关于复发性心肌炎自然史的见解：一项多中心国际研究（Re-Myo研究）

《Journal of the American Heart Association》：Insights Into the Natural History of Recurrent Myocarditis, A Multicenter International Study (Re‐Myo Study)

　　**摘要**

**背景**
急性心肌炎（AM）的复发是一个具有挑战性的问题。对于复发急性心肌炎（Re-AM）患者的治疗和管理方案及其自然病程，目前了解仍然十分有限。本研究的目的是调查Re-AM患者的临床特征和预后。

**方法**
在这项国际多中心研究中，共纳入了141名经活检或心脏磁共振（CMR）证实的Re-AM患者（年龄35至45岁，77%为男性，左心室射血分数中位数为55%），并与372名单次急性心肌炎（S-AM）患者进行了比较。主要结局指标包括全因死亡率、心脏移植需求和严重室性心律失常的发生情况。

**结果**
与S-AM患者相比，Re-AM患者更常伴有心肌病家族史（Re-AM患者中比例为19%，而S-AM患者中为2.8%，P<0.001）；此外，Re-AM患者的晚期钆增强现象更为明显（Re-AM患者中比例为46%，而S-AM患者中为34%，P=0.019）。在两次急性发作之间，Re-AM患者的晚期钆增强程度也有增加（P=0.001）。在平均33个月的随访期间（四分位数范围23-52个月），Re-AM患者的主要结局风险更高（P=0.001），并且严重室性心律失常的竞争风险也显著增加（P<0.001），即使在调整后这种关联仍然存在（风险比2.15 [95% CI, 1.15–4.04]，P=0.017）。心肌病家族史、自身免疫性疾病以及环状晚期钆增强现象也与Re-AM的复发风险显著相关。

**结论**
Re-AM是一种不同于S-AM的临床亚型，其预后通常更差，同时伴有更高的心律失常风险。

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**非标准缩写和缩略词**
AM：急性心肌炎
DSP：desmoplakin基因
EMB：心肌活检
LGE：晚期钆增强
MV：严重室性心律失常
Re-AM：复发性急性心肌炎
S-AM：单次急性心肌炎
VUS：意义不明确的变异

**临床视角**
**有哪些新发现？**
- 复发性急性心肌炎定义了一种高风险亚型，其特征是严重室性心律失常的发生率显著更高，心肌损伤逐渐加重，尽管两者的基线临床特征相似。
- 心肌炎的复发可以通过特定的心脏磁共振影像学表现和临床因素（如弥漫性或环状晚期钆增强、心肌病家族史和自身免疫性疾病家族史）独立预测，这突显了遗传、炎症和免疫机制之间的复杂相互作用。

**临床意义是什么？**
- 特别是存在警示信号（red flags）的抗复发急性心肌炎患者需要更密切的长期监测，包括基于心脏磁共振的风险分层以及心电图或心脏装置监测，以降低心律失常风险和不良结局。

**急性心肌炎（AM）**是一种异质性的心肌炎症性疾病。虽然大多数病例具有自限性并可完全康复，但有些患者可能会经历多次急性发作，称为复发性急性心肌炎（Re-AM）。
Re-AM的临床过程和自然病程尚未得到充分了解，尤其与单次急性心肌炎（S-AM）患者相比。新兴证据表明，心肌炎可能与某些遗传性心肌病存在潜在关联。在具有特定遗传背景（如desmoplakin基因突变患者）中，常报告出现反复的心肌受累现象，包括胸闷、心肌酶释放和心电图异常。这些现象提示Re-AM可能在某些情况下是潜在遗传性心肌病的早期表现，需要进一步研究。

**本研究旨在**通过心脏磁共振（CMR）或心肌活检（EMB）确诊的Re-AM患者，深入分析其临床特征并评估其长期演变。

**研究方法**
这是一项国际多中心回顾性观察性队列研究，共有14家欧洲专业治疗心肌病和心肌炎的医疗机构参与（见图1和表S1），由的里雅斯特大学医院（意大利）担任协调中心。所有参与机构均获得了地方机构审查委员会的批准。患者根据机构政策提供了知情同意。

