年轻ST段抬高型心肌梗死患者中的性别差异：一项系统评价和荟萃分析

《Journal of the American Heart Association》：Sex Differences Among Young Patients With ST‐Segment–Elevation Myocardial Infarction: A Systematic Review and Meta‐Analysis

　　摘要
背景
女性患心肌梗死的发病率较低，尤其是在较年轻的年龄段。然而，年轻ST段抬高型心肌梗死患者中性别在死亡率和冠状动脉疾病模式上的差异尚未得到充分证实。本研究评估了45岁以下ST段抬高型心肌梗死患者住院期间及1年内的全因死亡率以及冠状动脉疾病的程度方面的性别差异。

方法
本研究通过PubMed、Cochrane、Embase、主要心脏病学会议记录和ClinicalTrials.gov进行了系统回顾（截至2025年12月9日）。纳入了比较不同性别结果的研究。排除了非英文出版物、没有全文的摘要以及2010年之前发表的研究。采用随机效应荟萃分析方法，结果以相对风险（RR）和95%置信区间（CI）表示。使用τ和I2评估异质性，通过“非随机干预研究的偏倚风险”工具评估偏倚风险。该研究已注册在国际系统评价前瞻性注册库中。

结果
共分析了11项研究，涉及738,029名ST段抬高型心肌梗死患者（其中22%为女性）。女性患者住院期间（RR，1.56 [95% CI, 1.40–1.74]；τ=0.04；I2=0%）和1年内的全因死亡率（RR，1.78 [95% CI, 1.50–2.12]；τ=0.00；I2=0%）均高于男性。女性患者更常患有单支血管疾病（73%对比60%；RR，1.13 [95% CI, 1.03–1.23]；τ=0.07；I2=67%），而男性患者更常患有双支血管（23%对比18%；RR，0.76 [95% CI, 0.68–0.85]；τ=0.00；I2=0%）和三支血管疾病（16%对比9%；RR，0.49 [95% CI, 0.27–0.86]；τ=0.41；I2=33%）。

结论
在年轻ST段抬高型心肌梗死患者中，尽管冠状动脉疾病程度较低，但女性患者的住院期间和1年内的死亡率仍然较高。需要进一步的研究来调整混杂因素并标准化冠状动脉疾病的定义。

临床观点
新发现是什么？
在这项针对73,000多名45岁以下ST段抬高型心肌梗死患者的大型荟萃分析中，尽管女性患者仅占少数（22%，但她们的住院期间和1年内的死亡率均高于男性。矛盾的是，女性患者的冠状动脉疾病负担总体较低，单支血管病变较为常见，多支血管病变较少见。这些发现突显了年轻ST段抬高型心肌梗死患者中基于性别的临床结果差异，表明除了病变严重程度外，其他因素也可能导致女性患者死亡率较高。

临床意义是什么？
我们的研究强调了积极处理年轻ST段抬高型心肌梗死患者所有可改变的危险因素的重要性。提高对此人群心肌梗死的临床认识有助于减少误诊并缩短治疗延迟。此外，认识到这种生存劣势需要针对年轻女性患者采取积极的、符合指南的医学治疗措施。
未来的生物学和病理生理学研究需要进一步阐明不可改变的危险因素对这种生存劣势的贡献。

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是一种高发疾病，估计每年每10万人中的发病率为41至142例，1年死亡率在6%至18%之间。在一般人群中观察到明显的性别差异，女性患者的发病率低于男性，且通常发病年龄较大。这些发现可能是由于雌激素对冠状动脉的保护作用。然而，多项研究表明女性患者的死亡率较高。实际上，女性患者与年龄更大、合并症更多有关，同时治疗延迟、血运重建率较低以及住院期间死亡率普遍较高。年轻患者中的性别差异尚未得到充分证实。尽管雌激素相关保护可能带来更好的预后，但年轻女性急性冠状动脉综合征的发病率较低，这可能导致症状被低估，从而延误诊断。因此，目前的荟萃分析旨在调查年轻ST段抬高型心肌梗患者中基于性别的结果差异，重点关注住院期间死亡、1年内的全因死亡以及冠状动脉疾病的程度（通过病变血管的数量来表示）。

方法
该回顾已注册在国家健康研究所国际系统评价前瞻性注册库（ID CRD420251016915）中，并遵循Cochrane协作组织和系统评价及荟萃分析首选报告项指南进行。

