冠状动脉血流储备和基于人工智能的ECG推导 filling 压力在非梗阻性冠状动脉病变引起的心绞痛中的逐步预测价值

《Journal of the American Heart Association》：Incremental Prognostic Power of Coronary Flow Reserve and Artificial Intelligence–Enabled ECG–Derived Filling Pressure in Angina With Nonobstructive Coronary Arteries

　　摘要

背景
冠状动脉流量储备反映了微血管功能，而充盈压则指示了心肌的血流动力学负担。在冠状动脉无阻塞性心绞痛患者中，这两者的异常都可能导致供需不匹配；然而，它们联合的预后意义仍不清楚。

方法
回顾性研究了接受侵入性冠状动脉反应性测试的冠状动脉无阻塞性心绞痛患者。冠状微血管功能障碍（CMD）定义为冠状动脉流量储备<2.5。一种基于人工智能的心电图（ECG）标志物——升高的充盈压（AIEFP）被用作心肌血流动力学压力的可扩展预后标志物。使用Cox回归和倾向得分重叠加权方法评估其与主要不良心血管事件（MACEs）的关联。

结果
在1957名冠状动脉无阻塞性心绞痛患者（中位年龄51.8岁；67.2%为女性）中，26.4%的患者存在CMD，6.6%的患者存在AIEFP。在8年内，204名患者（10.4%）发生了主要不良心血管事件。在调整后的嵌套模型中，CMD（风险比[HR]=1.42 [95% CI=1.13–1.78]；P=0.002）和AIEFP（HR=2.28 [95% CI=1.67–3.11]；P<0.001）仍与主要不良心血管事件相关。将AIEFP加入到基础模型中提高了模型的拟合度（Δχ2=23.65，P<0.001；ΔAkaike信息量准则=?21.7），并适度提高了区分度（ΔHarrell一致性指数=0.02，P=0.02）。在四组模型中，调整后的风险呈阶梯式增加。在协变量平衡后的重叠加权分析显示，CMD+/AIEFP+组的一年风险最高（12.7%），而AIEFP+组的八年累积风险最高（CMD-组为57%，CMD+组为51.8%）。

结论
CMD和AIEFP提供了互补的预后信息，即使经过多变量调整后，AIEFP仍与预后显著相关。一个整合心肌血流动力学压力（AIEFP）和微血管功能（冠状动脉流量储备）的双轴框架可能增强风险分层，并有助于识别具有不同临床轨迹的冠状动脉无阻塞性心绞痛表型。

非标准缩写和首字母缩略词
AI-ECG：基于人工智能的心电图
AIEFP：基于人工智能的心电图衍生的升高的充盈压
ANOCA：冠状动脉无阻塞性心绞痛
CMD：冠状微血管功能障碍
CRT：冠状动脉反应性测试
MAC：主要不良心血管事件

临床观点
• 在一个大规模、特征明确的冠状动脉无阻塞性心绞痛人群中，基于人工智能的心电图标志物——升高的充盈压与不良预后独立相关，提供了额外的预后信息，并提高了模型拟合度和区分度。
• 整合心肌血流动力学压力（基于人工智能的心电图标志物——升高的充盈压）和微血管舒张能力（冠状动脉流量储备）揭示了不同的短期和长期风险轨迹，即使在没有明显微血管功能障碍的情况下，心肌压力也会带来显著的累积风险。

临床意义
• 在一个异质性的冠状动脉无阻塞性心绞痛人群中，一个整合心电图衍生的心肌血流动力学负担和侵入性冠状动脉生理的双轴框架可能通过区分以心肌和微血管为主的风险表型来细化预后分层，从而支持更个性化的评估和长期随访。