**数据可用性**
本研究的相关数据可向通讯作者索取。

**研究设计和纳入标准**
数据来自2010年1月1日至2021年12月31日期间，至少经历两次符合Lake Louise标准的CMR或EMB确诊的急性心肌炎患者。所有CMR检查需在初次入院后30天内完成；EMB则在临床需要时进行。根据协议，Re-AM患者需在首次发作与复发之间表现出肌钙蛋白水平恢复正常，以确认初始心肌损伤已愈合。

**统计分析**
结果遵循《强化流行病学观察性研究报告》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）指南。连续变量以中位数和四分位数范围（25–75）表示，分类变量以数量（%）表示。基线特征指Re-AM和S-AM患者首次发作时的临床状态。Re-AM组内两次发作之间的比较采用配对t检验；两组间基线特征的比较使用卡方检验（分类变量）或ANOVA（连续变量）。

**结论**
Re-AM是一种具有较差预后的独特临床亚型，同时伴有更高的心律失常风险。**首次急性心肌梗死患者与复发性急性心肌梗死患者的基线特征**

| 变量 | 总数 | 复发性 | 单次发作 | P值 |
|-----------------|---------|---------|---------|---------|
| 年龄（岁） | 513 | 141 | 372 | 无数据 |
| 性别 | 511 | 141 | 372 | 0.082 |
| 女性 | 144 | 32 | 112 | 30% |
| 男性 | 367 | 109 | 258 | 70% |
| 心肌病家族史 | 48 | 34 | 126 | 24% | <0.001 |
| 高血压 | 49 | 159 | 134 | 35% | 0.034 |
| 血脂异常 | 47 | 54 | 131 | 34% | 0.243 |
| 糖尿病 | 49 | 22 | 13 | 35% | 0.062 |
| 慢性肾病 | 48 | 21 | 11 | 10% | 0.303 |
| 自身免疫性疾病 | 47 | 9 | 19 | 34 | 0.179 |
| 基因检测 | 23 | 68 | 141 | 95% | <0.001 |
| 基因阳性 | 91 | 41 | 68 | 23 | 60% | 0.367 |
| 入院时C-反应蛋白 | 43 | 15 [3, 50] | 138 | 22 [5, 65] | <0.001 |
| 入院时左心室舒张末期容积 | 39 | 109 | 134 | 108 | 0.77 |
| 入院时左心室射血分数 | 44 | 255 | 141 | 55 | 0.242 |
| 阿司匹林/非甾体抗炎药 | 47 | 82 | 122 | 73% | <0.001 |
| β-阻断剂 | 48 | 62 | 48 | 51% | 0.928 |
| 盐皮质激素受体拮抗剂 | 48 | 65 | 128 | 23% | 0.012 |
| 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 | 49 | 123 | 65 | 50% | 0.433 |
| 免疫抑制 | 48 | 84 | 121 | 23% | 0.521 |
| CMR检查结果 | 41 | 133 | 285 | | |
| LVEF（CMR） | 417 | 58 [53, 63] | 133 | 58 [53, 63] | 0.749 |
| 后侧/外侧水肿 | 20 | 51 | 179 | 96% | 0.344 |
| 隔膜+后侧/外侧水肿 | 18 | 15 | 17 | 9% | 0.672 |
| LGE扩展 | 37 | 141 | 37% | 25% | 0.019 |
| 弥漫性 | 372 | 141 | 46% | 25% | 0.019 |
| 局灶性 | 372 | 231 | 62% | 25% | 0.019 |
| 中层 | 38 | 97 | 41 | 33% | 0.969 |
| 环状 | 37 | 12 | 7 | 6% | 0.028 |
| 海绵状 | 38 | 92 | 298 | 77% | 0.149 |
| LGE位置 | 38 | 295 | 242 | 82% | <0.001 |