数据可用性
该荟萃分析基于从已发表的文章中提取的数据。因此，本研究未生成或分析新的数据集。如需原始数据，可向相应研究的作者提出合理请求。

机构审查委员会批准
本研究使用的是已发表的数据，未涉及新患者的招募，因此无需机构审查委员会批准。

纳入标准
符合以下标准的研究被纳入：（1）仅包括诊断为STEMI的45岁以下患者；（2）至少包含一个感兴趣结果的性别比较。排除标准包括非英文出版物、病例研究、非比较性研究设计、没有全文摘要的研究、2010年之前发表的研究，以及患者人群不符合纳入标准的研究（年龄≥45岁或无STEMI），除非相关亚组分析可用。

搜索策略和数据提取
在PubMed、Embase和Cochrane对照试验中心注册库中从研究开始至2025年12月9日进行了全面的文献搜索。搜索策略见表S1。此外，还在主要心脏病学会议记录（美国心脏协会、美国心脏病学家协会和欧洲心脏病学家协会）和clinicaltrials.gov上进行了搜索，以识别任何相关但未发表或正在进行的研究。但是，没有将摘要中的数据纳入分析。两名独立审稿人（P.C.O.和S.M.）首先筛选标题和摘要，然后进行全文评估。如有分歧，会与第三位审稿人（G.M.P.）协商解决。数据提取使用标准化表格，收集人口统计学和临床参数信息。具体而言，按性别分层提取以下变量：住院期间死亡、1年死亡、病变冠状动脉数量、年龄、系统性高血压患病率、糖尿病、慢性肾病、心肌梗死病史、血脂异常、心脏骤停、心肌梗死部位和出院用药。对于Fischer等人和Waziri等人的研究，通过专用数字化软件工具（https://automeris.io）从Kaplan-Meier生存曲线中估计1年内的死亡人数。为确保准确性，两名作者（G.M.P.和P.O.）独立从图表中提取数据。所有其他数据均直接从原始出版物中提取，并按作者报告的方式呈现。连续变量以平均值或中位数显示，分类变量以计数和百分比显示。当数据缺失或不明确时，不进行任何假设。只有当相关结果数据能够清晰提取时，研究才被纳入该分析。当结果信息不可用或无法可靠推断时，该研究将被排除在特定分析之外。

结局指标
主要结局指标包括住院期间和1年内的全因死亡，次要结局指标是按单支血管、双支血管或三支血管疾病分类的血管疾病程度。

质量评估
使用“非随机干预研究的偏倚风险”工具评估偏倚风险。每项研究由两名审稿人（P.L.和E.A.Q.）独立评估选择偏倚、失访偏倚、测量偏倚和混杂因素。证据质量使用“推荐评估、发展和评估”工具进行评估。每个结局指标由两名审稿人（P.L.和G.M.P.）独立评估。

统计分析
主要分析中的合并估计值使用未经调整的相对风险（RR）和95%置信区间计算。由于大多数纳入研究中没有调整后的效应测量值，因此使用了未经调整的估计值。这些分析采用了随机效应模型（逆方差；DerSimonian和Laird）。Sadowski等人和Waziri等人的研究以及Bandyopadhyay等人、Bangalore等人、Bortnick等人 和Alkhouli等人的研究基于国家注册库，可能存在数据重叠。因此，每个分析选择了患者数量最多的研究。为了得到反映整体冠状动脉疾病负担的单一合并结果，我们为每项研究和每个性别计算了相应的汇总指标，即病变冠状动脉的总数。具体来说，单支、双支和三支血管疾病的 patient 数量分别加权为1、2和3，然后求和得到女性和男性的总病变冠状动脉数量。鉴于纳入研究的观察性质以及早期和后期研究之间可能缺乏独立性，我们使用Mantel-Haenszel方法补充了随机效应分析，该方法在数据稀疏情况下能提供更可靠的估计值，并对所有研究应用了0.5的连续性校正。通过估计研究间方差（τ）和I2统计量（I2 >50%视为显著异质性）来量化异质性。通过留一法分析探索异质性。根据“非随机干预研究的偏倚风险”评估，对高偏倚风险的研究进行了敏感性分析，使用的主要分析相同统计模型。

荟萃分析使用R软件（奥地利维也纳R统计计算基金会）和meta包（https://doi.org/10.1007/978-3-319-21416-0）进行。

结果
研究选择流程图见图1。最终有11篇文章被纳入本研究，涉及738,029名患者，其中159,394名（22%）为女性，578,635名（78%）为男性。研究队列见表1。总体而言，女性患者中糖尿病和高血压的患病率较高，而男性患者中血脂异常的患病率较高。关于STEMI部位，女性患者更多表现为前壁梗死，而男性患者更多表现为下壁梗死。女性与更高的死亡率风险相关（相对风险，RR，1.78 [95%置信区间，1.50–2.12]；P<0.001；τ=0.00；I2=0%；图3）。图3显示了一年内所有原因导致的死亡情况。六项研究分析了女性和男性一年内所有原因导致的死亡情况，共有167例女性患者和420例男性患者发生死亡，结果是女性的死亡率显著更高（相对风险，RR，1.78 [95%置信区间，1.50–2.12]；P<0.001；τ=0.00；I2=0%）。MH表示Mantel–Haenszel检验；RR表示相对风险。