冠状微血管功能障碍（CMD）越来越被认为是冠状动脉无阻塞性心绞痛（ANOCA）患者的核心病理生理机制，这与心肌梗死、心力衰竭（HF）和死亡风险增加有关。当代指南提倡系统性的表型分析，不仅包括心外膜评估，还包括冠状微循环的直接评估。在这个框架内，侵入性测量的冠状动脉流量储备（CFR）仍然是量化微血管舒张能力的参考标准，并且与预后独立相关。越来越多的研究表明，ANOCA的预后受到微血管功能和左心室（LV）血流动力学之间双向相互作用的影响。舒张能力受损会促进心内膜下缺血，触发促纤维化信号传导、心肌硬化和升高的LV充盈压。CMD在舒张功能障碍和HF患者中非常普遍，并且与疾病严重程度和不良预后独立相关。相反，升高的充盈压会增加壁张力和心肌内的压缩力，从而抑制微血管流量。这会降低冠状动脉灌注压力（约等于主动脉舒张压-LV充盈压），并由于持续的外血管压迫而缩短舒张期灌注窗口。这些变化优先影响心内膜下血流，这是冠状动脉灌注的远端区域，最容易受到外血管压迫力的影响。结果是微血管阻力增加和CFR降低，加剧了血管和心肌功能障碍的恶性循环，最终导致毛细血管稀疏、纤维化以及运动能力受损。尽管心肌血流动力学领域与冠状微血管功能在机制上紧密相关，但其临床评估仍然具有挑战性。LV充盈压可以通过超声心动图上的舒张功能障碍等级来估算，但这些估算存在技术变异性，常常得出不确定的结果。最近开发的一种经过外部验证的基于人工智能的心电图（AI-ECG）工具可以估算舒张功能障碍和升高的充盈压。该模型基于“Mayo Clinic Unified Data Platform”数据进行训练和验证，我们的数据集也来自这一人群。AI-ECG工具提供了一种简单、可扩展且广泛可用的方法，可以从标准12导联心电图中估算充盈压。这种易于获取的心肌负荷标志物可以补充CFR提供的血管信息，为ANOCA的预后评估提供一个更全面和实用的框架。因此，我们假设基于人工智能的心电图标志物——升高的充盈压（AIEFP）捕捉了心肌脆弱性的一个补充维度，提供了超出CFR的预后信息。将这种容易获得的上游心肌压力信号与侵入性冠状微血管评估相结合，可以提高风险区分度，并有助于识别生物学上一致的ANOCA表型。

方法透明度和开放性声明
本研究遵循AHA期刊的透明度和开放性推广指南。由于机构政策和患者隐私限制，支持本研究发现的数据尚未公开。经相应作者同意并获得适当机构批准后，数据可以提供。本文和补充材料中详细描述了所使用的研究方法，以便结果的可复现。

研究设计和人群
这项回顾性、单中心、队列研究包括了所有年龄≥18岁的稳定心绞痛患者，他们在1993年至2023年间在梅奥诊所接受临床指征的选定性冠状动脉造影和侵入性冠状动脉反应性测试（CRT），结果显示所有心外膜血管的狭窄程度<50%。排除标准包括LV射血分数<50%、CRT前两周内没有研究质量的12导联心电图、生理评估不完整或随访数据不足。梅奥诊所机构审查委员会（编号05-004191）批准了该研究方案。本研究符合《赫尔辛基宣言》中关于人类受试者研究的条款，所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书。

冠状动脉造影和CRT
患者空腹状态下进入心脏导管实验室，至少48小时内未服用心血管药物。所有参与者均按照标准程序接受了诊断性冠状动脉造影。随后进行CRT以评估冠状微血管功能。1993年至2021年间，使用Doppler流量导丝系统（FloWire，Philips/Volcano）通过2.2-F冠状动脉灌注导管（Transit Microcatheter，DePuy Synthes Companies）进入左前降支中部进行测量。通过导管逐步注射腺苷（18–72 μg）以达到最大充血状态。CFR定义为充血期间的平均峰值冠状动脉流速与基线平均峰值流速的比率。从2022年开始，使用基于热稀释技术的PressureWire（PressureWire X；Abbott Vascular Inc）与CoroFlow控制台连接进行CFR评估。该导丝位于左前降支中部，包含一个压力传感器和两个热敏电阻，用于测量快速注射的冷盐水的平均传输时间，在静息状态和腺苷诱导的充血状态下进行测量。由于平均传输时间随冠状动脉流量增加而减少，CFR定义为基线平均传输时间与充血状态平均传输时间的比率。CMD定义为CFR<2.5。

