急性心力衰竭后1年肾功能恶化：WET-HF2注册项目的报告

《Journal of the American Heart Association》：Worsening Renal Function at 1 Year After Acute Heart Failure: A Report From the WET‐HF2 Registry

　　摘要
背景
在因急性心力衰竭（HF）住院后出院的脆弱阶段，肾功能恶化（WRF）对预后的影响仍不明确。本研究调查了出院1年后肾功能恶化的决定因素及其与急性心力衰竭患者临床结果之间的关联。

方法
数据来自WET-HF2（西东京心力衰竭2）多中心登记册中1753名因急性心力衰竭住院的患者。出院1年后的肾功能恶化定义为估计的肾小球滤过率（eGFR）降低≥25%。主要终点是出院后1年内的全因死亡率和心力衰竭再住院的复合终点。根据年龄、性别、左心室射血分数、糖尿病、eGFR、出院后1年内心力衰竭再住院、贫血以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的使用情况进行了探索性亚组分析。

结果
在1753名患者中（中位年龄76岁，女性占39.9%，出院时中位eGFR为50.7 mL/min/1.73 m2），285名（16.3%）出现了肾功能恶化。女性性别、贫血、纽约心脏协会分级较高以及出院时eGFR较高与肾功能恶化相关。在中位1年的随访期间，肾功能恶化与复合终点风险增加相关（调整后的风险比，1.34 [95% CI, 1.02–1.75]，P=0.035），主要由心力衰竭再住院驱动。这种不良预后影响在年轻患者和出院后1年内无心力衰竭再住院的患者中更为显著。

结论
在当代急性心力衰竭患者中，出院1年后肾功能恶化较为常见，并且与随后的较差临床结果相关。

非标准缩写和术语
1Y-WRF：出院1年后肾功能恶化
ADH：急性心力衰竭
MRA：盐皮质激素受体拮抗剂
NYHA：纽约心脏协会
RASI：肾素-血管紧张素系统抑制剂
SGLT2：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
WET-HF2：西东京心力衰竭2

临床视角
新发现：
• 出院后1年内肾功能恶化（定义为估计的肾小球滤过率降低≥25%）发生在16.3%的患者中，并与随后的不良事件独立相关。
• 出院后1年内肾功能恶化的不良影响在年轻患者和出院后1年内无心力衰竭再住院且eGFR较高的患者中更为显著。

临床意义：
• 评估长期肾功能变化可能有助于对心力衰竭患者进行更精确的风险分层，强调个体化风险评估和随访策略的重要性。
尽管近年来心力衰竭管理取得进展，但预后仍然较差，尤其是对于同时患有慢性肾脏病的患者。肾功能恶化（WRF），表现为估计的肾小球滤过率（eGFR）下降，其临床意义取决于心力衰竭管理的不同阶段。例如，与心力衰竭治疗剂量增加相关的初始eGFR下降与改善的临床结果相关。慢性心力衰竭患者15年随访期间的eGFR下降与死亡风险增加相关。
急性心力衰竭（ADHF）是紧急住院的主要原因，标志着一个脆弱出院后阶段的开始，此阶段不良事件（包括再住院）的风险增加。然而，关于这一脆弱阶段eGFR下降的研究仍有限，相比之下，住院期间和慢性稳定期的研究较为充分。特别是，关键临床特征（如心力衰竭特征、合并症（如基线肾功能障碍、贫血）或药物治疗（如β阻断剂、RASI和SGLT2抑制剂）是否与出院后的肾功能恶化相关及其对预后的影响仍不清楚。本研究旨在增进我们对出院后肾功能恶化的理解，优化风险分层策略并改善住院心力衰竭患者的治疗。

WET-HF2（西东京心力衰竭2）登记册是一个包含急性心力衰竭患者的多中心当代队列，为探讨这些未解决的问题提供了宝贵机会。本研究旨在调查出院1年后肾功能恶化的发病率、决定因素及其对预后的影响，同时评估其在不同患者亚组中的相关性。

