基于纤维蛋白原水平评估瑞替普酶与阿替普酶在急性缺血性中风中的疗效与安全性：RAISE试验亚组研究

《Journal of the American Heart Association》：Efficacy and Safety of Reteplase Versus Alteplase in Acute Ischemic Stroke Based on Fibrinogen Levels: The RAISE Trial Subgroup

　　摘要

背景
静脉溶栓剂对纤维蛋白原的影响因药物之间的结构差异而异。利用RAISE（瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性中风）试验的数据，我们旨在研究基线血浆纤维蛋白原水平差异对急性缺血性中风症状出现后4.5小时内瑞替普酶与阿替普酶疗效和安全性的影响。

方法
这项多中心RAISE试验的事后亚组分析根据基线纤维蛋白原水平将参与者分为三组：低水平（<2 g/L）、正常水平（2–4 g/L）和高水平（>4 g/L）。主要疗效终点是90天时的优秀功能结果（修订后的Rankin评分0或1）。主要安全终点是36小时内的症状性颅内出血。

结果
共有1373名急性缺血性中风患者纳入研究。低纤维蛋白原组有92人（<2 g/L），正常纤维蛋白原组有1178人（2–4 g/L），高水平纤维蛋白原组有103人（>4 g/L）。调整后的疗效风险比分别为：低纤维蛋白原组1.13（95% CI，0.97–1.32），正常纤维蛋白原组1.13（95% CI，1.04–1.23），高水平纤维蛋白原组1.09（95% CI，0.84–1.42）。在三个纤维蛋白原亚组中，瑞替普酶与阿替普酶之间的主要安全结果没有差异。

结论
在症状出现后4.5小时内接受瑞替普酶或阿替普酶治疗的急性缺血性中风患者中，两个组在三个纤维蛋白原亚组中的相对疗效和安全性没有观察到差异。然而，这些发现应谨慎解读，并需要在更大规模、具有足够统计功效的前瞻性研究中进行验证。

注册信息：URL：https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT05295173

非标准缩写和术语
AIS：急性缺血性中风
RAISE：瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性中风
mRS：修订后的Rankin评分
ECASS III：欧洲急性中风协作研究III
SITS-MOST：中风溶栓安全实施监测研究

临床观点
• 这项事后亚组分析显示，在症状出现后4.5小时内接受瑞替普酶或阿替普酶治疗的急性缺血性中风患者中，三个纤维蛋白原亚组之间在相对疗效和安全性方面没有观察到差异。
• 这些发现可能表明，仅凭基线纤维蛋白原水平可能不足以指导在症状出现后4.5小时内选择瑞替普酶或阿替普酶。
• 需要进一步的研究来探索个体化的溶栓策略或基于生物标志物的治疗。

急性缺血性中风（AIS）仍然是全球致残和死亡的主要原因之一。静脉溶栓是症状出现后4.5小时内患者的标准再灌注治疗方法。然而，溶栓可能会引发出血转变，特别是症状性颅内出血，这可能增加中风患者的不良功能结果和死亡风险。阿替普酶是全球批准的标准溶栓剂。瑞替普酶是阿替普酶的一种非糖基化变体，作为一种替代溶栓选择。在RAISE试验中，接受静脉溶栓的AIS患者在达到优秀功能结果方面优于阿替普酶，但其出血事件发生率较高。

纤维蛋白原是止血的关键生物标志物，是凝血酶的底物，并参与血小板活化。缺血性中风或短暂性脑缺血发作患者的基线纤维蛋白原水平升高与不良功能结果和依赖性相关。此外，在接受阿替普酶治疗的AIS患者中，纤维蛋白原在预测出血并发症和不良功能结果的风险方面起作用。然而，关于接受瑞替普酶治疗的AIS患者中纤维蛋白原水平影响的证据有限，目前尚不清楚基线纤维蛋白原是否会影响瑞替普酶与阿替普酶的相对疗效和安全性。在这项RAISE试验的事后分析中，我们评估了在三个基线纤维蛋白原水平（低水平<2 g/L；正常水平2–4 g/L；高水平>4 g/L）的AIS患者中，静脉瑞替普酶与静脉阿替普酶的疗效和安全性。

