后牙咬合接触减少与中风风险增加有关：一项基于日本索赔数据库的回顾性研究

《Journal of the American Heart Association》：Reduced Posterior Occlusal Contacts Are Associated With an Increased Risk of Stroke: A Retrospective Study Based on a Japanese Claims Database

　　摘要
背景
中风仍然是全球主要的死亡和残疾原因之一，因此需要通过改变可调节的风险因素来预防。口腔健康，特别是支持咀嚼的后牙咬合接触，可能会影响全身血管系统的健康；然而，它在中风中的作用仍不明确。本研究调查了后牙咬合接触减少是否独立预测日本成年人的中风风险。

方法
我们使用2016年4月至2022年3月期间日本全国健康保险数据库收集的数据进行了回顾性队列研究。纳入了40至74岁的成年人，且无中风病史。后牙咬合状态被分为Eichner A（完全后牙咬合接触）、B（部分接触）或C（无接触）。主要结局指标是中风发生率，通过验证的保险索赔数据确定。使用Cox比例风险模型估计风险比（HRs），并调整了人口统计学特征、健康行为、共病情况和牙齿数量等因素。

结果
在981,543名参与者（平均年龄49.6±7.0岁；57.5%为男性）中，随访时间为2,712,815人年，发生了7,086例中风。在调整后的Cox模型中，Eichner B与Eichner A相比，中风风险显著增加（HR，1.26 [95% CI，1.10–1.44]，P<0.001）。Eichner C也显示出较高的风险，但统计学上不显著（HR，1.17 [95% CI，0.91–1.50]，P=0.229）。这种关联在两性和各年龄组中均存在。

结论
后牙咬合支持减少与中风风险增加有关，这一结果与牙齿数量和传统的血管风险因素无关。这些发现表明，后牙咬合支持可能是一个潜在的脑血管风险标志物，值得进一步研究其临床相关性。

非标准缩写和缩略语
JMDC：日本医疗数据中心（Japan Medical Data Center）

临床视角
• 即使在校正了血管风险因素和牙齿数量后，后牙咬合接触减少（咀嚼功能受损的标志）仍独立增加中风风险。
• 这种关联在部分后牙缺失的个体中最为明显，表明中度咬合下降可能对全身脑血管系统产生影响。

临床意义
• 后牙咬合状态可能是一个可调节的中风预防标志物，强调了通过及时牙科护理维持或恢复咬合接触的重要性。

中风被定义为中枢神经系统急性损伤引起的突发性神经功能缺损，仍是全球主要的死亡和长期残疾原因。尽管近几十年来年龄标准化发病率和死亡率有所下降，但由于人口老龄化和人口结构变化，中风的绝对负担仍在增加。缺血性中风占大多数病例，其次是脑内出血和蛛网膜下腔出血。尽管已经广泛研究了高血压、体重指数（BMI）升高、高血糖和吸烟等已知风险因素并采取了预防措施，但其他潜在的可调节因素尚未得到充分研究。因此，扩大中风预防的范围需要关注这些领域。

口腔健康作为一个具有全身相关性的候选领域脱颖而出。多项队列研究将不良口腔卫生和牙齿缺失与中风风险增加联系起来。然而，仅凭牙齿数量并不能完全反映口腔功能。咀嚼能力不仅取决于牙齿数量，还取决于牙齿的分布和咬合情况，这可能是一个更有意义的口腔健康指标。特别是后牙咬合接触对于有效咀嚼至关重要，有助于食物破碎、营养吸收和维持全身健康。后牙咬合支持减少可能与饮食不足、脑部灌注不足和认知能力下降有关。这些发现提示了咀嚼功能受损与脑血管风险增加之间的可能路径。但目前尚无纵向研究直接评估后牙咬合接触减少是否能独立预测中风。

我们使用日本全国性保险索赔数据库的数据进行了大规模回顾性队列研究，旨在确定40至74岁成年人中后牙咬合接触减少是否与中风风险增加有关，不考虑传统的血管风险因素和牙齿数量。

数据可用性声明
日本医疗数据中心（JMDC）索赔数据库中的所有数据在发布前均已完全匿名处理；因此，无需获得个别参与者的知情同意。该数据库可供从JMDC Inc.（东京）获取许可证的机构或研究人员使用（https://www.jmdc.co.jp/en/），该公司负责汇总全国健康保险索赔和健康检查数据。