AI-ECG用于升高的充盈压
为了非侵入性地评估心肌血流动力学负担，我们应用了一个经过验证的、正式发布的AI-ECG模型（ResNet-18卷积神经网络）来分析CRT前两周内获得的10秒标准12导联心电图。该模型输出四个舒张功能障碍等级（0–3）的概率。根据模型规格，AIEFP定义为预测的舒张功能障碍等级2和3的概率之和。使用规定的概率阈值≥0.264（对应于开发和验证研究中确定的最佳操作点）来分类升高的充盈压。这种二元构造对于识别升高的充盈压表现出强大的区分度（曲线下面积为0.911），具有高阴性预测值（94.5%）和与超声心动图评估相当的预后性能。因此，在所有分析中，AIEFP被用作预定义的二元标志物（+/?），并与CFR一起用于患者分层。此外，我们在ANOCA队列内进行了模型性能的内部评估。

临床评估和随访
基线人口统计数据、心血管风险因素、病史和实验室结果由对研究主要假设不知情的训练有素的研究人员从电子健康记录中提取。主要终点是主要不良心血管事件（MACEs），包括全因死亡率、非致命性心肌梗死或因HF住院。死亡率通过系统地审查医院记录并与Minnesota死亡指数关联来确定。非致命性心肌梗死根据第四版通用心肌梗死定义进行定义，需要心脏肌钙蛋白水平上升和/或下降至少超过第99百分位的上限，并伴有心肌缺血的证据（例如症状、新的缺血性心电图变化或影像学证据）。HF的诊断基于任何典型症状和超声心动图的异常发现，NT-proBNP（N-末端pro-B型利钠肽）水平，HF住院定义为因HF症状恶化而需要静脉利尿治疗的非计划性入院。所有事件由至少两名对生物标志物数据不知情的医生独立裁决，使用机构数据库、死亡证明和详细的医疗记录审查来确保严谨性和一致性。事件时间计算为手术日期与医疗记录或登记册中首次记录MACE之间的时间。没有MACE的患者在最后一次随访时被删失。

统计分析
所有统计分析均使用R（版本4.5.1）和SPSS（版本29，IBM Corp）进行。双侧P<0.050被视为具有统计显著性。连续变量以中位数和四分位数范围表示，并使用Kruskal-Wallis检验进行四组分析，或使用Mann-Whitney U检验进行两组分析。分类变量以计数和有效百分比表示，并根据需要使用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。为了考虑组间大小不平衡并提供不受尺度影响的组间差异估计，除了P值外，还计算了效应大小（连续数据的η2和分类数据的Cohen h或Cramer V），并在补充材料中报告。所有生存分析均使用完整病例数据，因为分析队列中的所有患者都有关于主要暴露（CFR和AIEFP）、结果（MACE）和多变量模型中使用的预定协变量的完整信息。缺失数据仅限于未用于建模的描述性特征，所占比例<20%。

单变量和多变量预后建模
使用Kaplan-Meier曲线和Benjamini-Hochberg调整的全球/成对对数秩检验评估未经调整的MACE-free生存分布。使用预先指定的临床相关协变量分层构建多变量Cox比例风险模型。嵌套模型用于评估CMD、AIEFP及其与结果的联合关联。Akaike信息量准则作为相对模型简洁性的次要指标，而基于似然的检验和区分度指标用于评估额外的预后信息。为了确保模型稳定性，计算了所有预测因子的方差膨胀因子；任何方差膨胀因子≥10的模型被排除以避免多重共线性。

