医源性与散发性脑淀粉样血管病中的淀粉样蛋白PET负荷、脑脊液生物标志物和载脂蛋白E基因型

《Neurology》：Amyloid PET Burden, CSF Biomarkers, and APOE Genotype in People With Iatrogenic and Sporadic Cerebral Amyloid Angiopathy

　　

摘要 背景与目的：医源性脑淀粉样血管病（iatrogenic cerebral amyloid angiopathy, iCAA）是一种罕见的CAA，被认为源于神经外科手术过程中的β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）传播。本研究旨在比较iCAA与散发性CAA（sporadic CAA, sCAA）在淀粉样蛋白PET负荷、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物和载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因型方面的差异。 方法：在这项单中心横断面研究中，研究人员纳入了2021年至2024年间符合很可能sCAA或iCAA诊断标准的成年人，他们都接受了淀粉样蛋白PET和CSF评估。通过18F-flutemetamol或18F-florbetaben PET扫描的Centiloid标度法量化淀粉样蛋白负荷。使用Lumipulse分析法测量CSF中的Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40比值、磷酸化Tau181（phosphorylated tau 181, p-tau181）和总Tau（total tau, t-tau）。通过多变量回归（调整年龄和性别）分析其与Centiloid值的关联。 结果：共纳入95名患者（24名iCAA，71名sCAA；中位年龄分别为56.5岁和70岁）。iCAA患者表现出显著更高的淀粉样蛋白沉积（中位Centiloid值：57.3 vs 30.5；p=0.0026）。在调整年龄和性别后，iCAA诊断与+34.99个Centiloid单位独立相关（95% CI 15.25–54.74；p=0.001）。在sCAA患者中，Centiloid值与CSF Aβ42和Aβ42/Aβ40比值呈负相关，而在iCAA患者中未观察到显著相关性。APOE ε4等位基因在iCAA患者中出现频率显著更低（4.5% vs 34.2%）。 讨论：与sCAA患者相比，iCAA患者表现出更高的淀粉样蛋白负荷和独特的生物标志物谱，这支持了一种不同的（可能是外源性的）淀粉样蛋白传播机制。 试验注册信息：SENECA，ClinicalTrials.gov标识符：NCT04204642（2019年12月19日提交）。

论文解读：医源性与散发性脑淀粉样血管病的淀粉样蛋白沉积模式与生物标志物特征比较

脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA）是一种以β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积于大脑皮层和软脑膜血管为特征的疾病，是老年人自发性脑叶出血和认知障碍的重要原因。根据病因，CAA可分为散发性（sCAA）和罕见但日益受到关注的医源性（iCAA）亚型。iCAA被认为与20世纪90年代前神经外科手术中使用的同种异体硬脑膜移植有关，该手术可能意外地将错误折叠的Aβ蛋白从供体传播给受体，引发类似于朊病毒的外源性“播种”和播散过程。尽管这一假说得到部分病理学证据支持，但对iCAA患者体内淀粉样蛋白沉积负荷及其生物标志物特征的全面量化评估仍然缺乏。明确iCAA的生物学特征，并将其与典型的sCAA进行比较，对于理解其发病机制、完善诊断以及评估潜在的传播风险至关重要。为解决这些问题，由Francesco Arrigoni、Fabio Iacopino、Andrea Verganti等研究人员组成的团队开展了一项横断面研究，相关成果发表在国际神经病学权威期刊《Neurology》上。该研究通过对比iCAA与sCAA患者的淀粉样蛋白PET成像负荷、脑脊液生物标志物谱以及APOE基因型，揭示了iCAA独特的淀粉样蛋白病理学特征，为“外源性播种”假说提供了关键的体内影像学证据，并对理解淀粉样蛋白的传播机制具有重要意义。

在研究方法上，研究人员开展了一项单中心横断面研究。研究连续纳入了于2021年7月至2024年12月期间在Carlo Besta神经学研究所就诊，并符合波士顿2.0版诊断标准的很可能CAA患者。研究队列包括71名sCAA患者和24名iCAA患者（依据UCL诊断标准，其中45.8%的患者有硬脑膜移植的原始文件记录）。所有参与者均接受了淀粉样蛋白PET成像，使用¹⁸F-flutemetamol或¹⁸F-florbetaben作为示踪剂，并遵循欧洲核医学协会指南进行扫描获取。图像通过半自动化软件进行定性和定量分析，并使用Centiloid标度法量化全脑淀粉样蛋白负荷。同时，研究人员在临床有指征时对部分患者进行了腰椎穿刺，采集脑脊液样本，并使用Lumipulse检测平台测量了Aβ₄₂、Aβ₄₀、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、p-tau181和t-tau的水平。所有患者还接受了APOE基因分型。在统计分析方面，研究人员使用非参数检验（Mann-Whitney U检验）和分类变量检验（Fisher精确检验）比较组间差异，通过Spearman相关分析评估生物标志物与Centiloid值的关联，并采用多元线性回归模型调整混杂因素（如年龄、性别）以确定iCAA诊断对淀粉样蛋白负荷的独立影响。