在冠状动脉疾病的程度上，两性之间存在显著差异：女性单支冠状动脉疾病的发病率相对较高（73%对比60%；相对风险，RR，1.13 [95%置信区间，1.03–1.23]；P<0.006；τ=0.07；I2=67%），而双支和三支血管疾病的发病率则低于男性（18%对比23%；相对风险，RR，0.76 [95%置信区间，0.68–0.85]；P<0.001；τ=0.00；以及9%对比16%；相对风险，RR，0.49 [95%置信区间，0.27–0.86]；P=0.014；τ=0.41；I2=33%；见图5和图6）。在单支血管疾病发病率中观察到的显著异质性完全可归因于Fischer等人的研究。排除这项研究后，女性的发病率仍然相对较高（82%对比73%；相对风险，RR，1.10 [95%置信区间，1.02–1.17]；P=0.01；I2=0%；见图S1）。

五项研究检查了冠状动脉疾病的分布情况，结果显示1758名女性中有1280人（73%）患有单支血管疾病，而6878名男性中有4145人（60%）。这导致女性的单支血管疾病相对发病率显著更高（相对风险，RR，1.13 [95%置信区间，1.03–1.23]；P=0.006；τ=0.07；I2=67%）。图5显示了双支血管疾病的分布情况。在1758名女性中有310人（18%）患有双支血管疾病，而6878名男性中有1602人（23%）患有双支血管疾病，这导致女性的双支血管疾病相对发病率显著较低（相对风险，RR，0.76 [95%置信区间，0.68–0.85]；P<0.001；τ=0.00；I2=0%）。图6显示了三支血管疾病的分布情况。在1758名女性中有162人（9%）患有三支血管疾病，而6878名男性中有1120人（16%）患有三支血管疾病，但这在两性之间没有统计学上的显著差异（相对风险，RR，0.49 [95%置信区间，0.27–0.86]；P=0.014；τ=0.41；I2=33%）。在汇总次要结果后，女性仍然与较低的冠状动脉疾病负担相关（相对风险，RR，0.87 [95%置信区间，0.85–0.90]；P<0.001；τ=0；见图S2）。

所有纳入的研究都是回顾性队列设计，因此存在固有的局限性。没有一项研究提供了冠状动脉疾病的精确定义，这可能在结果测量中引入了偏见。此外，Fischer等人的研究依赖于当地保险数据库的行政数据，因此其偏见风险被评为严重。因此，对于主要和次要结果，所有研究都被列为具有中等偏见风险，除了Fischer等人的研究被评定为高风险偏见（见图S3至图S5）。排除Fischer等人的研究后，所有主要分析结果基本不变（见图S1至图S9），除了双支血管疾病的结果不再具有统计学意义（见图S8）。

在固定效应模型下，所有主要和次要结果也使用 odds 比值进行了分析，得出的结果与主要分析一致（见图S10至图S14）。

证据质量使用“Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation”工具进行了评估（见表S2）。主要结果的证据质量较低，主要是由于纳入研究的回顾性队列设计。次要结果的证据质量被评为非常低，原因同样是研究设计的局限性、缺乏冠状动脉疾病的标准化定义，以及单支血管疾病结果的显著异质性。

关于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）年轻患者中的性别差异：研究对象为年龄≤45岁的年轻患者，比较因素为性别。冠状动脉疾病（CAD）表示冠状动脉疾病；GRADE表示“Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation”评分标准。*某些研究未报告冠状动脉疾病的定义细节，可能导致研究结果存在重要差异。?置信区间较大且结果存在显著异质性。