数据、分析方法和研究材料
本研究的数据可向相应作者申请获得。
WET-HF2登记册的详细信息已在前文中描述。该登记册是一个多中心的前瞻性队列，旨在收集患者的临床特征和结果数据。急性心力衰竭的诊断由各机构的医生根据心力衰竭的症状和体征以及入院时的利钠肽水平（BNP [B型利钠肽] ≥100 pg/mL 或 N-末端proBNP ≥300 pg/mL）进行。排除年龄小于20岁的患者、急性冠状动脉综合征患者和拒绝参与的患者。该研究的设计和目的已在日本大学医院医学信息网络（UMIN000032169）注册。
研究在东京地区的4家大学医院和4家三级护理医院进行。专门的临床研究协调员从医疗记录中收集基线和结果数据，并与主治医生进行访谈，以确保对患者护理和结果的准确评估。数据输入具有内置验证功能的电子系统，以识别连续变量或分类变量中的异常值，然后由原始机构进行核实。首席研究员每年验证数据质量，并定期检查以确保准确性。每个参与机构均获得了机构审查委员会的批准，研究遵守赫尔辛基宣言。所有参与者在入组前均获得了书面或口头的知情同意。

在2018年至2023年间，共有5106名因心力衰竭住院的患者被纳入WET-HF2登记册。如果患者在指数住院期间死亡、出院后无随访数据或出院后随访时间少于1年（包括1年内的全因死亡），则被排除。其他排除标准包括有透析史的患者、在指数住院期间接受透析或持续肾脏替代治疗的患者、出院时eGFR <20 mL/min/1.73 m2的患者、出院或出院后1年eGFR数据缺失的患者，或左心室射血分数（LVEF）数据缺失的患者。出院后1年内的肾功能恶化定义为eGFR降低≥25%，符合条件的患者根据是否存在肾功能恶化分为两组（图S1）。

临床变量和结果
表1和表2概述了从WET-HF2登记册中获取的临床数据，包括年龄、性别、体质指数、纽约心脏协会（NYHA）分级、生命体征、实验室结果、超声心动图发现以及出院时和出院后1年内开具的治疗药物。药物包括口服抗凝剂、β阻断剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI：血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂或血管紧张素受体-纳普利酶抑制剂）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）、袢利尿剂、噻嗪类药物、托拉哌坦和钾结合剂。在心力衰竭稳定后进行经胸超声心动图检查。除呋塞米以外的袢利尿剂剂量标准化为呋塞米等效剂量，其中托拉塞米4 mg和阿佐塞米30 mg定义为相当于20 mg呋塞米。
贫血定义为男性血红蛋白<13 g/dL，女性血红蛋白<12 g/dL；eGFR使用日本肾脏病学会提出的日本患者糖尿病饮食修正公式计算。合并症根据主治医生或协调员记录的基线病史确定。

表1. 有和没有肾功能恶化的患者特征
变量 | 有肾功能恶化 | 没有肾功能恶化 | P值
--- | --- | --- | ---
年龄（岁） | 79（70–85） | 76（65–83） | 0.001
女性性别（%） | 137（48.1） | 563（38.4） | 0.002
BMI（kg/m2） | 21.4±4.0 | 22.1±4.5 | 0.005
NYHA III/IV级（%） | 26（9.1） | 69（4.7） | 0.003
NYHA III/IV级?（%） | 20（8.8） | 73（6.4） | 0.186
入院时的临床情况分类（%） | 0.457

