夜间收缩压、神经轴损伤与颅内动脉粥样硬化性狭窄导致的认知障碍

《Journal of the American Heart Association》：Nighttime Systolic Blood Pressure, Neuroaxonal Injury, and Cognitive Impairment in Intracranial Atherosclerotic Stenosis

　　**摘要**
**背景**
颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是中风和认知障碍的主要原因。我们评估了夜间收缩压（SBP）是否在认知、ICAS负担和血浆生物标志物方面提供了超出日间SBP的额外信息。

**方法**
在这项多中心横断面研究中，ICAS患者接受了24小时动态血压监测（ABPM）、脑磁共振成像（MRI）、血浆生物标志物检测和神经心理学测试。包括日间和夜间SBP在内的多变量模型用于评估其与ICAS负担、脑小血管疾病负担、血浆生物标志物和认知功能的关联。进阶分析进一步探讨了夜间SBP相对于日间SBP的额外信息。结构方程模型用于分析SBP、ICAS负担、神经丝轻链（NfL）和认知功能之间的关联模式。

**结果**
在301名患者中，较高的夜间SBP与较差的认知功能（每增加10毫米汞柱，β=-0.139 [95% CI, -0.263 to -0.016]；P=0.028）、较高的血浆NfL水平（β=0.162 [95% CI, 0.049–0.275]；P=0.005）以及更严重的ICAS负担（比值比 [OR] 1.365 [95% CI, 1.090–1.716]；P=0.007）相关，这些关联独立于日间SBP。在各种生物标志物中，只有NfL与夜间SBP显著相关。进阶分析支持夜间SBP在认知功能、ICAS负担和NfL方面提供了额外的信息。结构方程模型显示，夜间SBP与认知功能的关联更紧密地与NfL相关，而非ICAS负担。

**结论**
在ICAS患者中，夜间SBP在认知功能、血管负担和神经轴突损伤方面提供了超出日间SBP的额外信息。夜间SBP和血浆NfL可能是血管应激和认知脆弱性的互补指标。

**非标准缩写和首字母缩略词**
ABPM：动态血压监测
AICA：赤池信息量准则
CSVD：脑小血管疾病
ICAS：颅内动脉粥样硬化性狭窄
NfL：神经丝轻链
p-tau217：磷酸化tau-217
SEM：结构方程模型
VIF：方差膨胀因子

**临床意义**
• 在颅内动脉粥样硬化性狭窄患者中，夜间收缩压在认知表现、动脉粥样硬化负担和神经轴突损伤方面提供了超出日间收缩压的额外信息。
• 结构方程模型支持夜间收缩压、动脉粥样硬化负担、血浆神经丝轻链和认知功能之间的关联模式。

**临床启示**
• 夜间收缩压和血浆神经丝轻链可能作为颅内动脉粥样硬化性狭窄患者认知脆弱性的互补指标。

**参考文献**
（此处应列出相关研究的参考文献）

**致谢**
（此处应感谢支持本研究的所有机构和个人。）夜间收缩压（SBP）和白天的SBP通过皮尔逊相关系数（Pearson correlation coefficient）来评估线性相关性，并使用方差膨胀因子（VIF）来评估共线性。协变量是根据有向无环图（Directed Acyclic Graph，图S1）预先选定的。所有主要的逻辑模型都调整了年龄、性别和血管危险因素（糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒和体重指数），认知模型还额外调整了教育水平。由于先前的缺血事件可能独立影响认知表现和血浆生物标志物水平，我们进行了敏感性分析，排除了有缺血事件史（缺血性中风或短暂性脑缺血发作）的参与者，以评估观察到的关联的稳健性。对四种血浆生物标志物进行了单独分析，并使用Benjamini–Hochberg错误发现率校正来考虑多重比较。对于在多重检验校正后显示与夜间SBP有一致关联的生物标志物，使用具有4个结点的限制性三次样条（restricted cubic splines）进行了额外分析，以探索潜在的非线性关系。对ICAS负担也进行了类似的样条分析。应用结构方程建模（Structural Equation Modeling）来检查夜间SBP、ICAS负担、血浆NfL和认知之间的结构关系，使用加权最小二乘法（weighted least squares）并进行均值和方差调整。间接路径使用自举置信区间（bootstrap CIs）进行估计。

