葡萄糖代谢速率：一种新的指标，用于评估与心肌纤维化和心力衰竭发生相关的胰岛素抵抗

《Journal of the American Heart Association》：Glucose Disposal Rate: A Novel Measure of Insulin Resistance Associated With Myocardial Fibrosis and Incident Heart Failure

　　**摘要**
**背景**
心力衰竭（HF）越来越多地受到心血管代谢风险因素（如肥胖和胰岛素抵抗）的影响。估算的葡萄糖处置率（eGDR）是胰岛素抵抗的一个经过验证的替代标志物。较低的eGDR反映较高的胰岛素抵抗水平，与心血管疾病有关，但其与心肌纤维化和心力衰竭的关联性尚不清楚。

**方法**
本研究纳入了6025名参与MESA（多民族动脉粥样硬化研究）的受试者，这些受试者在2002-2004年的第二次检查时没有心力衰竭。eGDR是根据体重指数、高血压和糖化血红蛋白A1c计算得出的。2010-2012年间通过心脏磁共振成像（CMR）评估了左心室射血分数和心肌纤维化（通过晚钆增强现象）。使用Cox模型分析基线eGDR与心力衰竭发生之间的关系，并按糖尿病情况进行了分层。

**结果**
在平均14±5年的随访期内，有404名受试者发展为心力衰竭。eGDR与心力衰竭的发生呈负相关（每单位降低的调整后风险比[HR]为1.28 [95% CI, 1.22–1.35]），这种关系不受糖尿病状态的影响，并且在射血分数保留的心力衰竭患者（n=200；调整后HR为1.36 [95% CI, 1.27–1.45]）中比射血分数降低的心力衰竭患者（n=168；HR为1.19 [95% CI, 1.11–1.27]）更为明显。较低的eGDR还与较高的左心室射血分数（n=2899；β=0.16, [95% CI, 0.03–0.28]）和较高的心肌纤维化风险（n=1780；调整后的比值比为1.27 [95% CI, 1.16–1.41]）相关。

**结论**
较低的eGDR独立关联于亚临床心肌损伤和心力衰竭的发生，这突显了胰岛素抵抗作为不良重塑的关键驱动因素，以及作为早期心力衰竭风险分层和预防的潜在标志物的作用。

**非标准缩写和首字母缩略词**
eGDR：估算的葡萄糖处置率
MESA：多民族动脉粥样硬化研究

**临床意义**
• 在一个基线时没有心力衰竭的大型多民族社区队列中，较低的估算葡萄糖处置率（胰岛素抵抗的替代标志物）与长期心力衰竭风险增加和心脏磁共振成像显示的心肌纤维化程度加重独立相关。

**心力衰竭的临床影响**
• 我们的研究结果表明，即使在非糖尿病患者中，胰岛素抵抗也会促进早期心肌重塑和心力衰竭风险。这支持将估算的葡萄糖处置率作为简单的、临床可获得的标志物，用于识别可能需要更早进行心血管代谢风险干预和密切监测的高风险患者。

**心力衰竭（HF）**
心力衰竭是一种多方面的临床综合征，其特征是显著的发病率和死亡率，其患病率持续上升。值得注意的是，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的终生风险比射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）更高，这归因于包括肥胖和糖尿病在内的心血管代谢风险因素的增加。这些合并症被认为会显著促进全身炎症，进而促进不良的左心室（LV）重塑和间质性心肌纤维化。胰岛素抵抗被认为是代谢综合征的核心特征，已独立关联于心力衰竭风险的增加。

**其他信息**
• 空腹高胰岛素钳夹技术被认为是准确测量胰岛素抵抗的金标准，但由于其复杂性、高成本和资源需求，无法在临床实践或大规模流行病学研究中使用。稳态模型评估胰岛素抵抗是一种无创工具，可用于评估胰岛素抵抗，但需要包括空腹胰岛素在内的血液检测。估算的葡萄糖处置率（eGDR）作为一种可靠的胰岛素抵抗替代指标和有前景的心血管代谢标志物而受到关注。这种新标志物基于简单的临床指标（如糖化血红蛋白HbA1c、高血压状态和体重指数BMI），使其成为临床环境中评估胰岛素抵抗的宝贵且低成本的工具。在现代实践中，HbA1c可以通过床旁指尖采血获得，提高了eGDR的实际应用性。此外，eGDR在预测心血管疾病方面优于其各个组成部分以及其他已建立的胰岛素抵抗标志物（如稳态模型评估、甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇的比例和甘油三酯-葡萄糖指数）。较低的eGDR（反映了较高的胰岛素抵抗）与动脉粥样硬化性心血管疾病、中风、全因死亡率和心血管死亡率的增加一致相关。