基础模型包含临床相关协变量和CMD。
模型1 + AIEFP
模型3：CMD×AIEFP交互作用
使用反映预后建模不同方面的补充指标评估模型的增量性能。通过嵌套Cox模型的似然比检验和Akaike信息量的变化来评估模型拟合度的改进，Akaike信息量准则被视为相对拟合度和简洁性的衡量标准，而非区分度。预后鉴别能力的评估使用了Harrell一致性指数，而通过添加AIEFP后鉴别能力的改变则通过ΔC和综合鉴别改善量进行了量化。最终模型结合了4个预定义的CMD/AIEFP表型，生成了MACE的调整后危险比率（aHRs）。使用Schoenfeld残差检验了比例风险假设，并通过1000次自举重采样验证了精确度。预先指定的敏感性分析按照CFR测量技术进行了分层，并进一步调整了入学年份，以评估AIEFP的预后关联的稳健性。

**使用倾向评分重叠加权的验证性分析**
为了验证基于表型的发现的稳健性并最小化剩余混杂因素，应用了倾向评分重叠加权来实现4组之间的协变量平衡。使用广义增强模型估计了表型成员的倾向评分。通过标准化平均差异（<0.10表示充分平衡）评估了协变量平衡。加权Cox回归估计了MACE的aHRs，加权Kaplan–Meier估计器提供了1年和8年的绝对风险，得出了在平衡伪人群中的临床可解释的短期和长期风险轨迹。

**研究人群和分组分布**
从最初的2307名ANOCA患者中，有1957名符合纳入标准（图1）。这些患者主要为女性（67.2%，N=1316），中位年龄为51.8岁（43.3–60.6岁）。总体而言，26.4%（N=516）的患者伴有CMD，6.6%（N=129）的患者伴有AIEFP。

**基线特征**
总人群的基线特征以及按照AIEFP状态的分层在表1中呈现。AIEFP+组的患者年龄更大（65.3岁对比51.1岁），且女性比例更高（79.8%对比66.4%）。AIEFP+组的心脏代谢合并症负担更重，高血压（67.4%对比42.2%）和糖尿病（21.7%对比10.9%）的患病率更高。相比之下，两组之间的体重指数、肥胖、吸烟史、冠状动脉疾病家族史和高脂血症情况相似。

**预后分析**
使用Harrell一致性指数评估了预后鉴别能力，并通过ΔC和综合鉴别改善量量化了添加AIEFP后的鉴别能力变化。最终模型结合了4个预定义的CMD/AIEFP表型，生成了MACE的调整后危险比率（aHRs）。使用Schoenfeld残差检验了比例风险假设，并通过1000次自举重采样验证了精确度。预先指定的敏感性分析按照CFR测量技术进行了分层，并进一步调整了入学年份，以评估AIEFP的预后关联的稳健性。

**使用倾向评分重叠加权的验证性分析**
为了验证基于表型的发现的稳健性并最小化剩余混杂因素，应用了倾向评分重叠加权来实现4组之间的协变量平衡。使用广义增强模型估计了表型成员的倾向评分。通过标准化平均差异（<0.10表示充分平衡）评估了协变量平衡。加权Cox回归估计了MACE的aHRs，加权Kaplan–Meier估计器提供了1年和8年的绝对风险，得出了在平衡伪人群中的临床可解释的短期和长期风险轨迹。

**结果的总结**
在最初的2307名ANOCA患者中，有1957名符合纳入标准。患者主要为女性（67.2%），中位年龄为51.8岁。26.4%（N=516）的患者伴有CMD，6.6%（N=129）的患者伴有AIEFP。AIEFP+组中，51.9%的患者同时伴有CMD+，而只有12.7%的CMD+患者伴有AIEFP+，这突显了微血管功能障碍和充盈压升高之间的部分但具有临床意义的重叠。