夜间SBP和白天的SBP的线性相关性分析使用皮尔逊相关系数进行，共线性评估使用了方差膨胀因子（VIF）。协变量的选择是基于有向无环图（图S1）预先确定的。所有主要的逻辑模型都调整了年龄、性别和血管风险因素（糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒和体重指数），认知模型还额外调整了教育水平。由于之前的缺血事件可能独立影响认知表现和血浆生物标志物水平，我们进行了敏感性分析，排除了有缺血事件史（缺血性中风或短暂性脑缺血发作）的参与者，以评估观察到的关联的稳健性。对四种血浆生物标志物进行了单独分析，并使用Benjamini–Hochberg错误发现率校正来考虑多重比较。对于在多重检验校正后显示与夜间SBP有一致关联的生物标志物，使用具有4个结点的限制性三次样条进行了额外分析，以探索潜在的非线性关系。对ICAS负担也进行了类似的样条分析。

结构方程建模用于研究夜间SBP、ICAS负担、血浆NfL和认知之间的关系，采用了加权最小二乘法并进行均值和方差调整。间接路径通过自举置信区间进行估计。

主要分析使用完整病例数据（complete-case data）进行。为了评估由于数据可用性差异可能导致的选择偏差，比较了有和没有认知或生物标志物测量数据的参与者的基线特征。为了评估缺失数据是否对观察到的关联有实质性影响，在敏感性分析中应用了稳定化的逆概率加权（stabilized inverse probability weighting）。逻辑回归模型用于估计数据可用的概率，纳入了与缺失相关的基线特征以及主要模型中包含的血压测量值和协变量。随后将稳定化的权重纳入加权回归模型中。

所有统计分析均使用R软件（版本4.5.1；R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行。

**结果**

**参与者特征**
参与者的流程如图1所示。共有301名ICAS患者参与了这项研究。整个队列中都有基于影像学的ICAS负担和CSVD负担的测量数据。284名参与者完成了神经心理学评估，225名参与者有血浆生物标志物的测量数据。由于并非所有参与者都有认知和生物标志物的数据，因此对每个变量都使用了完整病例数据进行了分析。所有协变量都得到了完整观察。人口统计特征、血管风险因素、既往缺血事件、血压指数、CSVD负担评分、血浆生物标志物以及认知测试的结果总结在表1中。

**表1. 患有ICAS的患者的基线特征**

| 指标 | 总数 | 年龄（岁） | 性别（男/女）% | 教育程度（年） | 高血压（%） | 糖尿病（%） | 高脂血症（%） | 吸烟（%） | 饮酒（%） | 体重指数（BMI） |
|-----------------|---------|---------|-----------|------------|-----------|------------|-----------|-----------|-----------|-----------|
| | 301 | 58.25 (12.26) | 171 (56.8) | 11.63 (4.43) | 187 (62.1) | 83 (27.6) | 180 (59.8) | 75 (24.9) | 24.88 (3.10) |
| 缺血事件 | 120 (39.9) | 14 (4.7) | 131 (43.5) | | | | | |
| 药物使用 | 150 (49.8) | 187 (62.1) | 236 (78.4) | | | | |

**24小时血压（SBP）**
24小时SBP均值：128.13（13.91 mmHg）
白天的SBP：130.84（13.58 mmHg）
夜间的SBP：122.82（16.53 mmHg）
24小时SBP标准差：13.13（3.54 mmHg）
白天的SBP标准差：12.77（3.78 mmHg）
夜间的SBP标准差：19.07（3.28 mmHg）

**ICAS负担**
轻度：82（27.2%）
中度：135（44.9%）
重度：84（27.9%）

**生物标志物**
淀粉样蛋白-β42/40比率：2.79（0.23）
胶质纤维酸性蛋白：3.99（0.76）
磷酸化tau-217：-1.63（0.45）
神经丝轻链：2.55（0.85）

**认知功能**
蒙特利尔认知评估：22.80（5.25）
记忆：-0.80（1.16）
执行功能：-0.51（1.27）
语言：0.07（1.28）
视觉空间技能：0.39（2.02）
综合Z分数：-0.19（1.00）

**认知功能障碍**：123（43.3%）

**抑郁症状**
汉密尔顿抑郁量表17项：5（8%）
严重抑郁症状：0

**数据呈现方式**
连续变量以均值±标准差（mean±SD）或中位数（IQR）表示，分类变量以n（%）表示。认知领域得分是标准化的Z分数。全球认知能力是四个主要领域（记忆、执行功能、语言和视觉空间技能）的平均值。生物标志物在対数尺度上进行分析；数值以对数转换后的均值±标准差表示。CSVD评分以中位数（IQR）表示。N表示每个变量的非缺失观测值数量。BP表示血压；CSVD表示脑小血管疾病；IQR表示四分位数范围；ICAS表示颅内动脉粥样硬化狭窄；SBP表示收缩压；TIA表示短暂性脑缺血发作。