数据来源
本研究的支持数据可根据合理要求向通讯作者索取。

试验设计与参与者
这项研究是基于RAISE试验的事后亚组分析，符合《合并报告试验标准》的报告指南。关于研究的原理、设计和主要结果的详细信息已先前发表。RAISE试验是一项多中心、开放标签、随机对照研究，于2022年3月21日至2023年6月22日期间在中国47家三级医院进行。符合条件的参与者是18至80岁的成人，他们在症状出现后4.5小时内出现AIS，基线修订后的Rankin评分（mRS）为0至1，美国国立卫生研究院中风评分在4至25分之间。之前已经接受或计划接受血管内溶栓治疗的患者被排除在外。在获得知情同意后，参与者通过中央交互式网络响应系统以1:1的比例随机分配接受静脉瑞替普酶或阿替普酶，治疗分配在随机化前保持匿名。静脉溶栓治疗以开放标签方式进行，所有终点由对治疗分配不知情的训练有素的研究人员评估。本研究包括所有具有可用基线纤维蛋白原数据的患者。

按纤维蛋白原水平分层
对于本次分析，根据溶栓前使用标准化Clauss方法测得的基线纤维蛋白原水平对患者进行了分层。在正常生理条件下，血浆纤维蛋白原浓度通常在2至4 g/L之间。因此，根据基线纤维蛋白原水平将患者分为三组：低水平（<2 g/L）、正常水平（2–4 g/L）和高水平（>4 g/L）。

治疗方案
瑞替普酶组患者接受总共36毫克的药物剂量，分为两次静脉推注，每次18毫克，间隔30分钟。阿替普酶组患者接受标准剂量0.9毫克/千克（最大90毫克），在60分钟内输注，其中最初10%的剂量在1分钟内推注。两种治疗均根据标准指南在症状出现后4.5小时内进行。

疗效和安全评估
主要疗效终点是90天时功能结果优秀的患者比例（定义为mRS评分为0–1）。次要疗效结果包括良好的功能结果（定义为90天时mRS评分为0–2）、90天时mRS评分的顺序分布、早期显著恢复（定义为美国国立卫生研究院中风评分下降≥4分或治疗24小时和7天后美国国立卫生研究院中风评分≤1），以及90天时Barthel指数评分至少为95。

安全结果包括ECASS III定义的36小时和7天内的症状性颅内出血；SITS-MOST定义的36小时内的实质出血类型2；任何颅内出血；重大出血和临床上相关的非重大出血（根据国际血栓与止血学会标准定义）；7天和90天内的所有原因导致的死亡；以及90天内发生的严重不良事件。

我们还评估了瑞替普酶组和阿替普酶组在基线、溶栓后24小时和72小时的纤维蛋白原水平的动态变化。

统计分析
这项RAISE试验的事后探索性亚组分析使用了未对缺失数据进行插补的完整数据。描述性统计用于总结基线特征，分类变量以频率和百分比表示，连续变量以中位数和四分位数范围表示。使用χ2检验或Fisher精确检验比较不同纤维蛋白原组和治疗组之间的分类变量，而连续变量使用ANOVA或Kruskal-Wallis H检验比较纤维蛋白原组，使用Student's t检验、Welch's t检验或Mann-Whitney U检验比较治疗组之间的差异。

疗效和安全结果的分析分别在修改后的意向治疗人群（所有接受研究治疗并确诊为AIS的随机患者）和安全人群中进行。对于主要疗效结果，使用单变量和多变量稳健泊松回归模型估计瑞替普酶与阿替普酶的风险比（RR）及其相应的95%置信区间（CI），将试验中心作为随机效应。在回归模型中评估了治疗和纤维蛋白原之间的相互作用，纤维蛋白原被视为连续变量和分类变量。多变量分析调整了年龄和基线美国国立卫生研究院中风评分，这与RAISE研究中的统计分析计划中预指定的协变量调整策略一致。亚组分析根据分层变量进行，包括年龄、性别、从发作到治疗的时间和基线合并症（高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病）。此外，在与治疗的相互作用检验中，纤维蛋白原水平被视为连续变量。对于二分法的次要疗效结果和安全结果，使用相同的模型分析。使用序数逻辑回归分析序数次要疗效结果，结果以常见的比值比和95%置信区间报告。基线、溶栓后24小时和72小时的纤维蛋白原水平的时间变化分别用折线图表示。

所有分析均使用SAS版本9.4（SAS Institute Inc., Cary, NC）进行。由于这是事后探索性亚组分析，因此未对多重比较进行任何调整。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。