表2. 出院时和出院后1年的药物使用和超声心动图数据
变量 | 有肾功能恶化 | 没有肾功能恶化 | P值
--- | --- | --- | ---
抗血小板剂（%） | 107（37.5） | 506（34.5） | 0.319
β阻断剂（%） | 176（61.8） | 896（61.0） | 0.820
口服抗凝剂（%） | 159（58.7） | 772（55.9） | 0.401
噻嗪类药物（%） | 8（2.8） | 41（2.8） | 0.989
托拉哌坦（%） | 71（24.9） | 296（20.2） | 0.071
利尿剂变化（%） | 71（26.2） | 245（17.8） | 316
未变化（稳定剂量） | 115（42.4） | 527（38.2） | 642
剂量调整/减少（%） | 64（23.6） | 450（32.6） | 514
其他（%） | 10（3.7） | 38（2.8） | 0.397亚组分析研究了1年肾脏功能恶化（1Y-WRF）与关键变量之间的相互作用，这些关键变量包括年龄（<80岁对比≥80岁）、性别、左心室射血分数（LVEF）（<50%对比≥50%）、糖尿病、估算的肾小球滤过率（eGFR）（<45 mL/min/1.73 m2对比≥45 mL/min/1.73 m2）、1年内心力衰竭（HF）再次入院、贫血、1年内使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASIs）/血管紧张素受体拮抗剂（MRAs），以及1年内开始使用或增加袢利尿剂剂量。我们采用了惩罚样条曲线分析（使用R Survival软件包）来研究1年内eGFR变化率与主要结局风险之间的关联。统计学显著性定义为双尾P值<0.05，但对于交互作用测试，P值<0.1即被视为显著。我们预先设定了0.1作为临界值，以保守地评估1Y-WRF与临床重要变量之间的潜在相互作用，从而为进一步研究其对临床结局的潜在影响提供依据。数据分析使用的是SPSS Statistics for Mac（版本26.0，IBM公司，美国纽约阿蒙克）和EZR（日本埼玉市医科大学），以及R的图形用户界面（The R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳，版本4.2.0）。所有分析均完成于2025年12月。

在WET-HF2登记库中的5106名患者中，有261名患者在住院期间死亡，921名患者出院后没有随访数据，1697名患者的随访时间少于1年（见图S1）。此外，还进行了其他排除：41名患者有透析史，61名患者在住院期间接受了透析或连续性血液透析过滤，172名患者出院时的eGFR<20 mL/min/1.73 m2，261名患者出院时或出院后1年内eGFR数据缺失，75名患者LVEF数据缺失。最终研究队列包括1753名患者（中位年龄：76岁[66–84岁]，39.9%为女性，出院时中位eGFR：50.7 mL/min/1.73 m2）。从出院到出院后1年，eGFR的平均变化率为-5.2%±21.5%（见图S2）。1年肾脏功能恶化的定义是eGFR下降≥25%，其发生率为16.3%（285名患者；见图S1和S2）。

**患者特征及与1年肾脏功能恶化相关的因素**
按是否存在1年肾脏功能恶化分层的患者特征总结见表1和表2。1年肾脏功能恶化组的患者年龄较大，女性比例较高，出院时的NYHA功能分级也更高。这些患者贫血的发生率较高，出院时的eGFR也较高，并且在出院后1年内心力衰竭再次入院的情况更多。出院后1年，1年肾脏功能恶化的患者贫血和利尿肽水平也较高（表1）。这些患者在出院后1年更常使用MRAs、袢利尿剂和托伐普坦（tolvaptan），并且也更有可能开始使用或增加袢利尿剂的剂量（表2）。

多变量逻辑回归分析确定了与1年肾脏功能恶化显著相关的因素：女性性别（比值比[OR]，1.53 [95% CI, 1.15–2.03]，P=0.004）、出院时NYHA功能分级III/IV（OR，2.00 [95% CI, 1.22–3.27]，P=0.006）、出院时贫血（OR，2.07 [95% CI, 1.54–2.78]，P<0.001）和出院时eGFR≥45 mL/min/1.73 m2（OR，2.09 [95% CI, 1.55–2.83]，P<0.001）。未观察到1年肾脏功能恶化与年龄、LVEF、其他合并症或药物之间的显著关联（见图1）。

**图1. 基于出院参数的1年肾脏功能恶化的决定因素。*出院时的数据。1年肾脏功能恶化表示出院后1年肾脏功能恶化；BMI：体重指数；CAD：冠状动脉疾病；COPD：慢性阻塞性肺疾病；eGFR：估算的肾小球滤过率；HF：心力衰竭；LVEF：左心室射血分数；MRA：盐皮质激素受体拮抗剂；NYHA：纽约心脏协会；OR：比值比；RASI：肾素-血管紧张素系统抑制剂；SGLT2i：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。**