**24小时SBP与认知表现、血管负担和血浆生物标志物的关联**
在调整了年龄、性别、教育水平和血管风险因素的多变量线性回归模型中，较高的夜间SBP与较低的全球认知Z分数相关（每增加10 mmHg，β=-0.076 [95% CI, -0.146到-0.006]，P=0.034）。调整后，白天的SBP与认知无显著关联（每增加10 mmHg，β=-0.039 [95% CI, -0.121到-0.044]，P=0.360）。候选独立变量与认知表现之间的单变量关联总结在表S1中。当夜间和白天的SBP同时输入时，夜间SBP与认知的关联仍然具有统计学意义（每增加10 mmHg，β=-0.139 [95% CI, -0.263到-0.016]，P=0.028），而白天的SBP则无统计学意义。夜间SBP与白天的SBP相关（Pearson r=0.805），夜间和白天的SBP的VIF分别为3.120和2.972。模型比较表明，将夜间SBP添加到包含白天SBP和协变量的基础模型中显著改善了模型拟合度（F检验P=0.028；ΔR2=0.016；ΔAIC=-4.795）。在对称分析中，将白天的SBP添加到包含夜间SBP的模型中并未显著改善模型拟合度。

**24小时SBP与血管负担**
在调整了年龄、性别和血管风险因素的有序逻辑回归模型中，夜间SBP和白天的SBP都与ICAS负担相关。白天的SBP与更高的ICAS负担相关（每增加10 mmHg，OR=1.263 [95% CI, 1.068–1.497]，P=0.007），夜间SBP也有类似的关联（每增加10 mmHg，OR=1.318 [95% CI, 1.143–1.525]，P<0.001）。当白天和夜间的SBP同时输入时，夜间SBP与ICAS负担的关联仍然具有统计学意义（每增加10 mmHg，OR=1.365 [95% CI, 1.090–1.716]，P=0.007），而白天的SBP的关联减弱且不再具有统计学意义（OR=0.948 [95% CI, 0.725–1.238]，P=0.694）。夜间SBP与白天的SBP相关（Pearson r=0.800）。夜间和白天的SBP的VIF分别为3.011和2.836。增加夜间SBP的信息量超过了白天的SBP（增量模型比较P=0.007，ΔAIC=-5.345），而将白天的SBP添加到包含夜间SBP的模型中并未显著改善模型拟合度（P=0.694）。限制性三次样条分析未显示夜间SBP与ICAS负担之间的关联存在非线性（整体P=0.001，非线性P=0.253，图2A）。

**24小时SBP与CSVD负担**
在调整了年龄、性别和血管风险因素的线性回归模型中，白天和夜间的SBP都与CSVD负担呈正相关。夜间SBP与更高的CSVD负担相关（每增加10 mmHg，β=0.198 [95% CI, 0.063–0.333]，P=0.004），白天的SBP也有类似的关联（每增加10 mmHg，β=0.239 [95% CI, 0.073–0.406]，P=0.005）。然而，当白天和夜间的SBP同时输入时，两者都与CSVD负担的关联不再具有统计学意义。夜间SBP与白天的SBP相关（Pearson r=0.800），夜间和白天的SBP的VIF分别为3.012和2.857。增量模型比较未显示夜间SBP提供了超出白天SBP的额外信息（F检验P=0.296；ΔR2=0.003），同样白天的SBP提供额外信息的效果也不明显（F检验P=0.212；ΔR2=0.004）。这些发现表明，尽管24小时SBP测量与CSVD负担相关，但没有明确证据表明夜间SBP为这一CSVD标志物提供了超出白天的额外信息。