**尽管eGDR作为胰岛素抵抗的替代标志物已被广泛认可，并且在预测心血管疾病方面显示出 usefulness，但它与临床心力衰竭之间的关联尚未完全明确。此外，eGDR与LV纤维化（不良心肌重塑的关键标志物）之间的关联也未进行研究。**

**本研究的目的**
出于对这些知识空白的兴趣，我们旨在探讨eGDR作为从标准临床变量轻松推导出的胰岛素抵抗指标，在预测心力衰竭发生和心血管磁共振（CMR）成像检测的心肌功能和纤维化方面的有效性。具体来说，我们假设较低的eGDR与心力衰竭和LV纤维化的风险增加相关。

**数据来源、研究设计和研究人群**
我们使用了MESA（多民族动脉粥样硬化研究）的数据，这些数据可通过国家心肺血液研究所的生物样本和数据存储库获取。MESA的研究设计和方法已在前文描述。MESA是一个由6814名45至84岁男女组成的多样化社区样本，在2000-2002年基线时没有明显的临床心血管疾病和心力衰竭。受试者来自美国的六个不同地区：纽约、巴尔的摩、芝加哥、洛杉矶、圣保罗和温斯顿-塞勒姆。首次访问在2000年至2002年间进行，随后进行了多次随访。每次访问时收集的人口统计信息、医疗历史、体检和药物使用情况均如前文所述。我们纳入了第二次访问的受试者，因为计算感兴趣的指标eGDR是在第二次访问时测量的。排除了数据缺失的受试者（n=153）、患有心力衰竭的受试者（n=47）以及没有随访记录的受试者（n=8），最终纳入6025名受试者（图1）。

**图1. 分析样本流程图**
在排除了没有暴露或结果的受试者后，又有8名受试者没有随访记录和事件数据，因此也被排除。

**MESA方案**
MESA方案得到了每个参与机构的伦理委员会的批准。所有受试者均提供了书面知情同意书。我们遵循了《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）的报告指南。

**估算的葡萄糖处置率（eGDR）**
独立变量是胰岛素抵抗，通过以下公式计算：
eGDR = 19.02 ? (0.22 × BMI（公斤/米2）? (3.26 × 高血压存在) ? (0.61 × HbA1c %)。BMI是根据体重和身高（公斤/米2）使用标准化协议计算得出的。HbA1c使用高效液相色谱法（Tosoh G7；Tosoh Corporation，东京，日本）测量。高血压定义为收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg，或自我报告使用抗高血压药物。受试者的静息血压是在静坐位置休息5分钟后使用Dinamap Pro 100自动振荡血压计测得的。

**结局确定**
主要结局是基线后（MESA第二次检查）至2020年期间发生的心力衰竭事件。MESA中的事件确定过程已在前文描述。简要来说，每隔9至12个月通过电话联系受试者以获取住院信息。如果报告了住院情况，将获取医疗记录。一组经过培训的MESA医生根据医疗记录的标准化标准正式裁定心力衰竭住院的诊断。研究包括可能和确定的心力衰竭事件。可能的心力衰竭定义为医生的诊断或心力衰竭治疗。确定的心力衰竭诊断需要至少一项额外的客观证据，如超声心动图或心室造影显示的左心室功能下降，或与左心室舒张功能障碍一致的发现。HFrEF定义为射血分数<45%的心力衰竭事件，而HFpEF定义为射血分数≥45%的心力衰竭事件。

**影像学结果**
MESA受试者在第1次和第5次检查时完成了CMR成像研究。我们使用了第5次检查中符合条件的受试者的CMR成像数据。CMR成像的纳入和排除标准及成像协议已在前文描述。CMR成像使用1.5T扫描仪（Avanto和Espree，西门子健康科技有限公司；Signa HD，GE Healthcare）进行，配备有6通道前置阵列线圈和心电图门控。在静脉注射钆基造影剂（0.15 mmol/kg的Magnevist；Bayer Healthcare Pharmaceuticals）后约15分钟获取晚钆增强图像。成像包括10至12个连续的短轴切片，涵盖整个左心室，以及水平 and 垂直长轴视图。使用的二维双平面晚钆增强技术是评估LV瘢痕的临床标准，成像程序在所有参与中心均得到了标准化。心肌纤维化定义为在1个短轴图像和1个长轴图像或2个相邻短轴切片中的高度增强现象。