**图S3显示了入院时、出院时、出院后1年和出院后2年的SGLT2i处方率。当按照是否存在1年肾脏功能恶化分层时，接受SGLT2i的患者比例模式相似（出院后1年：15.4%，2年：15.8%；图S3A）或不存在1年肾脏功能恶化时（出院后1年：14.3%，2年：15.7%；图S3B）。**

**1年肾脏功能恶化对临床结局的影响**
出院后的中位随访期为730（643–1079）天。Kaplan–Meier估计显示，1年肾脏功能恶化的患者后续复合终点（全因死亡和心力衰竭再次入院）的发生率更高（见图2），主要是由于心力衰竭再次入院增加所致。随访期间共有196例死亡，其中70例为心脏死亡，126例为非心脏死亡。1年肾脏功能恶化与否的患者之间，心脏死亡和非心脏死亡的发生率没有显著差异。限制性立方样条分析显示1年内eGFR百分比变化与复合结局之间存在负相关（见图S2）。这种关联整体显著（P-overall=0.006），并显示出非线性关系（P-nonlinearity=0.025）。多变量分析证实，1年肾脏功能恶化是后续复合终点（HR，1.34 [95% CI, 1.02–1.75]，P=0.035）和心力衰竭再次入院（SHR，1.57 [95% CI, 1.11–2.21]，P=0.010）的独立风险因素（见表3）。

**表3. 各结局的Cox比例风险模型或Fine–Gray模型，包括有无1年肾脏功能恶化的情况**
- **复合终点**
- **原始值**：1.43 (1.11–1.85) 0.006
- **调整后值**：1.34 (1.02–1.75) 0.035
- **全因死亡**：
- **原始值**：1.26 (0.88–1.81) 0.210
- **调整后值**：1.13 (0.77–1.65) 0.532
- **心力衰竭再次入院**：
- **原始值**：1.64 (1.19–2.25) 0.002
- **调整后值**：1.57 (1.11–2.21) 0.010

**图2. 基于是否存在1年肾脏功能恶化的各结局的累积发病率曲线**
累积发病曲线以出院后第365天为起点。1年肾脏功能恶化表示出院后1年肾脏功能恶化；HF表示心力衰竭。

**亚组分析用于探索1年肾脏功能恶化与后续复合结局之间的关联（见图3）。**在按年龄、出院时eGFR和出院后1年内心力衰竭再次入院定义的亚组中观察到了显著的相互作用。1年肾脏功能恶化在<80岁的患者中的后续预后影响更大（HR 2.05 [95% CI 1.41–2.98]，P<0.001），而在≥80岁的患者中则较小（HR 0.83 [95% CI 0.57–1.21]，P=0.334）。同样，在出院时eGFR≥45 mL/min/1.73 m2的患者中，1年肾脏功能恶化的效应也更为显著（HR 1.50 [95% CI 1.06–2.14]，P=0.023），而在出院后1年内没有心力衰竭再次入院的患者中也是如此（HR 1.52 [95% CI 1.11–2.09]，P=0.010），与有心力衰竭再次入院的患者相比（HR 0.92 [95% CI 0.57–1.49]，P=0.731）。

**讨论**
在本项针对心力衰竭住院患者的当代登记研究中，1年肾脏功能恶化的发生率为16.3%。独立预测因素包括女性性别、出院时eGFR≥45 mL/min/1.73 m2、NYHA分级III/IV和出院时贫血。此外，1年肾脏功能恶化与较差的后续临床结局相关，尤其是心力衰竭再次入院的风险增加。在老年人、eGFR较低的患者以及出院后1年内发生过心力衰竭再次入院的患者中，1年肾脏功能恶化的不良影响相对较轻。

**1年肾脏功能恶化的预后影响**
越来越多地关注出院后及心力衰竭慢性阶段肾脏功能恶化的研究。然而，针对急性心力衰竭（ADHF）出院后脆弱期肾脏功能恶化（WRF）的研究仍较少。在一项单中心观察性研究（n=233）中，1年肾脏功能恶化与后续全因死亡和心血管死亡相关。在一项评估心力衰竭咨询和指导结果的协调研究（n=1023）的回顾性分析中，一项多中心随机试验表明，出院后1年内WRF与后续全因死亡和心力衰竭再次入院的风险增加相关，尤其是WRF发生较晚时。在我们的当代多中心观察性登记研究中，1年肾脏功能恶化与后续不良事件相关。与急性心力衰竭出院后的研究结果一致，丹麦的一项全国性真实世界研究报告称，心力衰竭诊断后6个月以上发生的WRF与死亡率增加相关，进一步证实了WRF在患者经常接受医疗优化治疗期间的预后重要性。