**24小时SBP与血浆生物标志物**
线性回归模型研究了白天和夜间SBP与血浆生物标志物（包括Aβ42/40、p-tau217、GFAP和NfL）的关联。每个模型都调整了年龄、性别和血管风险因素。生物标志物浓度进行了对数转换。在检查的生物标志物中，夜间SBP与较高的血浆NfL水平显著相关（每增加10 mmHg，β=0.122 [95% CI, 0.055–0.189]，P<0.001），并且在Benjamini–Hochberg错误发现率校正后这种关联仍然具有统计学意义（q=0.003）。白天的SBP也在多变量模型中与NfL相关（β=0.082，P=0.037），但在错误发现率校正后不再显著（q=0.148）。多变量模型中未观察到SBP与其他血浆生物标志物之间的显著关联（表S2）。限制性三次样条分析未显示夜间SBP与血浆NfL之间的关联存在非线性（整体P=0.001；非线性P=0.331，图2B）。进一步评估增量信息时，同时输入白天和夜间的SBP。在相互调整的模型中，夜间SBP与NfL仍显著相关（β=0.162 [95% CI, 0.049–0.275]，P=0.005），而白天的SBP不显著。夜间SBP与白天的SBP相关（Pearson r=0.768），夜间和白天的SBP的VIF分别为2.732和2.574。模型比较表明，将夜间SBP添加到包含白天SBP和协变量的基础模型中显著改善了模型拟合度（似然比检验P=0.005；ΔAIC=-8.080；ΔR2=0.034），而将白天的SBP添加到包含夜间SBP的模型中并未显著改善模型性能。

这些发现表明，尽管24小时SBP测量与CSVD负担相关，但没有明确证据表明夜间SBP为这一CSVD标志物提供了超出白天的额外信息。夜间SBP与认知表现、ICAS负担和血浆NfL的关联比白天SBP更一致，并提供了额外的信息。鉴于这些平行关联，我们进一步研究了ICAS负担、血浆NfL和认知之间的相互关系。

**ICAS负担、NfL和认知之间的关联**
基于夜间SBP与ICAS负担、NfL和认知之间的观察到的关联，我们进一步研究了这些下游变量之间的相互关系。我们使用调整了年龄、性别和血管风险因素的多变量回归模型评估了ICAS负担、血浆NfL和认知之间的关联（认知模型中还额外包括了教育水平）。较高的ICAS负担与较高的血浆NfL水平相关（中度与低度相比：β=0.216 [95% CI, 0.033–0.399]，P=0.022；高度与低度相比：β=0.479 [95% CI, 0.216–0.742]，P<0.001）。此外，较高的血浆NfL与较低的全球认知Z分数相关（β=-0.268 [95% CI, -0.516 to -0.021]，P=0.034）。ICAS负担与全球认知Z分数之间的关联未达到统计学意义（表2）。

