实严重程度。

虽然肌少症是一个潜在的可改变风险因素，但在本研究中医生和患者对其状态并不知情，因此研究反映了真实世界情况。研究还发现，约48%的患者存在预处理肌少症，约39%出现治疗后CR-CIPN，这与文献报道一致。尽管肌抑素与SMI相关，但本研究不支持其作为CR-CIPN风险的早期间接生物标志物。

综上所述，研究人员得出结论：减少的肌肉量应被视为发生显著CIPN的一个危险因素，建议在接受神经毒性化疗的患者中早期识别。鉴于癌症患者常规使用影像学技术进行分期，本研究强化了肌少症作为一种客观且可高度重复测量的指标，用于诊断时对患者进行CIPN风险分层的价值。未来的研究应考虑将基线肌少症作为一个潜在的、可改变的混杂因素，并探索通过营养和运动干预维持肌肉量或基于肌肉量调整化疗剂量，作为预防中重度CIPN的有效策略。