当前的荟萃分析显示，年轻STEMI患者中的性别差异有两个重要发现：（1）女性与更高的住院期内和一年内的全因死亡率相关；（2）尽管如此，女性与较低的冠状动脉疾病负担相关。尽管再血管化技术有所进步，缺血性心脏病仍然是男性和女性的主要死因，STEMI患者的1年死亡率在7%到18%之间。女性急性冠状动脉综合征的发病率较低，女性发生心肌梗死的时间通常比男性晚8到10年，同时她们的合并症负担更重。这种差异部分可以通过内源性雌激素对血管内皮的保护作用来解释，包括促进一氧化氮的释放、调节前列腺素的产生以及抑制平滑肌增生。此外，人群研究表明，绝经后雌激素的减少会加剧内皮功能障碍和血管中的脂质沉积，进而促进动脉粥样硬化的发生。STEMI发病时的年龄较大和女性较高的合并症负担只能部分解释女性较高的短期死亡率，因为多项调整了年龄和合并症的研究已经证明了这一点。女性急性冠状动脉综合征的非典型表现可能导致诊断延迟，影响再灌注的时间。在当前美国的资料中，男性的心电图（ECG）平均到达时间较短，且心电图延迟超过10分钟的情况较少，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的等待时间也较短。在纳入的研究中，Bangalore等人、Flores-Umanzor等人和Kumar等人描述了女性更长的时间延迟，而Sadowski等人、Alexander等人、Bortnick等人和Vautrin等人并未证实这一发现。具体来说，Bangalore等人描述了从入院到溶栓治疗和从入院到球囊扩张的时间更长，而Kumar等人报道了从首次医疗接触到底线通过的时间、从症状到经皮冠状动脉介入的时间以及从症状到纤维蛋白溶解的时间更长，但从症状到首次医疗接触的时间在两性之间没有统计学差异。另一个明显的性别差异是冠状动脉夹层的发生比例，女性中的发生率更高。冠状动脉夹层与更高的住院期内死亡率和较低的长期死亡率相关。多项研究表明，女性急性冠状动脉综合征患者不太可能接受指南推荐的医疗治疗或按照指南进行冠状动脉再血管化。这些差异的原因尚不清楚，尽管女性年龄较大、合并症负担更重、症状表现非典型以及对 statins 的耐受性较低可能是原因之一。考虑到年龄<50岁的个体中急性冠状动脉综合征的发病率较低，加上雌激素的保护作用，降低了女性STEMI的先验概率。这种降低的临床怀疑可能导致诊断和治疗延迟，从而影响预后。

据我们所知，这项包括738,029名患者的荟萃分析是首次评估年轻STEMI患者中性别差异在临床结果和动脉分布方面的影响。女性与较高的住院期内和一年死亡率相关。鉴于研究纳入的标准是年龄≤45岁的患者，这一发现不太可能由年龄差异解释（在各研究之间的年龄差异很小）。相反，合并症可能起到了重要作用，女性更常受到糖尿病和高血压的影响，而男性则更常受到血脂异常的影响。梗死位置也可能相关，女性更常发生前壁梗死，而男性更常发生下壁梗死。只有两项研究报道了冠状动脉夹层的情况，这两项研究都显示女性中的发生率更高。然而，原始文章中没有进行冠状动脉夹层的具体分析。最后，报告医疗治疗信息的4项研究中有229项、27项、28项和30项显示女性接受的医疗治疗较为保守，特别是在 statins 和 β 受体阻滞剂方面。这一发现证实了最近关于急性冠状动脉综合征一般人群的研究结果，强调了提高对年轻女性患者意识的紧迫性。

由于原始文章中缺乏关于再灌注时间的足够信息，因此无法分析诊断延迟的影响。这一信息仅由Sadowski等人直接报告，Vautrin等人间接报告（使用从首次医疗接触到的时间到再灌注的时间等替代指标），但未观察到性别之间的统计学差异。然而，多项研究广泛证明了女性群体中再血管化治疗的延迟。遗憾的是，原始研究中仅在单变量分析中讨论了性别与全因死亡之间的关联。在Sadowski的研究中，性别与一年死亡率之间的关联在多变量模型中未得到证实。然而，该模型虽然包括了12个变量，但只有21例事件，这对其统计可靠性提出了质疑。Bandyopadhyay等人的研究也得出了类似的结果，调整后的性别与住院期内死亡率之间的关联不再显著。在目前的荟萃分析中，女性单支血管疾病的发病率相对较高，而男性则更常患有双支和三支血管疾病。单支血管疾病的特征是存在较大的变异性和异质性，排除了对异质性贡献最大的研究（Fischer等人19）后的敏感性分析也证实了这一关联（图S1）。观察到的研究间差异可能是由多种因素引起的。尽管12项研究中有9项（19, 20, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 33）是在西方国家进行的，但地区间的遗传差异以及心血管风险特征的差异可能存在。此外，Fischer等人的研究依赖于基于行政保险的数据集，该数据集使用了国际疾病分类（ICD）和德国手术分类代码，这可能会导致分类错误和测量误差。正如作者所承认的，这些数据主要是为行政目的收集的，因此可能不够精确，也没有经过充分的验证（58），尽管是由负责患者护理的医生完成的。最后，所有纳入的研究都没有提供关于什么是病变动脉的标准定义，因此报告的受影响血管数量可能受到操作者解释的影响。因此，未来进行严格数据收集和精确定义冠状动脉疾病（CAD）的研究可能会在一定程度上减少异质性。同样，三支血管疾病的结果在研究间也存在较大的变异性，尽管统计异质性仅为中等程度，这可能反映了由于样本量小、事件罕见以及男女比例明显不平衡而导致的内部不确定性（59）。因此，由于影响主要结果的相同局限性，以及结果的异质性和缺乏对CAD的明确定义，使用“建议评估、发展和评估工具”（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）对次要结局的证据质量进行了评估，得出的结果是低级别的。