我们队列中观察到的不良结局主要由心力衰竭再次入院引起，而非全因死亡，这与以往的研究结果不同。这种差异可能归因于研究期限的不同，因为我们的分析专门针对当代患者人群，这是我们研究的优势。在新型药物（包括血管紧张素受体-神经肽酶抑制剂和SGLT2i）的时代，以及严格实施指南指导的医学治疗和剂量优化，WRF对死亡率的预后影响可能在当前临床实践中减弱。然而，可能需要更长的随访时间才能完全捕捉到出院后WRF相关的死亡率结局，特别是在当代心力衰竭管理背景下。

**1年肾脏功能恶化的亚组特异性预后意义**
由于我们的样本量相对较大，我们能够评估不同临床亚组中1年肾脏功能恶化的预后影响。这提供了对更容易受到WRF不良预后后果影响的患者群体的更深入理解。值得注意的是，1年肾脏功能恶化与不良结局之间的关联在老年人、肾功能严重受损的患者以及出院后1年内发生过心力衰竭再次入院的患者中减弱，表明出院后WRF的预后影响可能因患者背景和合并症的不同而异。尽管阐明这些相互作用的机制超出了本研究的范围，但根据病理生理机制，可以提出几种推测：（1）在老年患者中，医学因素、生理老化、认知和身体功能以及社会和环境因素的复杂相互作用可能减弱了1年肾脏功能恶化对结局的影响；（2）在肾功能严重受损的患者中，基线肾功能本身可能对结局有主导影响，从而削弱了1年肾脏功能恶化的增量预后价值；（3）在出院后1年内发生过心力衰竭再次入院的患者中，心力衰竭的总体严重程度已经很高，可能减弱了1年肾脏功能恶化的附加预后价值。

**出院后WRF的决定因素**
在我们的研究队列中，贫血和较高的NYHA分级是1年肾脏功能恶化的决定因素。这些关系在出院后环境中的影响尚未完全阐明。心力衰竭与肾功能受损的共存常常导致贫血，这可能加剧心力衰竭和肾功能障碍的进展。由于心力衰竭的复杂性，管理贫血十分复杂，需要进一步研究以保护肾功能。肾功能对升高的中心静脉压和肾小球灌注不足特别敏感；因此，较高的NYHA分级与1年肾脏功能恶化之间的关联可能通过残余充血和心输出量减少等血流动力学机制来解释。

多项心力衰竭研究，包括我们的研究，发现女性性别是WRF的决定因素。性激素在调节肾功能中的作用强调了基于性别的肾功能评估的临床相关性。然而，性别差异对患者管理和临床结局的影响在WRF背景下仍不清楚，需要进一步研究以探索潜在的性别特定因素。尽管在肾脏结局试验中证明某些药物具有肾脏保护作用，但很少有药物在心力衰竭结局试验中一致显示出减少WRF的效果。值得注意的是，在我们的队列中，使用RASIs、MRAs和SGLT2i并未成为1年肾脏功能恶化的决定因素。心力衰竭中的WRF可能遵循与慢性肾病不同的机制；因此，慢性肾病中常用的肾脏保护药物可能不会在心力衰竭中提供相同的可预测益处。在我们的队列中，使用SGLT2i的患者比例较低，反映了证据与实践之间的显著差距。需要进一步的研究来确定随着SGLT2抑制剂的广泛使用，我们的研究结果是否仍然一致。虽然之前的研究已经将较低的基线eGFR（通过血清肌酐的增加来定义）确定为WRF（全肾肾功能衰竭）的预测因素，但我们发现较高的基线eGFR与1年内的WRF相关，后者是通过eGFR变化率的降低来定义的。这种不一致的结果可能部分是由于在我们的研究定义中，对于eGFR较低的患者应用了更严格的阈值。一个主要挑战在于现有关于WRF的证据存在异质性，这在很大程度上是由于缺乏一个被普遍接受的定义。在缺乏足够证据来支持具体建议的情况下，标准化WRF的定义对于推进对心肾相互作用的理解至关重要，有助于使临床实践与不断发展的证据保持一致。

