心衰竭与心房颤动中风风险之间的年龄相关性：一项全国性队列研究

《Journal of the American Heart Association》：Age‐Dependent Association between Heart Failure and Stroke Risk in Atrial Fibrillation: A Nationwide Cohort Study

　　**摘要**

**背景**
心房颤动（AF）是缺血性中风的主要诱因，其风险受年龄和共病因素的影响。年龄是最强的风险因素，并且似乎还会改变其他因素，如血管疾病和女性性别。然而，关于其对其他关键风险因素影响的数据仍然有限。我们进行了一项全国性的回顾性队列研究，以探讨心房颤动患者中心力衰竭（HF）与缺血性中风之间的关联是否依赖于年龄。

**方法**
FinACAF（芬兰心房颤动抗凝）研究涵盖了2007年至2018年间芬兰所有心房颤动患者的数据。数据来自涵盖各级医疗保健的登记系统。通过比较有心房颤动和无心房颤动患者的中风发病率比率，计算了整个年龄范围内这两个群体之间的差异。

**结果**
我们识别出229,565名新发心房颤动患者。与年轻患者相比，老年患者中心力衰竭的患病率更高（分别为38.7%和4.3%）。心力衰竭与缺血性中风之间的关联在年轻患者中最为显著（发病率比率≥2.0，适用于60岁以下的患者），并且随着年龄的增长逐渐降低，在最年长的组中发病率比率接近1.0（年龄与发病率比率之间的交互作用P<0.001）。有心房颤动和无心房颤动患者的调整后绝对率差异在所有年龄组中保持稳定，约为每100患者年发生1例事件。

**结论**
与老年心房颤动患者相比，年轻心房颤动患者中心力衰竭与缺血性中风的关联更为紧密，这凸显了在决定是否使用口服抗凝剂时考虑心力衰竭的重要性，尤其是在年轻患者中。

**图形摘要**

**非标准缩写和首字母缩写**
FinACAF：芬兰心房颤动抗凝
IS：缺血性中风
OAC：口服抗凝剂

**临床观点**
**有何新发现？**
• 这项全国性的回顾性队列研究显示，心力衰竭相关的中风风险在年轻的心房颤动患者中更为明显。
**临床意义是什么？**
• 这一发现强调了针对年轻心房颤动患者实施有针对性的中风预防策略以及积极筛查和管理心力衰竭的必要性。

心房颤动（AF）是最常见的心律失常类型，影响高达5.2%的成年人群。1 其患病率随年龄增长而增加，在75岁及以上的个体中超过20%。1,2 AF是缺血性中风（IS）的主要原因，但IS的风险因个体差异而异，取决于年龄和共病等因素。3,4 准确的中风风险分层对于管理心房颤动患者以及确定哪些患者可以从口服抗凝剂（OAC）治疗中受益至关重要。

年龄被广泛认为是心房颤动患者中IS的最强风险因素，在临床风险分层工具中起着核心作用。5,6 例如，常用的CHA2DS2-VA评分对65至74岁的人分配1分，对75岁及以上的人分配2分，这通常会导致建议75岁及以上的患者开始使用OAC治疗。7 除了年龄本身外，共病和其他中风风险因素（如心力衰竭）的患病率也随年龄增长而增加，进一步加剧了老年人群的中风风险。5,8 尽管存在这些与年龄相关的差异，但相同的评分标准被统一应用于所有年龄组，假设中风风险因素的影响与年龄无关。事实上，先前的研究表明，CHA2DS2-VA评分的各个组成部分在整个年龄范围内都与IS相关。5 然而，最近的数据表明，一些传统的中风风险因素在一般人群中受患者年龄的影响，表明这些风险因素的影响是年龄依赖的。9 在心房颤动患者中，也观察到了类似的现象，即血管疾病和女性性别对IS风险的影响。10,11 然而，关于其他重要中风风险因素是否存在类似年龄相关差异的数据仍然很少。鉴于年轻个体的整体IS风险低于老年人，了解这些因素的相对风险以及不同年龄组之间的绝对风险差异非常重要。