伦理考虑
该试验获得了北京天坛医院和中国所有参与机构的伦理委员会的批准。所有患者或其代表在参与前提供了书面知情同意。

结果
共有1412名AIS患者入选RAISE试验，并被分配接受瑞替普酶（n=707）或阿替普酶（n=705）（图1）。修改后的意向治疗人群包括698名瑞替普酶组患者和698名阿替普酶组患者。排除23名基线纤维蛋白原数据缺失的患者后，共有1373名（98.4%）患者参与了本次亚组分析（图1）。根据纤维蛋白原组别划分的患者基线特征见表S1。低纤维蛋白原组有92名患者（中位数，1.82 g/L [四分位数范围，1.67–1.93]），正常纤维蛋白原组有1178名患者（中位数，2.83 g/L [四分位数范围，2.49–3.25]），高水平纤维蛋白原组有103名患者（中位数，4.36 g/L [四分位数范围，4.16–4.80]）。纤维蛋白原水平较高的患者年龄较大，女性比例较高，糖尿病患病率也较高（所有P<0.05）。在三个纤维蛋白原组中，人口统计学和临床特征在各治疗组之间平衡（表1）。

图1. 包含患者的流程图。
表1. 按治疗和纤维蛋白原水平分组的修改后意向治疗人群的基线特征

* 低水平（<2 g/L）（N=92）
P值?
正常水平（2–4 g/L）（N=1178）
P值?
高水平（>4 g/L）（N=103）
P值?
瑞替普酶（N=41）
阿替普酶（N=51）
瑞替普酶（N=590）
阿替普酶（N=588）
瑞替普酶（N=55）
阿替普酶（N=48）
纤维蛋白原，g/L
1.77 (1.61–1.93)
1.83 (1.70–1.92)
0.18
7
2.86 (2.49–3.25)
2.82 (2.48–3.25)
0.68
9
4.40 (4.10–4.80)
4.35 (4.21–4.83)
0.67
4
年龄，岁
58.00 (52.00–70.00)
58.00 (50.00–66.00)
0.72
2
63.00 (56.00–70.00)
64.00 (56.00–70.00)
0.85
8
67.00 (60.00–72.00)
64.50 (57.00–70.50)
0.38
5
年龄组
0.49
2
0.94
5
0.18
8
18–60
22 (53.66)
31 (60.78)
24
6 (41.69)
24
4 (41.50)
14 (25.45)
18 (37.50)
>60
19 (46.34)
20 (39.22)
34
4 (58.31)
34
4 (58.50)
41 (74.55)
30 (62.50)
性别
0.58
9
0.11
5
0.21
0
女性
7 (17.07)
11 (21.57)
15
9 (26.95)
18
3 (31.12)
25 (45.45)
16 (33.33)
男性
34 (82.93)
40 (78.43)
43
1 (73.05)
40
5 (68.88)
30 (54.55)
32 (66.67)
体重，kg
70.00 (64.40–75.00)
65.70 (60.00–75.00)
0.18
8
69.00 (60.00–75.00)
67.50 (60.00–75.00)
0.23
4
65.00 (57.00–72.00)
68.00 (60.00–77.00)
0.22
9
合并症
高血压
32 (78.05)
34 (66.67)
0.22
8
436 (73.90)
44
1 (75.00)
0.66
5
48 (87.27)
36 (75.00)
0.10
9
糖尿病
5 (12.20)
7 (13.73)
0.82
9
159 (26.95)
140 (23.81)
0.21
6
19 (34.55)
14 (29.17)
0.56
0
高脂血症
15 (36.59)
18 (35.29)
0.89
8
23
4 (39.66)
25
3 (43.03)
0.24
12
3 (41.82)
17 (35.42)
0.50
6
冠心病
15 (36.59)
13 (25.49)
0.25
0
13
9 (23.56)
15
3 (26.02)
0.32
8
19 (34.55)
13 (27.08)
0.41
4
心律失常
2 (4.88)
9 (17.65)
0.12
0
7
9 (13.39)
87 (14.80)
0.48
8
10 (18.18)
11 (22.92)
0.55
2
发作前mRS
§
0.28
6
0.05
3
0.38
0
0
39 (95.12)
44 (86.27)
56
1 (95.08)
54
3 (92.35)
46 (83.64)
43 (89.58)
12 (4.88)
7 (13.73)
29 (4.92)
45 (7.65)
9 (16.36)
5 (10.42)
入院时NIHSS评分，中位数（IQR）
7.00 (5.00–8.00)
6.00 (5.00–9.00)
0.50
4
6.00 (5.00–8.00)
6.00 (5.00–8.00)
0.46
0
7.00 (5.00–9.00)
6.00 (4.00–8.00)
0.17
入院时NIHSS评分组
?
0.86
2
0.83
7
0.25
4–72
5 (60.98)
32 (62.75)
39
2 (62.75)
39
4 (67.01)
33 (60.00)
34 (70.83)
>7
16 (39.02)
19 (37.25)
19
8 (33.56)
19
4 (32.99)
22 (40.00)
14 (29.17)
症状出现到治疗时间，分钟
17
6.00 (128.00–210.00)
19
3.00 (150.00–240.00)
0.31
6
18
0.00 (131.00–221.00)
18
4.50 (139.00–220.00)
0.40
4
17
5.00 (144.00–228.00)
16
IQR表示四分位数范围；mRS表示改良Rankin量表；NIHSS表示美国国立卫生研究院卒中量表。*分析在完整数据集和意向治疗人群（所有接受研究治疗并确诊为急性缺血性中风的随机患者）中进行。?P值代表瑞替普酶组和阿替普酶组之间的比较。§心律失常包括窦性心动过缓、窦性心动过速、心房扑动、心房颤动、早搏、室性心动过速、室性心动过速、房室传导阻滞和室性心律不齐。§mRS的评分范围从0（无神经功能障碍、无症状或完全恢复）到6（死亡）。?NIHSS的评分范围从0到42，分数越高表示中风越严重。