**结论**
夜间SBP与认知表现、ICAS负担和血浆NfL之间存在关联。夜间SBP与认知表现的相关性在调整了年龄、性别和血管风险因素的多变量线性回归模型中得到证实。较高的夜间SBP与较低的全球认知Z分数相关（每增加10 mmHg，β=-0.076 [95% CI, -0.146 to -0.006]，P=0.034）。白天的SBP调整后与认知无显著关联（每增加10 mmHg，β=-0.039 [95% CI, -0.121 to 0.044]，P=0.360）。当同时输入夜间和白天的SBP时，夜间SBP与认知的关联仍然具有统计学意义（每增加10 mmHg，β=-0.139 [95% CI, -0.263 to -0.016]，P=0.028），而白天的SBP的关联不再显著。夜间SBP与白天的SBP相关（Pearson r=0.805），夜间和白天的SBP的VIF分别为3.120和2.972。模型比较表明，将夜间SBP添加到包含白天SBP和协变量的基础模型中显著改善了模型拟合度（F检验P=0.007；ΔR2=0.016；ΔAIC=-4.795）。主要模型的整体拟合度良好（比较拟合指数=0.975；Tucker–Lewis指数=0.962；近似均方根误差=0.080；标准化均方根残差<0.01）。图3显示了夜间收缩压（SBP）、颈内动脉狭窄（ICAS）负担、血浆神经丝轻链（NfL）和认知功能之间路径的结构方程模型（SEM）。A部分显示，夜间SBP通过ICAS负担和血浆NfL与认知功能相关。路径用标准化系数（β）和显著性标记（*P<0.05，**P<0.01，**P<0.001）表示。实线箭头代表显著路径，虚线箭头代表不显著路径。路径标签包括：a1，夜间SBP→ICAS负担；a2，夜间SBP→NfL；a3，夜间SBP→认知功能；b1，ICAS负担→NfL；b2，ICAS负担→认知功能；b3，NfL→认知功能。模型调整因素包括：白天SBP的ICAS负担、年龄、性别、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒和BMI；血浆NfL的白天SBP、年龄、性别、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒和BMI；认知功能的白天SBP、年龄、性别、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、BMI和教育水平。估计值使用lavaan（v0.6–20）中的WLSMV方法获得。模型拟合度可接受（比较拟合指数=0.975，Tucker–Lewis指数=0.962，近似均方根误差=0.080，标准化均方根残差<0.01；n=221）。B部分显示了基于A部分结构方程模型的夜间SBP与认知功能之间总关联的分解。条形图表示每个组分路径的未标准化估计值（WLSMV）， whiskers表示95%置信区间（CI）。效应分为间接成分（通过血浆NfL、通过ICAS负担→NfL和通过ICAS负担）、总间接效应、直接效应（夜间SBP→认知功能）和总效应。通过NfL和通过ICAS负担→NfL的间接效应具有统计学意义，而直接效应和ICAS负担→直接效应则不显著。BMI表示身体质量指数；ICAS表示颅内动脉粥样硬化狭窄；NfL表示神经丝轻链；n.s.表示不显著；pNfL表示血浆神经丝轻链；SBP表示收缩压；WLSMV表示加权最小二乘法经过均值和方差调整。

夜间SBP越高，ICAS负担越大（标准化β=0.323，P=0.011）和血浆NfL水平也越高（标准化β=0.241，P=0.018）。ICAS负担与NfL呈正相关（标准化β=0.227，P<0.001），而NfL与认知功能呈负相关（标准化β=?0.301，P<0.001）。在考虑了ICAS负担和NfL之后，夜间SBP与认知功能之间的直接关联不具有统计学意义（标准化β=?0.112，P=0.323）。ICAS负担与认知功能之间的直接关联也不显著。夜间SBP对认知功能的总间接效应显著（标准化β=?0.118，P=0.001），主要由通过NfL的路径（标准化β=?0.072，P=0.023）和连续的ICAS→NfL→认知功能路径（标准化β=?0.022，P=0.034）驱动。这些结果一致表明，夜间SBP通过与血管和神经轴突损伤标志物的相互作用影响认知功能。

**敏感性分析**
在排除了有既往缺血事件的参与者后，使用与主要分析相同的多元模型进行了完全案例分析（调整了年龄、性别、血管风险因素、白天SBP和教育水平对认知功能的影响）。较高夜间SBP仍然与较低的认知功能（每增加10毫米汞柱SBP，认知功能下降β=?0.157，P=0.026；n=167）、更大的ICAS负担（OR=1.700，P=0.007；n=170）和更高的血浆NfL水平（β=0.221，P=0.028；n=142）相关。详细信息見表S3。增量分析进一步支持夜间SBP相对于白天SBP对认知功能有额外信息（F检验P=0.026；ΔR2=0.024；ΔAIC=?4.305）、血浆NfL（F检验P=0.028；ΔR2=0.075；ΔAIC=?12.748）和ICAS负担（似然比检验P=0.007；ΔAIC=?5.384）。相比之下，这些模型中白天SBP并未提供超出夜间SBP的额外信息。

具有完整数据的参与者（n=141）的SEM显示了类似的模式，夜间SBP仍然与ICAS负担和NfL相关，且通过NfL的间接路径仍然具有统计学意义。详细信息見表S4。

**血压变异性分析**
在评估血压变异性的敏感性分析中，白天SBP的变异性（SBP-SD）越大，全球认知Z分数越低。这种关联在调整年龄、性别、教育水平和血管风险因素后仍然显著（β=?0.046 [95% CI, ?0.084 至 ?0.007]；P=0.022），并且在同时考虑白天和夜间SBP的变异性时仍然存在（β=?0.041 [95% CI, ?0.076 至 ?0.007]；P=0.021）。相比之下，夜间SBP的变异性在协变量调整后与认知功能无关，且在相互调整的模型中进一步减弱。24小时SBP的变异性与白天SBP的方向相似，但在协变量调整后未达到传统显著性（β=?0.039，P=0.054）。