**复发性急性心肌梗死患者首次发作与复发之间的比较**

复发性心肌梗死的首次发作中位时间为初次发作的23个月（四分位数范围[11–49]个月），随访期间有28名（20%）患者再次发生急性心肌梗死。平均每位患者复发次数为1.3次（标准差0.62），最多有一名患者经历了5次急性心肌梗死。在68名（48%）复发性急性心肌梗死患者中进行了主要心肌病相关基因的基因检测。

**表2：复发性急性心肌梗死患者首次发作和第二次发作之间的主要临床特征演变**

两次发作的前驱症状和临床表现相似，最常见的症状是胸痛（首次发作73%，复发时69%），左心室射血分数的中位数也相当。然而，复发后，更多患者被诊断为心力衰竭（复发时37%，首次发作时19%，P=0.01），接受了β-阻断剂（复发时64%，首次发作时51%，P=0.03）和免疫调节治疗（复发时34%，首次发作时19%，P=0.01），包括皮质类固醇、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。

**复发性急性心肌梗死患者一次和第二次急性心肌梗发作的特征**

| 变量 | 第一次发作（N=141） | 复发性发作（N=141） | P值 |
|------|------------|-----------|--------|
| 前驱症状 | 68 (52%) | 65 (47%) | 0.431 |
| 心律失常表现 | 17 (12%) | 18 (12%) | 0.909 |
| 心力衰竭表现 | 23 (16%) | 23 (16%) | 1.000 |
| 胸痛表现 | 104 (73%) | 100 (69%) | 0.478 |
| C-反应蛋白水平 | 5 (1–23) | 3 (1–18) | 0.354 |
| 心肌肽峰值 | 630 (41–221) | 667 (86–363) | 0.465 |
| 正常窦性心律 | 113 (97%) | 116 (93%) | 0.353 |
| ST段抬高 | 37 (32%) | 37 (30%) | 0.633 |
| CMR | 133 (94%) | 123 (87%) | 0.108 |
| 内膜心肌活检 | 28 (19%) | 54 (37%) | 0.001 |
| 入院时左心室舒张末期容积 | 108 (95–130) | 113 (95–135) | 0.605 |
| 入院时左心室射血分数 | 55 (49–60) | 55 (47–61) | 0.881 |
| 出院时左心室射血分数 | 58 (55–61) | 58 (54–61) | 0.668 |
| 阿司匹林/非甾体抗炎药 | 73 (60%) | 70 (51%) | 0.136 |
| 秋水仙碱 | 29 (22%) | 33 (24%) | 0.757 |
| β-阻断剂 | 66 (51%) | 89 (64%) | 0.027 |
| 盐皮质激素受体拮抗剂 | 23 (18%) | 20 (15%) | 0.474 |
| 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 | 65 (50%) | 76 (55%) | 0.406 |
| 利尿剂 | 13 (10%) | 18 (13%) | 0.437 |
| 抗心律失常药 | 4 (3%) | 7 (5%) | 0.411 |
| 免疫抑制 | 23 (19%) | 46 (34%) | 0.008 |
| CMR检查结果 | | 58 [53, 63] | 58 [51, 62] | 0.571 |
| 隔膜水肿 | 26 (25%) | 34 (33%) | 0.174 |
| 后侧/外侧水肿 | 97 (89%) | 87 (84%) | 0.256 |
| 隔膜+后侧/外侧水肿 | 9 (8.7%) | 17 (17%) | 0.083 |
| LGE扩展 | 0.001 | 54 (46%) | 80 (67%) |
| 局灶性 | 63 (54%) | 39 (33%) | 0.969 |
| 环状 | 7 (6%) | 16 (13%) | 0.028 |
| 海绵状 | 102 (82%) | 106 (85%) | 0.149 |
| LGE位置 | 33 (25%) | 53 (34%) | 0.035 |
| 后侧/外侧 | 98 (75%) | 101 (66%) | 0.752 |