**疗效结果**
总体而言，瑞替普酶组80.0%的患者和阿替普酶组72.0%的患者报告了良好的功能结果（mRS评分0–1）（调整后的RR，1.12 [95% CI, 1.04–1.22]；P=0.005；表2）。在低、正常和高纤维蛋白原组中，90天时mRS评分为0-1的调整后RR分别为1.13（95% CI, 0.97–1.32；P=0.120）、1.13（95% CI, 1.04–1.23；P=0.005）和1.09（95% CI, 0.84–1.42；P=0.518）。未观察到纤维蛋白原水平与治疗之间的交互作用关联。主要疗效结果的亚组分析见图S1和S2。

**表2. 按纤维蛋白原水平分组的疗效结果**
**疗效结果** | **纤维蛋白原水平** | **事件数/总患者数（%）**
|-------------|-----------------|----------------|----------------|---------------|-----------------|-----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|--------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|

关于次要疗效结果，90天时mRS评分0-2的总体比例为83.3%，在低、正常和高纤维蛋白原组中分别为83.3%、82.4%和80.9%。此外，在24小时和7天内出现显著恢复的比例在两组中也相似。

**安全性结果**
在安全性人群中，瑞替普酶组有17例（2.5%）和阿替普酶组有14例（2.0%）在36小时内发生症状性颅内出血（调整后的RR，1.19 [95% CI, 0.54–2.59]；P=0.667）。在低纤维蛋白原组中，瑞替普酶组0例，阿替普酶组有2例（3.9%）在36小时内发生症状性颅内出血；在正常纤维蛋白原组中，瑞替普酶组有0例，阿替普酶组有2例（3.9%）在36小时内发生症状性颅内出血；在高纤维蛋白原组中，瑞替普酶组有1例（1.8%），阿替普酶组有0例（1.8%）在36小时内发生症状性颅内出血（表3）。

**表3. 按纤维蛋白原水平分层的安全性结果**
**安全性结果** | **纤维蛋白原水平** | **事件数/总患者数（%）** | **调整后的RR（95% CI）** | **P值** | **交互作用P值** | **主要安全性结果：36小时内症状性颅内出血**
|-------------|-----------------|----------------|-----------------|----------------|---------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|----------------|其次，研究人群仅限于80岁以下的中国汉族患者，这限制了研究结果的普遍适用性。此外，作为一项事后探索性分析，该研究在子组分析或交互作用分析方面可能存在样本量不足的问题，且未对多重比较进行校正，可能会增加I型错误的风险。因此，这些结果应被视为假设生成的，而非确证性的。进一步而言，需要更大规模的真实世界研究来验证这两种药物在不同纤维蛋白原水平下的相对安全性和有效性，未来的研究应结合临床特征和生物标志物，以制定更精确的针对患者的溶栓策略。

**结论**
总体而言，仅凭基线纤维蛋白原水平可能难以指导在症状发生4.5小时内选择使用瑞替普酶还是阿替普酶。需要进一步的探索性研究来制定个性化的溶栓策略或基于生物标志物的治疗方案。

**资金来源**
本研究得到了优秀青年科学家基金（编号82522025）和国家自然科学基金（编号82401519）的资助。

**致谢**
作者感谢所有患者的参与，并感谢各分中心的支持。