**结论**
当前研究表明，将非侵入性AI衍生的ECG标志物AIEFP与侵入性CFR结合使用，可以细化ANOCA患者的风险分层。这种双框架评估方法识别出具有不同临床结果的独特表型，表明心肌负荷和微血管功能以互补的方式影响不良结局。这些发现突显了这一信号作为改善预后评估的潜在实用工具的重要性。心肌脆弱性和微血管功能：一个综合视角

在ANOCA（心房收缩功能障碍）中，症状和结果通常反映了冠状微血管与心肌之间的双向耦合，而不仅仅是微血管功能障碍。先前的研究表明，在ANOCA相关综合征中，心肌血流动力学应激和微血管功能障碍经常同时存在。本研究通过将侵入性冠状动脉生理学与心电图（ECG）衍生的心肌应激信号相结合，用于预后分层，进一步扩展了这些观察结果。

在我们的队列中，略超过一半的AIEFP（动脉射血分数快速增长）阳性患者也表现出心肌疾病（CMD），这与之前的证据一致，即在伴有充盈压升高（包括射血分数保留的心力衰竭）的临床状态下，微血管功能障碍很常见。荟萃分析数据显示，射血分数保留的心力衰竭患者中高达71%存在CMD，其中约62%的患者有CFR（冠状动脉血流储备）受损。观察到的重叠现象与先前报道的CMD和相关临床综合征中的舒张功能障碍之间的关联一致。相反，在本研究中，只有少数CMD患者AIEFP呈阳性，这一比例低于类似CMD人群中超声心动图检测到的舒张功能障碍的患病率。这种区别表明，AIEFP能够识别出心肌应激已发展成具有临床意义的心血动力学负担和更差预后的亚群，从而在CMD内部精细化预后预测。

因此，观察到的部分重叠是预期之中的，并且在生物学上是合理的。冠状动脉血流储备受损并不总是导致心肌充盈压升高，心电图衍生的信号不应被解释为全面评估舒张功能的替代指标。相反，AIEFP能够识别出一个较小的、风险更高的亚群，其特征是持续的心肌血流动力学负担，从而利用一个广泛可用的工具在CMD内部精细化预后分层。

心肌应激和微血管功能的互补预后作用

本研究的一个核心发现是，当心电图衍生的心肌血流动力学应激标志物（AIEFP）与侵入性冠状动脉血流储备结合使用时，其预后价值具有叠加作用。在调整后的模型中，CMD-/AIEFP+表型比CMD+/AIEFP-表型具有显著更高的主要不良心血管事件（MACEs）风险。这表明，在ANOCA患者群体中，一种非侵入性的心肌血流动力学负担信号可能识别出仅通过微血管舒张能力无法完全捕捉到的临床风险。这些标志物的互补行为与描述心肌和微循环之间双向耦合的生理学原理一致。从机制上讲，长期增加的壁应力和小充盈压已被证明会通过缩短舒张期灌注窗口和增加血管外压迫力来减少微血管灌注，尤其是在心内膜下层。

我们的结果与之前的压力超负荷模型一致，这些模型表明长期增加的壁应力会损害心内膜下层灌注，可能导致继发性微血管功能障碍，这种功能障碍可能是原发性内皮疾病的叠加或独立于原发性内皮疾病。相反，原发性微血管功能障碍可能引发心内膜下层缺血，进而促进心肌硬化并进一步提高充盈压。然而，我们不能排除两种机制之间存在共同的潜在因素。

揭示不同的临床轨迹

尽管最近的登记数据表明，ANOCA患者的平均预后可能与一般人群相似，但我们的发现表明，侵入性和AI增强表型分析可以识别出高风险生物亚群，特别是那些伴有CMD和充盈压升高的患者，他们的心力衰竭住院率和死亡率更高。这些观察结果表明，ANOCA中的临床风险并非均匀分布，而是集中在具有不同病理生理特征的亚群中。

