2025年急性冠状动脉综合征诊疗指南：错过CYP2C19基因分型的机遇

《Journal of the American Heart Association》：2025 Acute Coronary Syndrome Guideline: Missing the Boat on CYP2C19 Genotyping

　　**摘要**

2025年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国急诊医师协会/国家急诊医疗服务医师协会/心血管造影与介入学会发布的急性冠状动脉综合征指南着重于通过抗血小板治疗降低出血风险的策略，但未涉及CYP2C19基因分型的推荐内容。CYP2C19功能缺失等位基因对氯吡格雷疗效的影响已有充分文献记载：尽管普拉格雷和替卡格雷在具有CYP2C19功能缺失等位基因的患者中能更有效地降低动脉血栓事件风险，但在没有该等位基因的患者中，氯吡格雷在降低出血风险的同时也不会增加动脉血栓事件的发生率。因此，美国心脏协会发布了一份科学声明，建议在开具口服P2Y12抑制剂前进行CYP2C19基因检测。本文综述了支持基于CYP2C19基因型选择P2Y12抑制剂的证据，并呼吁未来的指南纳入CYP2C19基因分型的建议，尤其是对于出血风险较高的患者。

**非标准缩写和术语说明**

- **DAPT**：双重抗血小板治疗
- **LOF**：功能缺失
- **MAC**：主要不良心血管事件

最新发布的美国心脏病学会/美国心脏协会（AHA）/美国急诊医师协会/国家急诊医疗服务医师协会/心血管造影与介入学会急性冠状动脉综合征（ACS）指南对口服P2Y12抑制剂的治疗选择和持续时间以及多种双重抗血小板治疗（DAPT）策略进行了重要更新。然而，该指南未涉及CYP2C19基因分型或利用基因检测结果指导P2Y12抑制剂选择的建议。尽管已有大量研究证实CYP2C19功能缺失等位基因会影响氯吡格雷的生物活性和血小板抑制效果，并且研究表明此类患者在经皮冠状动脉介入（PCI）后发生主要不良心血管事件（MACE）和支架血栓形成的风险增加，但指南仍未对此给予重视。指南推荐在ACS患者或PCI患者中使用普拉格雷和替卡格雷；当这些药物不可用、无法耐受或有禁忌症时，则使用氯吡格雷。需要注意的是，普拉格雷和替卡格雷的出血风险较高，加上替卡格雷存在常见的呼吸困难副作用，导致其停药率高于氯吡格雷。尽管已有替卡格雷的仿制药，这些因素仍使得氯吡格雷成为更常用的选择。然而，在证明普拉格雷和替卡格雷优于氯吡格雷的关键试验中并未考虑CYP2C19基因型。后续的临床研究和荟萃分析显示：在CYP2C19功能缺失等位基因携带者（约占美国人口的30%）中，替卡格雷和普拉格雷确实能降低MACE风险；但在没有该等位基因的患者（约占70%）中，氯吡格雷的出血风险更低且不会增加MACE风险。基于这些证据，2024年美国心脏协会发布的科学声明建议在为ACS或PCI患者开具口服P2Y12抑制剂前进行CYP2C19基因检测。此外，2024年的国际专家共识声明也进一步支持在特定情况下使用基因检测来指导P2Y12抑制剂的处方。

**2025年指南的主要内容**

2025年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国急诊医师协会/国家急诊医疗服务医师协会/心血管造影与介入学会急性冠状动脉综合征指南的重点是降低抗血小板治疗相关出血风险的策略，尤其是通过调节血小板抑制强度（即降级治疗）。指南建议：PCI后至少1个月，可将双重抗血小板治疗（DAPT）从替卡格雷加阿司匹林转换为替卡格雷单一治疗；或在没有指导的情况下（即不进行血小板功能或基因检测），将DAPT从替卡格雷或普拉格雷降级为氯吡格雷。两项相关试验（TOPIC和TALOS-AMI）表明，在CYP2C19功能缺失等位基因携带者中，替卡格雷和普拉格雷能降低出血风险；而在非携带者中则没有这种效果。尽管有这些证据，指南未将其纳入推荐策略中。多项观察性和荟萃分析也支持基于基因型选择P2Y12抑制剂的方法。此外，指南建议通过降低血小板抑制强度来减少出血风险，包括将DAPT从替卡格雷加阿司匹林降级为替卡格雷单一治疗，或在没有指导的情况下将DAPT从替卡格雷或普拉格雷降级为氯吡格雷。