**临床意义**
这项研究是迄今为止最大规模、最新的关于出院后WRF在真实世界心衰（HF）临床实践中的调查，提供了具有广泛适用性和临床意义的见解。首先，1年内的WRF频繁发生，并且与不良后果（特别是HF再次住院）有独立关联，这强调了出院后持续监测肾功能的重要性。其次，1年内的WRF在不同亚组（根据年龄、肾功能和1年内HF再次住院情况定义）中的预后影响各不相同，这突显了进行个体化风险分层的必要性。第三，较高的基线eGFR与1年内WRF风险增加之间的关联表明，即使在出院时肾功能良好的患者中，也需要密切随访。总的来说，这些发现表明将肾功能的变化纳入长期的心衰护理中可能有助于改善住院心衰患者中的风险分层。

**局限性**
这项研究存在一些局限性，需要加以考虑。首先，由于这项研究的观察性质，无法对1年内的WRF与不良后果之间的因果关系进行推断，尽管调整了多种临床变量，但仍不能排除残留混淆的可能性。此外，尽管WRF和利尿剂强度的增加密切相关，且两者都可能作为有价值的预后标志物，但无法确定这些因素之间的因果关系。需要进一步的研究来澄清利尿剂使用模式的纵向变化的预后影响，并考虑其背后的原因。其次，相对较短的随访期限制了评估1年内WRF长期影响的能力。第三，关于药物依从性和其他出院后影响肾功能的管理因素的数据没有得到全面收集。第四，研究队列来自日本的一个多中心注册系统，这可能限制了其结果的普遍适用性，尤其是对于具有不同人口统计和临床特征的人群。第五，未在第一年的早期阶段（如6个月时）对WRF进行评估，这可能会提供更及时的预后信息。此外，第一年之后的肾功能变化轨迹也可能提供有价值的预后信息。未来需要进行更多涉及详细连续肾功能评估的研究，以明确出院后WRF评估的最佳时机。最后，心脏死亡的人数相对较少，因此评估1年内WRF与心脏死亡率之间关联的统计能力有限。尽管存在这些局限性，这项研究仍为了解1年内WRF的患病率、预测因素及其预后意义提供了宝贵的见解。需要进一步的研究来探索1年内WRF的机制，并开发针对这个高风险人群的干预措施以改善预后。

**结论**
在这个多中心注册的急性HF住院患者样本中，1年内的WRF相对常见，并且与随后的不良后果（特别是HF再次住院）有独立关联。1年内的WRF的预后意义在不同的临床相关亚组（如年龄、肾功能和1年内HF再次住院情况）中有所不同，这突显了进行个体化风险评估的重要性。这些发现强调了出院后持续监测肾功能的重要性，并表明将肾功能变化纳入长期心衰管理中可能有助于改善临床结局。

**资金来源**
West Tokyo Heart Failure-2注册系统得到了日本医学研究开发机构（Japan Agency for Medical Research and Development）的资助 [S.K.; 201439013C]、科学研究资助金（JSPS KAKENHI）[T.Y.; 23591062, 26461088, 18K08056, 21K08142, S.K.; 16KK0186, 16H05215, 20H03915, T.K.; 17K09526, 20K08408, 23K07584, Y.N.; 16K09469, 20K08482, 24K11303, A.G.; 21K08087, M.K.; 23K07591]、青年科学家资助金 [Y.S.; 18K15860, 23K15168]、日本循环学会的临床研究资助金 [Y.S.; 2019]、健康劳动科学研究资助金（S.K.; 14528506）以及Sakakibara临床研究促进科学资助 [T.Y.; 2012–2020] 的支持。

**致谢**
作者感谢WET-HF研究团队的成员。此外，我们还要感谢Editage（www.editage.jp）提供的英语语言编辑服务。