**次要结局**
次要结局包括CMR成像中的心肌功能障碍证据，具体为左心室射血分数和心肌纤维化的存在。共有1780名受试者纳入了心肌纤维化的分析，2899名受试者纳入了左心室射血分数的分析，因为并非所有受试者都接受了CMR成像中的晚钆增强。我们采用了一种逐步、渐进的建模策略来评估关联的稳健性，并通过顺序调整人口统计学、社会经济、站点相关和心血管代谢风险因素来进行评估。这种方法使我们能够评估观察到的关联在多大程度上可以由潜在的混杂因素解释。这种分层建模策略与评估增量混杂和关联稳定性的流行病学实践是一致的。19检验了回归诊断指标；所有模型均没有显示共线性，并满足比例风险的假设；因此，使用了非稳健的标准误差。通过向模型5中添加交互项来测试eGDR与每个协变量之间的交互作用。多变量线性回归模型被用来检查在第二次检查时eGDR（连续变量）与第五次检查时CMR成像得到的左心室射血分数（LV ejection fraction）之间的关联，包括以下一系列逐步模型：（1）未进行调整的；（2）调整了年龄、性别和种族及族裔后；（3）模型2加上MESA研究地点和教育程度；（4）模型3加上吸烟、体力活动不足、总胆固醇、HDL-C以及降脂药物的使用；（5）模型4加上尿白蛋白/肌酐比值。对所有模型进行了回归诊断指标的检查；残差呈正态分布，没有观察到共线性、方差膨胀或异常影响；因此，使用了非稳健的标准误差。多变量逻辑回归模型被用来研究在第二次检查时eGDR（连续变量）与第五次检查时左心室纤维化（yes/no）之间的关联，同样采用了一系列逐步模型：（1）未进行调整的；（2）调整了年龄、性别和种族及族裔后；（3）模型2加上MESA研究地点和教育程度；（4）模型3加上吸烟、体力活动不足、总胆固醇、HDL-C以及降脂药物的使用。所有模型都通过了拟合优度测试，没有观察到共线性；因此，使用了非稳健的标准误差。

所有模型都按照糖尿病状态进行了分层，分为正常糖耐量、糖尿病前期（定义为空腹血糖水平在100至125 mg/dL之间）和糖尿病（空腹血糖水平为126 mg/dL或更高，或使用降糖药物），以评估eGDR与结果之间的关联是否因糖耐量状态而异。使用双侧α水平<0.05来评估结果的统计显著性。所有分析均使用SAS版本9.4（SAS Institute，北卡罗来纳州卡里）和Stata版本16（StataCorp，德克萨斯州大学站）在2024年11月至2025年2月期间完成。

**研究样本的特征**
参与者的基线特征以及按eGDR三分位数划分的特征在表1中描述。在6025名参与者（平均年龄63.6±10.1岁）中，52.4%为女性成年人，47.6%为男性成年人。总体而言，约40%的参与者自认为是非西班牙裔白人成年人，26.7%为非西班牙裔黑人成年人，22%为西班牙裔成年人，11.9%为中国血统的成年人。大多数（63%）参与者教育程度低于学士学位。参与者的BMI中位数为27.6 kg/m2，HbA1c中位数为5.5%。