心力衰竭（HF）是心房颤动患者中IS的已知风险因素，在CHA2DS2-VA评分中分配1分。HF的患病率上升，这一趋势也在年轻心房颤动患者中观察到。12,13 尽管HF在所有年龄组中都被认为是统计学上显著的中风风险因素，并且在心房颤动患者的中风风险分层和预防策略中权重相同，但尚不清楚年轻的心力衰竭患者是否具有与老年心力衰竭患者相当的中风风险。

因此，我们利用全国性登记数据进行了回顾性队列研究，以调查HF与心房颤动患者中风风险之间的关联是否存在年龄相关差异。

**数据可用性**
由于本研究收集的数据具有敏感性，经过培训的合格研究人员如需访问数据集，可以通过Findata（https://findata.fi/en/）向芬兰国家登记机构（KELA、芬兰健康与福利研究所、人口登记中心和税务登记中心）提出申请。

**研究人群**
FinACAF（芬兰心房颤动抗凝）研究（ClinicalTrials Identifier: NCT04645537；ENCePP Identifier: EUPAS29845）是一项全国性的回顾性队列研究，涵盖了2004年至2018年间芬兰各级医疗机构诊断出的所有心房颤动患者。患者通过全面的全国性医疗登记系统识别，包括医院住院和门诊专科记录（HILMO）、初级卫生保健数据（AvoHILMO）以及由芬兰社会保险机构（KELA）维护的国家报销登记系统。

**资格标准**
纳入标准是基于2004年至2018年期间国际疾病分类第十年修订版（ICD-10）代码I48下记录的心房颤动或心房扑动诊断。如果在2018年12月31日之前永久移民，或者在心房颤动诊断时年龄小于20岁，则将被排除在外。

**子分析**
本亚分析专注于FinACAF队列中一个先前定义的子集，包括2007年至2018年间新诊断的心房颤动患者。为了确保仅纳入新发病例，在2004年至2006年间有任何心房颤动诊断记录的患者被排除，因为少于2年的病史不足以排除既往存在心房颤动的可能性。此外，在洗脱期内或初始心房颤动诊断前一年内开具过OAC处方的患者也被排除，以确保准确识别新开始使用OAC的情况（图S1）。

**随访**
随访采用了两种互补的方法，均从首次心房颤动诊断日期开始。第一种方法对整个队列进行随访，直到以下最早事件发生：首次IS、死亡或2018年12月31日。该方法考虑了OAC的使用情况。第二种方法旨在更好地反映不使用抗凝剂情况下的中风风险，仅考虑没有OAC治疗的时期。在这种情况下，随访在首次购买OAC、发生IS或研究结束时结束。这种方法之前已被推荐用于估计未治疗人群的事件发生率。14,15

**基线共病数据**
基线共病数据来自所有相关医疗保健登记系统。

**心力衰竭的定义**
如果患者在心房颤动诊断前或诊断时在医院或初级卫生保健登记系统中 có 相关的诊断代码（ICD-10代码I50、I11.0、I13.0或I13.2，或国际初级卫生保健分类第二版 [ICPC-2] 代码K77），或者在国家报销登记系统中收到与HF相关的报销代码，则被定义为心力衰竭患者。研究表明，仅依赖医院数据会低估HF的真实患病率。为了解决这个问题，我们使用了多个全国性医疗登记系统的数据来提高HF病例识别的准确性。由于行政数据缺乏左心室射血分数的信息，无法根据射血分数区分HF的类型。尽管可用数据未包含HF的发病机制或亚型的详细信息，但本研究中的定义与中风风险分层评分和临床实践中用于指导OAC治疗的HF定义一致。