**随时间的变化**

复发性急性心肌梗死患者的LGE扩展显著增加（第二次发作时67%的患者有弥漫性LGE，相比之下第一次发作时为46%，P=0.001），隔膜LGE的普遍性增加（第二次发作时34%，第一次发作时为25%，P=0.04），以及环状LGE的分布增加（第二次发作时13%，第一次发作时为6%，P=0.03）。

**复发性急性心肌梗死患者的基因检测**

在68名接受基因检测的复发性急性心肌梗死患者中（68%为男性，中位年龄38岁，25%有心肌病家族史，见表S3a），27名（40%）检测出致病性/很可能致病的变异，7名（10%）检测出不确定的变异。最常见的突变基因是DSP（n=11/34，32%：10个致病性/很可能致病的变异，1个不确定的变异）和filamin C（n=7/34，21%：6个致病性/很可能致病的变异，1个不确定的变异）。其他突变涉及Titin、Lamin、Cardiac myosin binding protein C3、RNA binding motif protein 20以及其他与心肌病相关的基因（详见表S3b中的所有突变基因列表）。

几乎一半携带DSP（n=5，45%）的患者在CMR上显示出环状LGE模式。此外，在11名（73%）携带DSP突变的患者和7名（71%）携带filamin C突变的患者中，第二次急性心肌梗死时观察到LGE扩展增加。

**结局**

在平均33个月的随访期间（四分位数范围23–52个月），复发性急性心肌梗死组有55名（18%）患者出现主要复合终点事件，单次急性心肌梗死组有30名（8.1%患者，P<0.001，见图2，图S1）。

**竞争风险分析**

竞争风险分析显示，复发性急性心肌梗死组的主要终点事件发病率较高，主要是由于MVA事件（P<0.001，见图3）。

**多变量分析**

在限制于两个队列参与中心的患者的敏感性分析中（见表S2），复发性急性心肌梗死与不良结局之间的关联仍然一致，尽管由于样本量较小，统计功效降低。在多状态马尔可夫疾病-死亡模型中，复发性急性心肌梗死患者向不良结局转化的风险更高，尤其是与心律失常事件相关的风险（见图S3a–S3b）。

**AM复发的预测因素**

在总体队列中，我们分析了所有患者以确定AM复发的预测因素。心肌病家族史阳性（比值比[OR]，5.32 [95% CI, 1.15–4.04]，P<0.001）、自身免疫性疾病（OR，2.51 [95% CI, 1.04–6.35]，P=0.048）和CMR上的LGE（后侧/外侧 vs 无：OR，6.41 [95% CI, 3.59–11.8]，P<0.001；隔膜 vs 无：OR，4.21 [95% CI, 1.30–12.6]，P=0.012；环状 vs 无：OR，11.5 [95% CI, 2.61–54.7]，P=0.001）与AM复发风险增加独立相关。

**讨论**

在本研究中，我们调查了一个大型多中心队列的复发性急性心肌梗死患者，发现与单次急性心肌梗死患者相比，复发性急性心肌梗死患者的死亡、心脏移植和重大心律失常的风险显著增加。特别是MVA的风险增加，这可能与多次急性心肌梗死导致的心肌纤维化程度增加或潜在的致心律失常基因背景有关。此外，心肌病家族史、自身免疫性疾病和LGE的存在，尤其是环状LGE模式，与进一步复发风险增加独立相关。

**急性心肌梗死的自然史和复发风险**

在复发性急性心肌梗死患者中，第一次急性心肌梗死后大约2年内发生第二次发作，20%的患者至少经历了第三次复发。从临床角度来看，了解可能导致复发的因素对于指导低风险急性心肌梗死后的随访期限非常重要。CMR上发现LGE，特别是环状LGE模式，与复发性急性心肌梗风险增加相关（OR高达11.5），并且独立预测了主要终点（HR，4.14 [95% CI, 1.16–14.8]，P=0.029），表明需要长期密切监测。此外，自身免疫性疾病和心肌病家族史的存在也与随访期间AM复发风险增加独立相关。这些发现强调了潜在的自身免疫机制和遗传易感性在复发性急性心肌梗发病机制中的作用。