在重叠加权后，整合CMD和AIEFP状态揭示了不同的风险轨迹。CMD+/AIEFP+组在1年时的早期事件率为12.7%，这与结合了微血管储备受损和舒张负荷升高的脆弱血流动力学状态一致。相比之下，CMD-/AIEFP+组显示出最快速的长期风险累积（8年时为57%），反映了尽管灌注保持正常但心肌仍发生进行性重塑。CMD+/AIEFP-组的风险处于中间水平（37%），表明孤立的微血管功能障碍主要是导致缺血脆弱性的原因。总体而言，这些模式表明，心肌血流动力学应力与单纯的CFR受损相比，与更早和更持久的危险积累相关。这与先前研究结果一致，这些研究将低CFR与亚临床舒张功能障碍联系起来，并且有证据表明CMD和舒张功能障碍的结合显著增加了射血分数保留的心力衰竭住院风险。AIEFP和CFR共同描绘了两个互补的脆弱性轴：AIEFP捕捉静息时的舒张负荷，而CFR反映了累积的缺血负担。它们的结合定义了时间上不同的但具有叠加作用的风险路径，支持了ANOCA中精确表型和机制导向研究的统一框架。

临床意义：一个可扩展的预后层，而非诊断替代品

从临床角度来看，AI-EKG衍生的充盈压信号的主要价值在于它作为一个可扩展的预后层，而不是超声心动图的诊断替代品。虽然超声心动图仍然是结构和功能评估的参考标准，但它资源密集、受观察者间差异影响较大，并且常常导致不确定的舒张期分类。相比之下，这里评估的心电图衍生信号提供了一个广泛可用、低成本的心肌血流动力学脆弱性标志物，可以纵向应用并在各种护理环境中使用。当与侵入性冠状动脉生理学结合时，该信号可以通过识别心肌应力对不良结果有显著影响的患者，即使在没有明显的收缩功能障碍或微血管损伤的情况下，也能提供可扩展的预后信息。

临床视角

医学知识的整合

侵入性CFR和AI-EKG衍生的充盈压标志物（AIEFP）的整合为ANOCA的预后评估提供了互补框架，涵盖了血管和心肌应力两个领域。这种心电图衍生信号的存在可能表明更高风险的心肌表型，并有助于优先考虑患者进行更详细的心肌血流动力学负担评估和个体化的纵向管理，而不是作为诊断或治疗的决定因素。

转化前景

AI-EKG衍生的心肌应激信号可能为ANOCA的预后风险分层提供一个可扩展的补充工具。需要前瞻性研究来评估这种风险分层是否能够有意义地指导临床评估路径或改善长期结果。

优势和局限性

本研究的优势包括一个大型、表型明确的队列，配备了侵入性冠状动脉生理学测量、长期随访和经过验证的终点评估，以及基于倾向评分的分析。尽管如此，仍有一些局限性需要考虑。这是一项单中心、回顾性研究；需要进行一项前瞻性、多中心的研究，采用标准化的超声心动图采集方法，以推广其在临床应用中的预后性能。虽然使用了两种CFR评估技术（多普勒和温差稀释法），但敏感性分析显示出一致的结果。AI-EKG衍生的充盈压标志物虽然已经通过超声心动图测量的舒张功能进行了验证，但它代表了一个间接的、静息时的替代指标，无法捕捉到瞬时的侵入性或运动诱导的心血动力学变化。然而，它在识别高风险表型方面的作用仍然具有临床意义。纵向药物数据不完整，限制了对时间变化的治疗效果的评估。最后，确认性分析在最高风险亚群中产生了较小的有效样本量，这强调了需要更大规模的研究来支持临床普遍性。

结论

结合侵入性冠状动脉血流储备和AI衍生的充盈压心电图标志物，可以区分具有不同短期和长期预后的ANOCA亚群。利用常规可用的AI-EKG测试，可以识别出更高风险的心肌表型。这种双轴方法共同提供了一个可扩展的框架，用于精细化的预后分层和探索性表型分类。

资金来源

无。

致谢

作者感谢所有参与数据收集的参与者和工作人员。共同作者Amir Lerman博士于2026年2月23日去世。