**结果**
对于在初始心房颤动诊断前或诊断时没有IS病史的患者，IS事件定义为队列入组后在医院护理登记系统中首次出现ICD-10诊断代码I63或I64的情况。对于在心房颤动诊断前或诊断时有IS病史的患者，新的IS事件定义为随后首次住院并以I63或I64作为主要诊断的日期，前提是之前的中风事件之间至少间隔90天。仅包括医院登记系统中记录的IS诊断，以确保所捕获的事件具有临床意义并代表重大中风。

**研究伦理**
该研究方案获得了芬兰赫尔辛基大学医学院伦理委员会的批准（编号15/2017），并获得了赫尔辛基大学医院的研究授权（HUS/46/2018）。还获得了相关芬兰数据机构的适当批准：芬兰社会保险机构（KELA 138/522/2018）、芬兰健康与福利研究所（THL 2101/5.05.00/2018）、人口登记中心（VRK/1291/2019-3）、芬兰统计局（TK-53-1713-18/u1281）和税务管理部门（VH/874/07.01.03/2019）。个人身份号码已被匿名处理，研究团队获得的个人级别数据无法追溯到具体个体。由于该研究的回顾性、基于登记系统的设计，不需要获得知情同意。该研究遵循2013年更新的《赫尔辛基宣言》原则进行。

**统计分析**
我们使用基于Lexis类型数据结构的Poisson回归模型估计了IS的发病率和发病率比率（IRRs），考虑了2个时间尺度：从心房颤动诊断开始的随访时间和年龄。16 选择这种统计方法是为了考虑2007年至2018年较长观察期间患者的年龄增长情况。年龄作为连续变量进行建模，节点位于年龄分布的四分位数处。我们首先按年龄对整个随访期间及无抗凝治疗期间的IS粗发病率进行了建模。此外，还分别对1年随访进行了敏感性分析。通过比较有心房颤动和无不心房颤动患者的IRRs进行了调整。我们拟合了年龄和HF之间的交互项，以评估HF与IS发病率之间的关联是否随年龄显著变化。除了建模相对差异外，我们还估计了与HF相关的年龄调整后的绝对率差异。调整后的分析包括了以下变量：性别、年龄、日历年份、高血压、糖尿病、既往IS或短暂性脑缺血发作、血管疾病、血脂异常、既往出血、酒精使用障碍、肾功能衰竭、肝硬化或衰竭、癌症、痴呆、精神疾病和收入水平（分为三个分段）。在包括OAC使用期间的随访分析中（即上述第一种方法，涵盖整个随访期），调整后的分析还包括OAC使用情况，随访时间根据OAC暴露情况划分。这种暴露时间从首次购买OAC开始，持续到最后一次购买药物后的120天。选择120天间隔是因为在芬兰，药物的报销期限最多为90天，并允许额外的30天缓冲期以考虑可能的库存和华法林剂量的差异。使用χ2检验、Student's t检验和ANOVA比较基线变量。统计分析使用IBM SPSS Statistics软件版本28.0（SPSS, Inc., Chicago, IL）和R版本4.0.5（R Core Team, Vienna, Austria；https://www.R-project.org）进行。

**主要发现**
我们识别出229,565名新发心房颤动患者，其中50.0%为女性，平均年龄为72.7岁。主分析中的中位随访时间为3.24年。随着年龄的增长，女性患者所占的比例也在增加，且老年患者群体中收入最低三分位数的患者数量相对较多。与年轻患者相比，老年患者群体的合并症负担更重，CHA2DS2-VA评分平均也更高，尽管在最高龄患者群体中糖尿病和血脂异常的患病率略有下降（见表格）。心力衰竭（HF）的患病率在老年患者群体中逐渐升高，分别处于50岁以下、50-59岁、60-69岁、70-79岁、80-89岁和≥90岁的年龄组中为4.3%、8.8%、11.0%、15.2%、26.1%和38.7%（见表）。当比较年轻患者（<65岁）与患有HF的老年患者时，年轻患者群体中的男性比例更高，分别为75.9%和40.1%。总体而言，无论是年轻还是老年患者，患有HF的患者合并症更多（见表S1）。心肌梗死的历史在年龄增长过程中稳步增加，在HF患者中这一比例为7.9%至20.6%，而在没有HF的患者中这一比例为1.4%至10.8%（见表S2）。