数据来源和研究设计
我们使用了包含日本60多家健康保险公司医疗和牙科记录的JMDC索赔数据库进行回顾性队列研究。该数据库覆盖了约7.6%的人口，主要是工作年龄段的成年人及其75岁以下的家庭成员。数据包括加密的个人ID、人口统计学特征（年龄和性别）、诊断结果、治疗程序、处方和年度健康检查结果。我们分析了2016年4月至2022年3月的数据，以研究后牙咬合接触与中风之间的关联（图1）。从6,549,778名接受健康检查的个体中，排除了年龄小于40岁（n=2,140,312）、前一年所有28颗牙齿均无牙科记录的个体（n=3,418,231）以及基线前12个月内发生过中风的个体（n=9,692）。使用R语言的mice包和10个数据集对缺失的健康数据进行插补。最终队列包括981,543名具有完整牙科和健康记录且无中风病史的个体。研究设计如图2所示。

结果
中风包括脑梗死（国际疾病分类第十年修订版 [ICD-10]：I63）、脑内出血（I61）和蛛网膜下腔出血（I60）。主要结局是随访期间（2016年4月至2022年3月）的首次中风。我们根据索赔确定了确诊病例，并排除了疑似病例。随访期结束于中风、死亡或研究结束，以先发生者为准。

我们使用Eichner分类法评估后牙咬合接触情况。该数据库缺乏牙齿数量信息，但记录了牙科治疗（如牙周检查和清洁）。每颗牙齿都有一个代码，当存在多个代码时，使用最新的代码。根据先前的方法，我们估算了代码中存在的牙齿数量，并将咬合支持区域分为0到4个等级：Eichner A表示所有4个区域均完整，Eichner B表示1到3个区域完整，Eichner C表示没有完整咬合区域。

我们还调整了索赔数据中与中风相关的人口统计学特征、健康行为和共病情况。年龄从出生日期计算，并分为40至59岁和60至74岁两组。健康行为包括肥胖、吸烟、酒精使用和体力活动。肥胖定义为BMI≥25 kg/m2。吸烟和酒精使用为自我报告；当前吸烟者在过去28天内吸烟超过100支烟，当前饮酒者每天或偶尔饮酒。体力活动通过问卷评估；理想的活动量定义为每周至少锻炼30分钟或每天步行至少1小时。牙齿数量（排除了第三磨牙）根据证据分为<20颗和≥20颗，因为≥20颗牙齿足以满足咀嚼功能。共病情况包括高血压、高血糖和血脂异常。

所有分析均使用R软件（版本4.0.4）进行。统计显著性水平设为α=0.05。连续变量以均值±标准差表示，分类变量以频率和百分比表示。使用卡方检验比较三种Eichner分类之间的分类变量。Anderson–Darling检验确认所有连续变量（年龄、牙齿数量、BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯水平）均呈非正态分布（P<0.001），因此使用Mann–Whitney U检验进行组间比较。绘制Kaplan–Meier曲线比较不同Eichner组的中风发生率，并使用对数秩检验评估差异。使用Schoenfeld残差正式检验各协变量及整个模型的比例风险假设。我们使用多变量Cox比例风险模型评估Eichner分类与中风风险之间的关联。计算了未调整和调整模型的风险比（HRs）和95%置信区间（CI）。同时进入模型的协变量包括年龄、牙齿类型、性别、保险状态、吸烟、酒精使用、肥胖、高血压、高血糖和血脂异常。

我们进行了四次敏感性分析：首先仅分析完整病例（n=766,400）并排除了健康检查数据缺失的参与者；其次使用连续数值（牙齿数量、BMI、收缩压、空腹血糖和低密度脂蛋白水平）代替相应的分类变量；第三应用6个月和12个月的随访间隔，排除了在此期间发生中风的个体，样本量分别为977,688和974,792；第四根据ICD-10代码I60至I64和G459定义中风发作时间（n=980,413）。亚组分析按性别（男性：n=564,503；女性：n=417,040）和年龄（40–59岁，n=880,299；60–74岁，n=101,244）分层，以研究Eichner分类与中风风险之间的关联。

伦理
本研究使用了JMDC索赔数据库中的匿名数据，符合日本《个人信息保护法》的规定。由于数据已在《下一代医疗基础设施法》下匿名处理，因此不需要获得知情同意。根据日本伦理指南，使用匿名数据的研究无需伦理委员会批准。该研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。A：所有4个后支持区域都存在咬合接触；B：咬合接触仅限于1到3个后支持区域或仅限于前牙；C：未发现后部咬合接触。*Eichner A、B和C组之间的差异。?卡方检验的P值。?方差分析（ANOVA）的P值。诊断分析未发现违反Cox比例风险模型的假设。全局Schoenfeld检验不显著（P=0.55），且未观察到一个一致的时间依赖模式（表S2）。尽管吸烟显示出一个边缘性的协变量特异性结果，但对Schoenfeld残差的进一步评估表明没有明显的时间依赖性（图S1）。Martingale残差显示了预期的分布，没有非线性的证据（图S2），偏差残差仅识别出少数极端观测值（0.3%），没有显示出过度影响的迹象（图S3）。图3展示了根据Eichner分类的中风发病率Kaplan–Meier曲线。3组之间的中风风险存在显著差异（log-rank P<0.001）。在调整了人口统计学、健康行为、合并症和牙齿数量后的Cox模型中，Eichner B评分与中风风险显著相关（表2和表S3）。Eichner B的风险是Eichner A的1.26倍（HR，1.26 [95% CI, 1.10–1.44]，P<0.001），而Eichner C的风险增加了1.17倍（HR，1.17 [95% CI, 0.91–1.50]，P=0.229）。