总体而言，女性单支血管疾病的发病率较高，而双支和三支血管疾病的发病率较低，这表明CAD在女性中可能较为少见。这使得观察到的较高死亡率更加矛盾，进一步强调了改善女性患者临床护理的必要性，特别是提高急诊医生对性别相关差异的认识，并促进女性患者更积极的心肌梗死后管理。未来的研究应该探索生物学、社会和治疗相关因素对这些差异的相互作用，重点进行纵向研究，以评估指南指导的疗法随时间的影响。

这项荟萃分析有几个局限性。11项研究中有8项（19, 20, 24, 25, 27, 28, 30, 33）是在西方国家进行的，这可能限制了结果的普遍性。然而，研究表明，低收入国家的心血管事件性别差异比高收入国家更为明显，这表明在欧洲和美国以外的地区，这些差异可能更大（60）。同样，由于原始研究中缺乏相关信息，无法评估社会决定因素的影响，而这些因素与心肌梗死风险在高收入地区（如美国、加拿大和欧洲）有很强的关联（61）。不过，Bandyopadhyay等人的研究报道了按性别分层的家庭收入中位数，女性的数值显著较低（25）。

将“年轻”定义为年龄≤45岁是任意的。先前的研究使用了不同的年龄截止值，通常在40到50岁之间。我们选择45岁作为阈值，是基于联合国的成年晚期分类（62），因为在这个年龄之后女性更有可能经历绝经，这可能会影响研究结果。使用更低的截止值会排除大量相关患者，而将阈值提高到50岁则可能会包括那些激素谱不再符合“年轻”特征的个体。这一理由得到了多项研究的支持，这些研究表明绝经的平均/中位年龄通常在46到56岁之间（63, 64, 65）。此外，40岁之前发生绝经被视为过早绝经，45岁之前发生则被视为早期绝经，这种情况非常罕见或异常（66）。

从症状出现到再灌注的时间无法进行分析，因为只有Sadowski等人（24）和Alexander等人（31）报告了这一数据，且未发现性别间的显著差异。在Vautrin等人的研究中（28），报告了诸如首次就医时间和首次就医到再灌注的时间等替代指标，但没有观察到性别间的显著差异。

只有Lawesson等人（30）清楚地报告了出院时的治疗方案，而Murat等人（29）和Vautrin等人（28）记录了入院后24小时内给予的药物。鉴于在临床实践中，抗血小板药物、β阻滞剂和他汀类药物会在STEMI发生后立即开始使用，并且出院时停止使用这些药物的情况很少见，因此认为这些信息是等效的。

当前荟萃分析中使用的风险比（RRs）没有调整可能的共病情况，如糖尿病或血脂异常。这是由于原始研究中缺乏足够的调整后的风险比数据。然而，讨论部分报告了可用的调整后结果。

虽然显著的CAD被定义为直径狭窄≥70%（非左主干病变）和≥50%（左主干病变），但区分轻微病变和完全没有冠状动脉病变则更具挑战性，这可能会导致次要结果的变异性。

尽管由于纳入的研究数量有限，无法正式评估报告偏倚，但不能排除选择性发表的可能性，尤其是在零结果的研究中，因此在解释研究结果时应考虑这一点。

最后，在推广这些发现时需要谨慎，因为有10项研究（20, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 33）存在中等程度的偏倚风险，另有1项研究（19）存在高偏倚风险（见图S3至S5）。特别是Fischer等人的研究基于行政保险记录，这可能限制了数据的准确性。尽管如此，这些研究仍然是目前可获得的最佳证据。

结论

在年轻的STEMI患者中，女性的住院期间和1年死亡率未调整后的比率较高。这种差异似乎与CAD更为普遍无关，因为女性单支血管疾病的发病率相对较高，而男性则更常患有双支和三支血管疾病。

资金来源

本工作得到了意大利卫生部的支持——当前研究项目。