表1. 根据年龄组划分的研究队列基线特征
- 年龄 <50岁 | n=1337 |
- 年龄 50–59岁 | n=2276 |
- 年龄 60–69岁 | n=5045 |
- 年龄 70–79岁 | n=6738 |
- 年龄 ≥90岁 | n=6124 |

人口统计学特征：
- 年龄（岁） | 40.9±7.6 | 55.8±2.8 | 55.5±2.8 | 51.1±2.9 | 46.8±2.8 | 30.0±2.5 |
- 女性性别 | 23.7% | 29.5% | 38.9% | 51.3% | 65.0% | 6.3% |
- 收入三分位数 | 第一（最低） | 5.2% | 9.9% | 19.5% | 5.4% | 2.8% | 4.4% |
| | 第二 | 20.0% | 23.7% | 33.7% | 39.3% | 22.2% | 23.7% |
| | 第三（最高） | 74.9% | 66.4% | 46.8% | 25.3% | 14.9% | 11.9% |

合并症：
- 心力衰竭 | 4.3% | 8.8% | 11.0% | 15.2% | 26.1% | 38.7% |
- 任何血管疾病 | 5.0% | 12.8% | 21.1% | 30.9% | 38.0% | 42.2% |
- 既往心肌梗死 | 1.7% | 4.5% | 6.8% | 9.0% | 11.7% | 14.6% |
- 糖尿病 | 6.7% | 15.2% | 22.2% | 25.0% | 23.8% | 17.9% |
- 血脂异常 | 11.4% | 31.5% | 47.6% | 57.1% | 54.0% |
- 高血压 | 37.9% | 60.2% | 71.6% | 82.6% | 81.9% |
- 既往脑卒中 | 1.7% | 4.3% | 7.9% | 11.7% | 14.1% | 14.6% |
- 肝功能异常 | 0.3% | 0.8% | 0.9% | 0.5% | 0.3% |
- 慢性肾病 | 1.0% | 2.2% | 2.9% | 3.8% | 5.5% |
- 酒精使用障碍 | 6.9% | 8.4% | 6.7% | 3.1% | 1.1% | 0.5% |
- 痴呆 | 0.1% | 0.2% | 0.7% | 3.4% | 11.0% | 16.2% |
- 既往出血 | 4.1% | 6.2% | 8.9% | 11.3% | 13.4% | 15.2% |

风险评分：
- 修改后的HAS-BLED评分 | 1.3±0.8 | 1.6±0.9 | 2.3±1.0 | 2.8±0.9 | 2.9±0.9 | 2.8±0.9 |
- CHA2DS2-VA评分 | 0.6±0.8 | 1.1±1.0 | 2.0±1.3 | 3.3±1.4 | 4.1±1.3 | 4.3±1.3 |
- CHA2DS2-VAsc评分 | 0.8±0.9 | 1.4±1.1 | 2.4±1.4 | 3.8±1.5 | 4.8±1.4 | 5.0±1.4 |

注：表中的数值表示比例（%）或均值±标准差（SD）。所有年龄组间的差异均具有统计学意义（P<0.001）。CHA2DS2-VA评分中1分表示充血性心力衰竭，1分表示高血压，≥75岁表示年龄≥75岁，1分表示糖尿病，2分表示脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的历史，1分表示血管疾病，1分表示65-74岁，1分表示女性性别。修改后的HAS-BLED评分中1分表示高血压，1分表示肾功能或肝功能异常，1分表示既往脑卒中，1分表示酒精滥用，1分表示同时使用抗血小板药物/非甾体抗炎药（NSAIDs），最高分为8分；IS表示缺血性脑卒中。