**结论**

本研究还揭示了复发性急性心肌梗死的进展性质。与最新证据一致，两次急性心肌梗死之间的LGE扩展表明疾病在炎症发作后持续进展。尽管胸痛是最常报告的症状（两次发作中均约为70%），但仍有相当比例的患者表现为心律失常（两次发作中均约为12%）和心力衰竭（两次发作中均约为16%）。这些发现表明复发性急性心肌梗死的临床谱系广泛且可能严重，强调了系统评估的重要性。复发性急性心肌梗死期间EMB使用的显著增加（第三次发作时37%，第一次发作时19%，P=0.01）反映了诊断复杂性的增加，特别是在区分真正的炎症复发和炎症后重构或潜在的遗传性心肌病方面。需要强调的是，我们的诊断方法要求在每次发作时都进行肌钙蛋白水平的标准化，并通过新的CMR（心脏磁共振成像）或EMB（组织多谱成像）确认心肌炎的存在，以区分复发和初始事件的并发症——这是避免误分类的重要步骤，尤其是在出现心律失常的患者中。有趣的是，这项研究强调了独立于其他已知临床参数（包括复杂的临床表现或LGE[左心室壁增厚]的存在）的心肌炎复发的临床意义。33, 34 在这方面，有些出乎意料的是，单纯存在心室间隔LGE并未独立地与不良结果相关，尽管它在心肌炎中具有已知的预后价值。33, 34 一种可能的解释是，一部分Re-AM（复发性心肌炎）患者携带DSP（desmin相关蛋白）突变，这些患者通常表现为后侧或广泛的环状LGE模式，而不仅仅是心室间隔LGE。9 尽管复杂的临床表现具有已知的预后价值，在我们的研究中，左心室射血分数在很大程度上得到了保持（中位数为55%）。因此，对于其他方面风险较低的心肌炎患者来说，复发性心肌炎可能是一个额外的预后标志，这突显了即使在收缩功能正常的情况下也需要密切随访的必要性。

事实上，尽管与S-AM（继发性心肌炎）组的患者在基线特征上相似，Re-AM患者仍作为一个高风险群体出现，他们发生不良事件的风险增加，主要是由于MVA（心肌梗死相关并发症），在Re-AM患者中，大约五分之一的患者在复发后3年内发生了此类事件。这些结果表明，在临床实践中，Re-AM患者需要特别关注，包括长期随访，因为反复的心肌炎症发作可能会导致更差的预后和可能增加的电不稳定。尽管缺乏关于治疗的随机数据，但我们的Re-AM患者在随时间推移接受了更密集的抗神经激素和免疫抑制治疗。这些患者是否会从更积极和全面的管理中受益尚不清楚，这需要在未来的研究中进行探讨。

在Re-AM患者的基因研究方面，尽管在仅限于一部分患者的研究中，我们在基因检测的Re-AM患者中发现了DSP（desmin相关蛋白）和filamin C（丝聚合蛋白C）突变的显著流行率（分别为32%和20%），这些突变可能特别有助于理解这种队列中的心律失常风险和疾病进展。这些结果与先前的研究一致，8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 35, 36, 37, 38, 39, 40，表明黏着斑蛋白和细胞骨架基因的突变会导致反复的心肌损伤、增加的心律失常风险和更严重的疾病进程。值得注意的是，携带DSP突变的患者在CMR上经常表现出特征性的环状LGE模式，而DSP和filamin C突变携带者在两次心肌炎发作之间表现出逐渐增加的LGE负担，支持基因型-表型之间的相关性，这与渐进性心肌损伤有关。这突显了反复性心肌炎与遗传性心肌病之间的复杂重叠，使得将某些病例分类为Re-AM、心律失常性心肌病或非扩张型左心室心肌病变得具有挑战性。Re-AM可能代表了潜在遗传性心肌病（心律失常性心肌病/非扩张型左心室心肌病）的早期或不完全的表型表达，而不仅仅是一个纯粹的炎症过程，这需要进一步的研究，正如Gasperetti等人在《Circulation》杂志上最近强调的。14 另一方面，大约一半经过基因检测的Re-AM患者没有可识别的突变，这突显了基于基因组检测方法的当前局限性。这种基因发现的差距表明未识别的基因变异、多基因相互作用和其他影响因素可能起着病理作用，强调了需要进行更全面的基因组和环境研究，以更好地理解反复性心肌炎的多因素性质。