咬合条件被分为3组：A（所有四个支持区域都有后部咬合接触）、B（后部咬合接触仅限于1到3个支持区域或仅限于前牙）和C（没有后部咬合接触）。使用Cox比例风险模型估计了调整后的HR和95%置信区间（CI），同时纳入了所有协变量，包括牙齿组、年龄、性别、保险状况、吸烟、饮酒、肥胖、高血压、高血糖、血脂异常和体力活动。HR表示风险比。

进行了多项敏感性分析以评估主要结果的稳健性。首先，仅限于无多重插补的完整病例的分析得出的结果与主要分析一致（表S4）。其次，将牙齿数量、BMI、高血压和血脂异常的分类变量替换为连续值后，结果相似（表S5）。第三，我们应用了6个月和12个月的诱导期来排除基线时有潜在中风风险的参与者，关联仍然稳定（表S6）。最后，使用不同的ICD-10代码重新定义中风并未改变我们的发现（表S7）。这些分析共同证实了不同模型规格和人群中后部咬合状态与中风之间的关联的稳健性。

我们还根据性别和年龄检查了Eichner分类与中风风险之间的关联。在男性中，Eichner B的中风风险显著高于Eichner A（HR，1.24 [95% CI, 1.05–1.45]，P=0.010），女性中也观察到了类似的关联（HR，1.31 [95% CI, 1.03–1.67]，P=0.027）。按年龄分层分析显示，在40至59岁组中，Eichner B组的中风风险显著增加（HR，1.27 [95% CI, 1.04–1.55]，P=0.021）。在60至74岁组中，Eichner B（HR，1.31 [95% CI, 1.09–1.57]，P=0.003）和C（HR，1.39 [95% CI, 1.02–1.90]）都与Eichner A相比中风风险增加显著（表S8和S9）。

**讨论**
在这项纵向研究中，我们使用了全国性的日本理赔数据库来研究使用Eichner分类测量的后部咬合接触与中风风险之间的关联。在调整了传统的血管风险因素和牙齿数量后，减少的后部咬合接触与较高的中风发生风险相关。这种关联与部分丧失后部支持（Eichner B）最为一致。完全丧失后部接触（Eichner C）显示出方向上相似但无显著的整体增加。重要的是，按年龄分层分析进一步表明，这些关联在老年人中更为明显，特别是60至74岁的人群中，基线中风发病率较高，事件率允许更稳定的效应估计。敏感性分析支持了这些发现的稳健性。

据我们所知，这是第一项显示减少的后部咬合接触（咀嚼的关键决定因素）独立增加中风风险的纵向研究。先前的研究并未将咀嚼功能受损确定为中风的风险因素，而是表明中风常常会由于口面部区域的神经生理损伤而导致咀嚼、口腔敏感性和咀嚼功能受损。例如，一项队列研究发现中风后的牙齿修复并未改善咀嚼效率，中风幸存者中咬合单位与咀嚼能力之间没有相关性。这些发现表明，中风后的咀嚼能力下降主要源于神经学原因，而非牙齿问题。相比之下，许多研究表明牙齿缺失与中风风险增加有关。由于咀嚼依赖于咬合 teeth 的数量和分布，尤其是后部区域，后部牙齿的缺失会损害功能性咬合和咀嚼效率。值得注意的是，即使在调整了剩余牙齿数量后，Eichner B组的中风风险仍然显著升高。这表明部分丧失后部咬合支持，而不仅仅是牙齿缺失本身，在增加中风风险方面起着重要作用。Eichner B与剩余牙齿数量之间存在显著交互作用，表明牙齿缺失的影响受到咬合支持程度的调节。在调整了牙齿数量后，Eichner C（反映完全丧失后部咬合）的关联减弱并失去了显著性。一个可能的解释是假牙使用的影响不同。Eichner C组中的许多患者可能使用了假牙，但其健康影响尚不确定。可摘局部假牙可以恢复咀嚼能力并提高生活质量，然而，使用假牙会增加心血管疾病（包括中风）的风险。由于现有数据集缺乏关于假牙状态的信息，我们无法解决这些矛盾的发现。这一局限性强调了未来研究需要包含关于修复治疗的数据。