**表1. 参与者的基线特征（第二次检查）以及按估计葡萄糖处置率（eGDR）三分位数划分**
| 人口统计 | 总体 | 第一三分位数 | 第二三分位数 | 第三分位数 | P值 |
|---------|--------|-----------|-----------|---------|
| 年龄（岁），中位数（第25–75百分位数） | 64 (55–71) | 67 (58–73) | 64 (55–72) | <0.0001 |
| 种族、族裔、血统 | 白人 | 2380 (39.5) | 600 (29.88) | 788 (39.22) | 992 (49.4) |
| 中文 | 714 (11.85) | 108 (5.38) | 221 (11) | 385 (19.17) |
| 黑人 | 1610 (26.72) | 802 (39.94) | 518 (25.78) | 290 (14.44) |
| 西班牙裔和拉丁裔 | 1321 (21.93) | 498 (24.8) | 482 (23.99) | 341 (16.98) |
| 性别 | 女性 | 3155 (52.37) | 1119 (55.73) | 985 (49.03) | 1051 (52.34) | 0.0001 |
| 男性 | 2870 (47.63) | 889 (44.27) | 1024 (50.97) | 957 (47.66) |
| 教育程度 | 低于学士学位 | 2207 (36.72) | 1433 (71.54) | 1299 (64.83) | 1071 (53.47) | <0.0001 |
| 研究地点 | 低于学士学位 | 3803 (63.28) | 570 (28.46) | 705 (35.17) | 932 (46.53) |
| 并发疾病或心血管风险因素 | 低于学士学位 | 2459 (63.28) | 570 (28.46) | 705 (35.17) | 932 (46.53) |
| 体重指数（kg/m2），中位数（第25–75百分位数） | 27.56 (24.52–31.21) | 31.1 (28.46–34.96) | 28.27 (24.66–31.32) | 24.59 (22.64–26.42) |
| …* | 96.5 (87.8–106) | 105.5 (98.1–115) | 97.8 (89.6–106) | 87.7 (81.5–94.35) | <0.0001 |
| 腰围（cm），中位数（第25–75百分位数） | 103.2 (97.4–110.9) | 109.8 (103.6–118.5) | 103.8 (97.6–111.3) | 98.2 (93.9–102.5) | <0.0001 |
| 体表面积，中位数（第25–75百分位数） | 1.85 (1.69–2.01) | 1.95 (1.8–2.09) | 1.86 (1.7–2.03) | 1.75 (1.62–1.9) | <0.0001 |
| 腰围/臀围比（计算值），中位数（第25–75百分位数） | 0.94 (0.88–0.98) | 0.97 (0.92–1) | 0.94 (0.89–0.99) | 0.9 (0.85–0.95) | <0.0001 |
| HbA1c中位数（第25–75百分位数） | 5.5 (5.2–5.8) | 5.8 (5.4–6.4) | 5.5 (5.2–5.8) | 5.3 (5.1–5.5) | …* |
| 空腹血糖校正后（mg/dL），中位数（第25–75百分位数） | 92 (86–102) | 99 (90.5–117) | 92 (86–101) | 88 (84–94) | <0.0001 |
| 根据2003年ADA标准诊断的糖尿病 | 正常糖耐量 | 4143 (68.81) | 960 (47.88) | 1418 (70.62) | 1765 (87.9) | <0.001 |
| 空腹血糖受损 | 1016 (16.87) | 449 (22.39) | 370 (18.43) | 197 (9.81) |
| 未治疗的糖尿病 | 157 (2.61) | 109 (5.44) | 40 (1.99) | 8 (0.4) |
| 治疗的糖尿病 | 705 (11.71) | 487 (24.29) | 180 (8.96) | 38 (1.89) |
| 坐位收缩压（mm Hg），中位数（第25–75百分位数） | 121 (109.5–137.5) | 136.5 (120–149) | 122 (112–137) | 111 (102–120.5) | …* |
| 坐位舒张压（mm Hg），中位数（第25–75百分位数） | 70 (63.5–77) | 73 (66.5–80) | 71 (64.5–77.5) | 67 (61–73) | …* |
| 高血压分期 | 最佳 | 2739 (45.46) | 476 (23.71) | 843 (41.96) | 1420 (70.72) | …* |
| 正常 | 1050 (17.43) | 300 (14.94) | 402 (20.01) | 348 (17.33) |
| 高正常 | 906 (15.04) | 323 (16.09) | 343 (17.07) | 240 (11.95) |