研究结果

人口统计学与临床特征

iCAA患者接受淀粉样蛋白PET检查时的中位年龄显著低于sCAA患者（56.5岁 vs 70岁，p<0.0001）。在脑血管危险因素方面，iCAA组中高血压患病率较低（50% vs 73.2%，p=0.0457）。在临床特征上，iCAA组发生三次及以上脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）复发的比例更高（41.7% vs 5%，p=0.0049）。

脑淀粉样蛋白沉积

iCAA患者表现出显著更高的整体淀粉样蛋白PET沉积负荷，其中位Centiloid值为57.3，远高于sCAA组的30.5（p=0.0026）。这种差异在分别以脑桥或小脑为参照区域进行标准化的两个亚组分析中均保持一致，且具有统计学意义。在调整了PET检查时的年龄和性别后，iCAA诊断本身与淀粉样蛋白负荷增加独立相关，可导致Centiloid值平均升高34.99个单位。此关联在进一步调整脑出血和微出血的数量后仍然存在。

脑脊液生物标志物

在可获取脑脊液样本的亚组中，sCAA与iCAA两组间在Aβ₄₂、Aβ₄₀、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、p-tau181和t-tau的绝对浓度上均未发现显著差异。然而，两者与淀粉样蛋白PET负荷的相关性模式截然不同。在sCAA患者中，Centiloid值与CSF Aβ₄₂水平（ρ=-0.39, p=0.012）及Aβ₄₂/Aβ₄₀比值（ρ=-0.45, p=0.003）呈显著负相关，这与阿尔茨海默病中的典型模式一致。相反，在iCAA患者中，未发现Centiloid值与任何CSF Aβ生物标志物存在显著相关性。

影像学特征与基因型

在影像学特征上，iCAA组中出现弥漫性皮质浅表铁质沉着（cortical superficial siderosis, cSS）的患者比例显著高于sCAA组（79.17% vs 37.68%，p=0.0007）。两组在脑微出血数量、脑白质高信号和内侧颞叶萎缩程度上未见显著差异。在基因型分析中，一个关键发现是APOE ε4等位基因在iCAA患者中的携带率（4.5%）显著低于sCAA患者（34.2%）（p=0.018）。而APOE ε2等位基因的携带率在两组间无显著差异。

讨论与结论总结

研究人员在讨论部分对上述发现进行了解读。iCAA患者表现出更高的淀粉样蛋白PET负荷、更年轻的发病年龄、更低的APOE ε4携带率以及淀粉样蛋白PET负荷与CSF Aβ水平之间相关性的缺失，这些共同指向iCAA可能具有独特的生物学模型。更高的Centiloid值提示了加速或提前启动的淀粉样蛋白级联反应，这可能由神经外科手术中的外源性Aβ“播种”所触发。CSF生物标志物浓度在组间无差异，但相关性模式不同，这可能反映了iCAA中可溶性与沉积性Aβ之间关系存在根本性差异。外源性Aβ种子可能驱动了以血管为主的沉积模式，其异质性更强，与淀粉样斑块的耦合可能弱于sCAA，从而导致CSF水平与PET信号解耦。APOE ε4作为sCAA的明确风险因子，在iCAA中频率极低，这支持了血管淀粉样蛋白在iCAA中的沉积可以独立于APOE相关机制发生的假说。

研究也指出了若干局限性，包括iCAA样本量小、横断面设计无法评估淀粉样蛋白负荷的纵向变化、可能存在的与腰椎穿刺相关的年龄选择偏倚，以及未对淀粉样蛋白沉积的脑区分布进行区域比较。

最终，研究人员得出结论：iCAA与更高的淀粉样蛋白PET负荷、更年轻的发病年龄、更低的APOE ε4患病率以及淀粉样蛋白PET负荷与CSF Aβ之间缺乏相关性相关联。这些发现支持了iCAA是一种具有独特生物学特征的淀粉样蛋白病变形式的假说，其Aβ传播和聚集机制具有特异性。