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图1. 根据年龄和心力衰竭状态划分的缺血性脑卒中调整后发病率比率（IRR）及95%置信区间
- 断线表示无心力衰竭患者作为参考。年龄与调整后IRR之间的交互作用P值<0.001。调整后的分析包括了以下变量：性别、年龄、日历年份、高血压、糖尿病、既往脑卒中或短暂性脑缺血发作、血管疾病、血脂异常、既往出血、酒精使用障碍、肾功能衰竭、肝硬化或肾功能不全、癌症、痴呆、精神疾病、收入水平（分三个三分位数）和口服抗凝剂（OAC）的使用情况。

讨论：
这项全国性的回顾性队列研究调查了心力衰竭（HF）与缺血性脑卒中（IS）在心房颤动（AF）患者中的年龄相关性。我们的主要发现是，相对而言，HF与IS之间的关联在年轻AF患者中比在老年患者中更为强烈。然而，与无HF患者相比，所有年龄组中HF患者因HF导致的卒中风险绝对增加约为每100患者年额外1例。随着年龄的增长，HF与IS之间的关联在老年患者中降低，这种差异具有统计学意义（P<0.001）。年龄<60岁的HF患者调整后的IRR约为2.0，随着年龄的增长逐渐下降，到最高龄患者时降至约1.0。即使在仅分析无OAC治疗期间或无既往脑卒中期间的数据，结果也一致，IRR的下降也具有统计学意义（P<0.001）。这些发现还在限制在1年随访范围内的分析中得到验证（P=0.002）。

讨论还指出，HF与IS之间的关联在年轻患者中最高，并且随着年龄的增长而降低。尽管HF在年轻患者中的相对风险较高，但绝对风险差异在中老年患者中相对稳定。我们的研究还强调了HF对预防脑卒中和决定是否开始OAC治疗的重要影响，尤其是在年轻AF患者中。虽然传统卒中风险因素在所有年龄组的AF患者中都相关，但每个因素的相对影响可能因年龄而异。根据我们的研究结果，HF与IS之间的关联在年轻患者中更为显著。鉴于先前研究表明女性性别也是AF患者卒中风险的年龄相关因素，但这种模式随着年龄的增长而逆转。尽管早期关于AF患者的研究主要关注年轻年龄组，但我们的研究则在整个成年年龄范围内进行了考察，并特别关注HF这一最重要的风险因素。尽管HF在年轻患者中的相对风险较高，但绝对风险差异在不同年龄组中相对稳定。因此，尽管年轻患者中HF的绝对风险较低，但HF的存在仍然具有重要意义。我们还观察到，随着年龄的增长，原始IS发病率有所增加，这一发现得到了先前文献的支持，文献认为年龄是AF患者卒中的最强大预测因素。AF患者中HF与IS之间的年龄相关变异不能完全由我们的数据解释，需要进一步研究。之前的研究表明，在一般人口中，射血分数降低的HF患者往往比射血分数保持正常的HF患者更年轻。年轻患者中射血分数降低的HF比例较高，或者HF患者与无HF患者之间的合并症负担差异更大，可能部分解释了这一趋势。

我们的研究对AF患者的卒中预防和决定是否开始OAC治疗具有重要的启示意义。尽管AF患者的传统卒中风险因素在所有年龄组中都相关，但每个因素的相对影响可能因年龄而异。根据我们的研究结果，HF与IS之间的相对风险随年龄增长而增加，在年轻患者中更为显著。因此，在年轻AF患者中，HF的存在使得开始OAC治疗变得更加重要。鉴于AF诊断时的年龄越年轻，其终身卒中风险越高，这一点已被先前研究证实。我们的研究还表明，在年轻AF患者中诊断出HF可能是卒中的一个重要预测因素。考虑到CHA2DS2-VA评分和当前欧洲心脏病学会指南建议对≥65岁的AF患者进行OAC治疗，因此在年轻患者中，个别风险因素（如HF）的存在决定了是否开始OAC治疗。我们的研究结果表明，HF与每100患者年约1例IS事件相关，这一结果在所有年龄组中都是一致的。这些发现也在仅限1年随访范围的分析中得到验证。