| 第1期高血压 | 965 (16.02) | 641 (31.92) | 324 (16.13) | 0 (0) |
| 第2期高血压 | 280 (4.65) | 202 (10.06) | 78 (3.88) | 0 (0) |
| 第3期高血压 | 85 (1.41) | 66 (3.29) | 19 (0.95) | 0 (0) |
| 吸烟 | 从未吸烟 | 2964 (49.29) | 954 (47.65) | 964 (48.08) | 1046 (52.12) | <0.001 |
| 前吸烟者 | 2344 (38.97) | 782 (39.01) | 694 (37.76) | 658 (32.79) |
| 现在吸烟者 | 687 (11.42) | 173 (8.64) | 252 (12.57) | 262 (13.05) | |
| 不知道 | 19 (0.32) | 7 (0.35) | 7 (0.35) | 5 (0.25) |
| 体力活动（MET分钟/周），中位数（第25–75百分位数） | 3570 (1747.5–6540) | 3270 (1492.5–6120) | 3690 (1732.5–6900) | 3750 (2025–6667.5) | <0.0001 |
| 总胆固醇 | 理想值 <200 | 3706 (61.53) | 1326 (66.04) | 1206 (60.03) | 1174 (58.52) | <0.001 |
| 边缘高 | 200–239 | 1791 (29.74) | 520 (25.9) | 638 (31.76) | 633 (31.56) |
| 高 | 240+ | 526 (8.73) | 162 (8.07) | 165 (8.21) | 199 (9.92) |
| 总胆固醇（mg/dL），中位数（第25–75百分位数） | 190 (167–214) | 185 (163–210.5) | 191 (168–215) | 193 (171–216) | <0.0001 |
| HDL胆固醇（mg/dL），中位数（第25–75百分位数） | 49 (41–60) | 47 (40–56) | 49 (41–59) | 53 (44–64) | <0.0001 |
| LDL胆固醇（mg/dL），中位数（第25–75百分位数） | 112 (91–133) | 108 (88–130) | 113 (92–135) | 114 (95–135) | <0.0001 |
| 甘油三酯（mg/dL），中位数（第25–75百分位数） | 112 (80–160) | 122 (88–175) | 114 (82–164) | 101 (72–143) | <0.0001 |
| 代谢综合征 | 否 | 3854 (64) | 664 (33.1) | 1361 (67.75) | 1829 (91.13) | 0 |
| 是 | 2168 (36) | 1342 (66.9) | 648 (32.25) | 178 (8.87) |
| 肾脏疾病 | 否 | 5993 (99.58) | 1993 (99.45) | 1997 (99.55) | 2003 (99.75) | 0.36 |
| 是 | 19 (0.32) | 7 (0.35) | 8 (0.4) | 4 (0.2) | |
| 不知道 | 6 (0.1) | 4 (0.2) | 1 (0.05) | 1 (0.05) |
| 药物使用 | 当前使用阿司匹林（每周至少3天） | 否 | 4174 (69.3) | 1221 (60.81) | 1382 (68.86) | 1571 (78.24) | <0.001 |
| 是 | 1849 (30.7) | 787 (39.19) | 625 (31.14) | 437 (21.76) |
| 药物使用（中位数，第25–75百分位数） | 5 (2–7) | 6 (3–8) | 4 (2–7) | 4 (1–6) | <0.0001 |
| 胰岛素或口服降糖药 | 否 | 5333 (88.6) | 1532 (76.37) | 1827 (91.08) | 1974 (98.36) | <0.001 |
| 是 | 684 (11.在胰岛素抵抗的情况下，这种适应性反应受到抑制，因为心肌使用更多的游离脂肪酸和更少的葡萄糖，而代谢紊乱最终会导致脂毒性、交感神经活动增强、炎症、氧化应激和纤维化。26 在糖尿病动物模型中的实验数据一致显示了心脏肥大、纤维化和舒张功能障碍的证据，而人类研究表明，即使没有症状的糖尿病患者也常常表现出弥漫性心肌纤维化和松弛功能受损。27 我们的当前发现与这一模式一致，并表明eGDR能够捕捉到在明显的心力衰竭（HF）发生之前的早期代谢紊乱，无论患者是否患有糖尿病。需要指出的是，尽管糖尿病是心力衰竭的一个已知风险因素，但它仅反映了心脏代谢功能障碍的一个方面。相比之下，eGDR通过整合HbA1c、BMI和高血压这三个相互关联的风险因素（每个因素都独立增加了心力衰竭的风险），提供了一个动态和定量的胰岛素抵抗评估方法。因此，eGDR比单独考虑糖尿病能够捕捉更广泛的代谢过程，提供了一个更全面的风险评估工具。这种额外的细致性使得eGDR即使在未被诊断为糖尿病（但可能存在糖代谢异常）的人群中也能对风险进行分层，从而可能提高其作为心力衰竭预测和监测标志物的价值。