临床意义在于，反复发作的心肌炎应该引起临床实践中的重视。Re-AM患者需要一个综合和个性化的方法来进行正确的诊断和确保适当的管理。从第一次心肌炎发作开始就需要进行全面的调查，包括详细的家族史和免疫学史调查、先进的影像学研究以及可能的基因检测。然而，尽管进行了广泛的检测，仍有相当数量的Re-AM患者在基因检测中结果为阴性，这表明单一基因原因可能无法解释疾病的全部谱系。在这种情况下，像多基因风险评分和更广泛的多基因检测面板这样的新兴工具可以改善风险分层，并揭示更微妙的遗传倾向。在具有潜在心肌病风险的病例中——例如广泛的或环状LGE、强烈的家族史或显著的心律失常表现——应该考虑使用EMB来帮助区分炎症后的重塑和持续存在的炎症或潜在的心肌病理过程（心律失常性心肌病/非扩张型左心室心肌病），正如最近所建议的。14, 41 这种澄清可能支持个体化和精准导向的治疗策略，包括使用免疫调节治疗，尽管这些治疗目前仍在讨论和研究中。

最后，在第一次发作后识别Re-AM仍然具有挑战性。特别是那些同时患有心肌炎和自身免疫疾病、弥漫性LGE（特别是如果存在环状模式）或心肌病家族史的患者，应在首次心肌炎发作后至少进行2年的密切随访，因为这些特征可能有助于发现复发和并发症风险较高的个体。

必须承认一些研究局限性。这项研究的回顾性质引入了数据一致性、潜在的缺失变量和未测量的混杂因素等固有局限性。不同中心的临床决策并不一致，这可能影响了对结果的解释。系统的病毒学或细菌血清学检测并不是在所有地点都一致进行的，因为这超出了研究的主要范围，并且它们在确定心肌炎的因果关系方面有众所周知的局限性。鉴于研究的性质，无法完全排除由于三级转诊中心的参与而导致的潜在选择偏倚。我们承认，S-AM患者主要来自有限数量的中心。然而，在我们看来，这并没有改变主要的发现。尽管多变量模型存在一定程度的过拟合，但这种建模选择是为了保留所有在单变量分析中显示出统计显著性并在临床上被认为相关的变量。此外，相对较少的结果事件导致了某些估计的置信区间较宽。由于没有考虑多重检验，接近传统0.05显著性阈值的关联可能是假阳性。因此，需要在更大的人群中进行进一步的研究来确认这些结果。

关于基因检测，它并不是系统性地进行的，而且只在一部分Re-AM患者中进行了检测，这反映了目前对于心肌炎患者进行基因检测缺乏推荐。此外，鉴于Re-AM特定背景下的基因-炎症相互作用，我们认为描述VUS（Veribird超声心动图）的分布是合理的。在缺乏指南的情况下，Re-AM患者的治疗策略，特别是免疫抑制疗法和植入式除颤器的使用，留给临床判断。最后，由于随访期较异质且相对较短，我们无法评估S-AM组中Re-AM的发生情况，尽管研究中至少要求进行1年的随访，S-AM患者的中位随访期为61个月（四分位数范围为31-87个月）。

结论在这项大规模的纵向研究中，Re-AM与心肌瘢痕的逐渐增加有关，导致预后较差和电不稳定性的增加。因此，Re-AM患者在临床实践中需要仔细监测和全面的管理方法。需要更大规模的前瞻性研究来确认这些发现，并改善Re-AM患者的综合个性化管理。

资金来源没有。

作者衷心感谢Gorizia储蓄基金会和Attilio Maseri研究基金的支持，这对本研究的发展起到了重要作用。