在调整年龄、性别和血管风险因素的多元模型中，白天和夜间SBP的变异性（SBP-SD）与血浆NfL均无显著关联。24小时SBP的变异性也与NfL无关。

**缺失数据分析**
在主要模型中进行了完全案例分析。有和没有认知数据的参与者在年龄、性别、体重指数、既往缺血事件和吸烟方面存在差异。有和没有生物标志物数据的参与者在夜间SBP、教育水平、既往缺血事件和高脂血症方面也存在差异（表S5）。这些发现表明数据可用性与某些基线特征相关，因此缺失可能不是完全随机的。为了解决与数据可用性差异相关的潜在偏见，在敏感性分析中应用了稳定逆概率加权。加权分析得出的效应估计值与完全案例分析的结果在大小和方向上相似，认知或生物标志物结果的统计推断没有实质性变化（表S6），表明缺失数据并未显著影响主要发现。

**讨论**
这项多中心研究探讨了夜间SBP是否在认知功能、ICAS负担和循环生物标志物方面提供了超出白天SBP的额外信息。增量分析表明，夜间SBP在这些表型方面提供了超出白天SBP的额外信息，而白天SBP则没有观察到类似的增量关联。较高的夜间SBP始终与较差的认知功能、更大的ICAS负担和更高的血浆NfL水平相关。在检查的血浆生物标志物中，只有NfL（轴突损伤的标志物）与夜间SBP呈一致的相关性。ICAS负担与NfL相关，但与认知功能无关，这表明仅靠结构性血管负担可能无法解释认知功能下降。SEM分析进一步支持了夜间SBP、血管负担、神经元损伤和认知功能之间的统计关联，其中夜间SBP与认知功能之间的关联与血浆NfL的相关性更紧密。为了解释这些关联，需要考虑夜间血压可能比白天血压更好地反映神经血管损伤的原因。夜间血压受体力活动、姿势、精神压力和环境因素的影响较小，因此升高的夜间血压反映了更持续的血液动力学负担。在ICAS中，这种持续的机械压力可能通过僵硬的脑血管系统传递到远端区域，增加远端微血管和神经轴突损伤的风险，表现为血浆NfL水平升高。NfL是进行中的神经轴突损伤的标志物，并已与脑血管疾病和认知衰退相关，支持其作为生物学相关指标的潜在作用。除了血液动力学压力外，夜间血压模式可能还与睡眠相关的生理过程相互作用，这些过程对大脑稳态至关重要。尽管本研究中未直接评估淋巴系统功能，但改变的夜间血压模式可能反映了或促进了睡眠依赖的清除机制的紊乱，为夜间SBP、神经元损伤标志物和认知功能之间的关联提供了额外的生理背景。排除有既往缺血事件的参与者后，ICAS负担与NfL之间的关联不再显著，这表明NfL水平升高可能主要反映明显的缺血事件而非持续的亚临床损伤。夜间SBP与NfL和认知功能的持续关联表明，在ICAS中，慢性压力相关的神经轴突损伤对认知功能障碍更为关键。这种解释与SEM的结果一致，其中模型路径表明神经轴突损伤对认知功能的贡献大于ICAS负担。

**结论**
本研究揭示了夜间SBP在认知功能、ICAS负担和循环生物标志物方面提供了超出白天SBP的额外信息。较高的夜间SBP与较差的认知功能、更大的ICAS负担和升高的血浆NfL水平相关。在SEM中，夜间SBP与认知功能之间的统计关联更符合涉及神经轴突损伤标志物的模式。这些发现强调了夜间SBP和血浆NfL作为ICAS中血管压力和认知脆弱性的潜在信息指标的价值。

**资金来源**
本研究得到了中国非传染性疾病-国家科学技术重大项目（2024ZD0521605）、国家杰出青年科学基金（82025013）、国家级医院临床研究资助（2022-PUMCH-C-001；2022-PUMCH-D-007）和CAMS医学科学创新基金（2022-I2M-1-002）的支持。

**致谢**
我们向患者及其家属对这项研究的宝贵贡献表示最深刻的感谢，并感谢所有参与数据生成的研究人员。