值得注意的是，在我们的研究中，较低的eGDR与心力衰竭（HF）之间的关联在HFpEF（收缩功能障碍型心力衰竭）和HFrEF（舒张功能障碍型心力衰竭）中都得到了观察到，且HFpEF的关联更为显著。这与之前的研究结果一致，这些研究表明代谢综合征、微血管功能障碍和全身性炎症是HFpEF病理生理的重要因素。28, 29 这表明早期代谢紊乱，特别是胰岛素抵抗，可能会损害心肌的松弛能力并导致心肌僵硬，最终表现为HFpEF。同时，与HFrEF的关联可能反映了胰岛素抵抗对心脏能量代谢、线粒体功能和结构重塑的长期影响。28 我们的发现表明，胰岛素抵抗可能是这两种心力衰竭亚型的共同上游驱动因素，可能涉及心肌纤维化和能量代谢受损的途径。28

除了临床诊断的心力衰竭之外，我们发现基线eGDR与随访时心肌纤维化之间存在负相关关系，这进一步证明了胰岛素抵抗严重的人群存在亚临床心肌损伤。纤维化是心力衰竭的一个重要病理生理特征，据认为是由炎症、氧化应激和心肌底物使用改变共同作用的结果，而这些都与胰岛素抵抗有关。26 这些发现具有临床意义，因为亚临床心肌纤维化与不良结局相关30, 31 并可能代表了从临床心力衰竭显现之前的一个早期病理生理阶段。32 类似地，eGDR与左心室射血分数（LV ejection fraction）之间的负相关关系可能反映了胰岛素抵抗对不良心脏重塑的影响，这种重塑更倾向于导致HFpEF而不是HFrEF。重要的是，我们的发现表明将eGDR纳入常规风险分层可以帮助更早地识别出心力衰竭高风险个体，从而有可能采取针对性的预防策略来提高胰岛素敏感性。生活方式干预和药物疗法，如GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂和SGLT2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂，这些方法可以改善代谢参数并降低心血管风险，33, 34 在这方面可能特别有用。此外，吡格列酮（一种噻唑烷二酮类药物，可以提高胰岛素敏感性）也是一个值得考虑的选择，但其使用受到水肿风险的限制。此外，研究连续监测eGDR是否能够提供预后信息并指导这些患者的预防策略也是值得探讨的。

我们的研究存在一些局限性。首先，eGDR是在一个时间点进行的评估，我们无法评估胰岛素抵抗随时间的变化情况。其次，尽管eGDR提供了一个实用的胰岛素敏感性估计，但它仍然是一个间接估计，可能无法完全捕捉胰岛素和葡萄糖之间的动态相互作用。此外，由于eGDR包含了高血压这一本身也是通过非胰岛素抵抗机制导致心力衰竭的强大独立风险因素，因此观察到的较低eGDR与心力衰竭之间的关联可能部分反映了高血压的影响，而不仅仅是胰岛素抵抗。尽管如此，eGDR与黄金标准的胰岛素抵抗测量方法高度相关。最后，作为一项观察性分析，目前无法推断出因果关系，而且即使进行了多变量调整，残留的混杂因素仍然可能存在。

结论：较低的eGDR表示更严重的胰岛素抵抗，与较高的心力衰竭风险和更大的心肌纤维化独立相关。这些结果强调了胰岛素抵抗在HFpEF和HFrEF发病机制中的潜在作用，并将eGDR定位为早期风险分层和针对性预防的一个有前景的工具。未来的研究应探讨改善胰岛素敏感性的干预措施是否可以降低心力衰竭的风险，尤其是在eGDR较低的人群中。

资金来源：本工作得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的资助，包括National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute的T32HL007227 (SB)和National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute的R35HL172680 (A.G.H.)项目。MESA研究的开展得到了National Heart, Lung, and Blood Institute的合同支持，包括75N92020D00001、HHSN268201500003I、N01-HC-95159、75N92020D00005、N01-HC-95160、75N92020D00002、N01-HC-95161、75N92020D00003、N01-HC-95162、75N92020D00006、N01-HC-95163、75N92020D00004、N01-HC-95164、75N92020D00007、N01-HC-95165、N01-HC-95166、N01-HC-95167、N01-HC-95168和N01-HC-95169项目，以及National Center for Advancing Translational Sciences的UL1-TR-000040、UL1-TR-001079和UL1-TR-001420项目。

致谢：作者感谢MESA项目的其他研究人员、工作人员和参与者所做的宝贵贡献。参与MESA项目的所有研究人员和机构的完整名单可在http://www.mesa-nhlbi.org上找到。MESA的出版物和演讲委员会已经审阅并批准了本文。