减少的后部咬合支持与中风风险之间的关联在生物学和临床上是合理的，特别是考虑到咀嚼在神经血管调节中的作用。咀嚼激活三叉神经传入纤维并刺激大脑皮层区域，如前额叶皮层和海马体，从而增强大脑的灌注和氧合。神经影像学和实验研究表明，咀嚼能力下降（通常由牙齿缺失或后部咬合功能下降引起）与认知障碍和神经血管耦合障碍相关。与我们之前的研究一致，我们的研究表明，根据Eichner分类定义的后部咬合接触较少的人患痴呆症的风险更高。这些结果共同支持了咀嚼感觉输入丧失可能损害大脑调节的观点。由于认知衰退和中风具有共同的病理生理机制，包括内皮功能障碍、血脑屏障破坏和大脑自身调节受损，因此咀嚼能力降低可能通过神经血管和内皮途径增加中风风险。除了神经血管机制外，咀嚼能力下降导致的饮食改变也是将后部咬合丧失与中风联系起来的另一个合理途径。咀嚼能力降低的个体会避免咀嚼困难的食物，如纤维蔬菜、水果和瘦肉蛋白，导致饮食多样性和营养失衡。这种饮食变化减少了心脏保护营养素的摄入，包括抗氧化剂、纤维和欧米伽-3脂肪酸，这些营养素在预防动脉粥样硬化和高血压中起着关键作用。因此，咀嚼能力下降可能会通过促进不良饮食模式间接增加中风风险。

减少的后部咬合接触与脑梗死显著相关，但与脑室内出血或蛛网膜下腔出血无关。这一模式与先前的研究一致，后者表明牙齿缺失和龋齿会增加脑梗死的风险，但不会增加出血性中风的风险。这些差异表明口腔健康对出血性中风的影响较弱。脑梗死与动脉粥样硬化和慢性炎症密切相关，并受到不良口腔卫生和牙周病的调节。相比之下，脑室内出血和蛛网膜下腔出血通常是由血管突然破裂引起的，通常是慢性高血压或先天性血管异常（如动脉瘤和动静脉畸形）的结果。因此，将咬合障碍与出血性中风联系起来的炎症和动脉粥样硬化途径不太可能对出血性中风有显著贡献。

这项研究有几个局限性，在解释结果时需要考虑。首先，诊断数据基于保险理赔，这些理赔并未常规与临床记录进行验证。中风诊断的误分类可能影响了结果评估的准确性。其次，这项回顾性队列研究发现了关联，但无法确定因果关系。尽管我们发现了后部咬合状态与中风之间的显著联系，但观察性设计需要谨慎解释。需要通过标准化评估的前瞻性研究来确认这些发现。第三，研究对象仅限于大型日本公司的在职成人及其依赖者，老年人（>75岁）的代表性不足，进一步限制了研究的普遍性。这种年龄结构也影响了整体估计的解释，因为年轻参与者的中风发病率较低，参考组的相对年轻和低风险组成可能会影响效应估计的大小。数据集也可能缺乏足够的地理和社会经济多样性，这可能引入选择偏差。第四，尽管我们调整了常见的中风风险因素，但未测量的混杂因素（如收入、教育、职业、饮食和医疗保健获取）可能影响了结果。最后，我们缺乏关于牙周状况的数据，尽管已知其与炎症和中风风险有关。

**结论**
总之，这项观察性研究表明，根据Eichner分类定义的减少后部咬合接触与中风风险增加相关，尤其是在老年人中这种关联更为明显。由于观察性设计和相对较短的中位随访时间，这些发现应被视为假设生成而非因果关系。尽管如此，这些发现强调了后部咬合支持作为与衰老人群脑血管风险相关的可能因素的重要性，值得在前瞻性和干预性研究中进一步探讨，以阐明潜在机制并确定改善口腔康复是否会影响长期脑血管结果。

**资金来源**
本研究由日本学术振兴会（KAKENHI）的科学研究补助金（22H03299, 23K24557）和厚生劳动省的健康与劳动科学研究补助金（24FA1020）资助。

**致谢**
我们感谢其他研究人员、工作人员以及使用JMDC数据库参与研究的参与者所做出的宝贵贡献。我们还要感谢Editage（www.editage.jp）在编辑方面提供的帮助。Takashi Miyano、Taro Kusama、Manami Hoshi-Harada、Ken Osaka和Kenji Takeuchi为研究的概念和设计做出了贡献。Kenji Takeuchi负责数据的采集，Takashi Miyano、Taro Kusama、Manami Hoshi-Harada、Ken Osaka和Kenji Takeuchi负责数据的分析和解释。Takashi Miyano准备了文章的初稿，Taro Kusama、Manami Hoshi-Harada、Ken Osaka和Kenji Takeuchi对文章进行了重要的修订，以增强其学术内容。