**遗传检测的必要性**

尽管已有大量证据表明CYP2C19基因型分型在指导P2Y12抑制剂选择中的重要性，但2025年指南仍未将其纳入。近年来，CYP2C19基因检测已广泛应用于临床实践，许多州也要求保险公司覆盖相关费用。基因检测的周转时间可能成为部分机构的障碍，但随着快速基因检测平台的发展（如FDA批准的检测平台，可在约1小时内出结果），这一问题已得到缓解。血小板功能检测作为一种快速检测方法，也可用于指导降级治疗。

**结论**

当前证据支持在ACS或PCI患者中开展CYP2C19基因检测，尤其是在出血风险较高的情况下。尽管存在降级治疗可能带来出血风险，但基于基因型选择的降级方法已被证明是安全的。多项研究证明，这种方法在降低出血风险的同时不会增加缺血事件。此外，基因型指导的降级方法在不同患者群体中均表现出良好的效果。因此，我们建议至少将CYP2C19基因型指导的降级治疗列为二级推荐（Level 2b，Level of Evidence B-R），即有更多试验或荟萃分析支持其有效性。随着基因检测成本的降低和技术的进步，未来指南应进一步推广这一方法。然而，一个缺点是患者必须首先减少用药剂量至氯吡格雷，并持续接受治疗直到达到稳定的抗血小板效果；之后，对于那些血小板反应性较高的患者，可能需要重新转换回普拉格雷或替卡格雷。值得注意的是，基因型检测结果并不受抗血小板治疗的影响。 platelet function tests (PFT) 的结果也会随时间变化，可能需要进行重复检测以确保氯吡格雷的有效性得以维持。总之，2025年美国心脏病学会（American College of Cardiology, AHA）、美国急诊医师学会（American College of Emergency Physicians）、国家急诊医疗服务医师协会（National Association of Emergency Medical Services Physicians）以及心血管造影与介入学会（Society for Cardiovascular Angiography & Interventions）联合发布的关于急性冠状动脉综合征（ACS）患者管理的指南中，并未提及将CYP2C19基因分型作为双抗血小板 therapy (DAPT) 战略的一部分来优化治疗结果的推荐意见。尽管之前的指南（尽管前瞻性研究数据较少）曾建议在实施经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的高风险患者中考虑进行CYP2C19基因分型（推荐等级为2b）。此外，2026年关于急性缺血性卒中管理的指南也基于一项临床试验的结果，提出了基于基因分型的双抗血小板治疗的建议（推荐等级为2b）。因此，我们认为2025年ACS指南中缺乏相关推荐意见是一个遗憾，尤其是考虑到该指南的重点是降低出血风险，而氯吡格雷在临床实践中的广泛应用。对于三分之一携带CYP2C19失去功能（LOF）等位基因的美国患者来说，未经指导地减少用药剂量至氯吡格雷可能会带来风险，尤其是对于高风险患者。另一方面，对于不携带CYP2C19 LOF等位基因的患者（占美国人口的70%），基于基因分型来减少用药剂量至氯吡格雷可以更精确地降低出血风险，同时不会增加大多数患者的缺血风险。因此，我们强烈建议在未来的指南中明确推荐在ACS和PCI后使用CYP2C19基因分型来指导P2Y12抑制剂的选择，尤其是对于那些出血风险较高的患者。这也将确保美国食品药品监督管理局（FDA）的指导建议与临床实践指南保持一致，符合美国心脏病学会/AHA联合委员会的最新推荐。