颈动脉夹层与动脉粥样硬化中的视网膜和脉络膜血管变化：对不同缺血机制的探讨

《Journal of the American Heart Association》：Retinal and Choroidal Vascular Alterations in Carotid Dissection Versus Atherosclerosis: Insights Into Divergent Ischemic Mechanisms

　　摘要
背景
旨在对比颈动脉夹层（CAD）和颈动脉狭窄（CAS）患者的视网膜和脉络膜血管变化，并分析其与脑梗死模式及狭窄程度的关联。

方法
这项观察性研究包括了颈动脉夹层患者和颈动脉狭窄患者，这些患者根据狭窄程度进行了匹配。使用以黄斑为中心的光学相干断层扫描/血管造影（OCTA/ANGIO）评估了视网膜缺血征象，如棉絮斑、视网膜动脉阻塞和中央凹旁急性黄斑病变。同时分析了视网膜血管密度和脉络膜参数（脉络膜毛细血管密度、厚度、血管体积和指数）。

结果
最终分析涵盖了467名参与者的863只眼睛（CAD组85只，CAS组274只，对照组108只）。CAD患者的中央凹旁急性黄斑病变发生率显著高于CAS组（6.4% vs 0.61%，P<0.001）。尽管两组患者的同侧眼睛都表现出视网膜血管密度降低（P<0.017），但脉络膜表现出不同的变化：CAD患者的眼睛显示出更高的脉络膜毛细血管密度、血管体积和脉络膜厚度（P<0.017）。临床上看，CAD患者的视网膜缺血征象与脑梗死（P=0.022）和严重狭窄/阻塞（P=0.008）显著相关。值得注意的是，视网膜征象与脑梗死的位置相关：皮质下梗死主要与中央凹旁急性黄斑病变相关，而皮质梗死则与棉絮斑和视网膜动脉阻塞相关（P=0.004）。

结论
与动脉粥样硬化性狭窄相比，CAD表现出独特的ocular vascular phenotype，其特征是急性视网膜缺血更为严重，但伴有代偿性的脉络膜高灌注。视网膜成像为CAD的病理生理学提供了无创性的观察窗口，可用于评估血流动力学稳定性和血栓栓塞性风险。

注册网址：www.chictr.org.cn；唯一标识符：ChiCTR2300074640

非标准缩写和首字母缩略词
CAD：颈动脉夹层
CAS：颈动脉粥样硬化性狭窄
CWS：棉絮斑
DSA：数字减影血管造影
INL：内核层
OCTA：光学相干断层扫描血管造影
PAMM：中央凹旁急性黄斑病变
RAO：视网膜动脉阻塞
RIPL：视网膜缺血性血管周围病变
SVC：表层血管复合体

临床意义
• 与动脉粥样硬化性颈动脉狭窄常见的弥漫性微血管损伤不同，颈动脉夹层表现出急性视网膜缺血更为严重的ocular vascular phenotype，并伴有代偿性的脉络膜高灌注。
• 无创的视网膜成像技术（如OCT和OCTA）为区分不同原因引起的大动脉狭窄的血流动力学和血栓栓塞病理生理学提供了独特的视角。
• 通过检测特定的急性视网膜缺血征象（如中央凹旁急性黄斑病变），可以帮助临床医生识别出具有严重狭窄和特定脑梗死风险的颈动脉夹层患者，从而实现个性化的神经学风险分层。

颈动脉夹层（CAD）是一种导致颈动脉壁层分离的疾病，可引起狭窄或阻塞，是缺血性脑卒中的重要原因，尤其是年轻人中的常见病。尽管CAD的临床和影像学特征已逐渐明确，但其病理生理学机制尚未完全理解。CAD与动脉粥样硬化性狭窄（CAS）的主要区别在于其发病机制——前者主要涉及血管壁分离而非动脉粥样硬化斑块形成。然而，这两种情况都可能导致严重的脑血管事件和脑缺血。近年来，眼科成像技术（尤其是OCT和OCTA）已成为检测与多种脑部疾病相关的视网膜血管改变的宝贵工具。视网膜常被称为观察脑部的窗口，可以显示反映脑血管损伤的微血管变化。尽管OCT/OCTA已在其他脑血管和神经退行性疾病的研究中得到广泛应用，但在CAD中的应用仍有限，特别是在评估视网膜缺血征象及其与脑血管事件的相关性方面。

数据可用性声明
本研究的数据可向相应作者申请获取。

研究设计和设置
本研究是一项正在进行的多中心队列研究（ChiCTR2300074640），旨在研究眼科和神经影像学特征。该研究从2021年4月至2025年2月期间连续招募了中国三家医院神经科的脑梗死大动脉狭窄患者。研究的详细方法和 rationale 已在先前文献中发表。简而言之，脑梗死大动脉狭窄或阻塞首先通过计算机断层扫描血管造影、磁共振血管造影或超声检查进行筛查，并通过数字减影血管造影（DSA）确认。所有参与者均接受了全面的神经学检查、视力评估和OCT/OCTA成像。本次分析特别关注由不同原因引起的颈动脉狭窄，即夹层和动脉粥样硬化。研究获得了西华医院研究伦理委员会的批准（2020(922)），并获得了所有参与者的书面知情同意。

参与者
纳入了患有CAD的成年患者（≥18岁），不论是否存在缺血事件，但排除了伴有外伤的患者。神经影像学数据由主要研究者（B.W.和F.Y.H.）集中审核。CAD的影像学诊断需具备以下特征之一：血管壁内的新月形高信号、双腔征、夹层假动脉瘤、内膜瓣或血管不规则、典型夹层部位的火焰状或锥形狭窄或阻塞，以及无动脉粥样硬化特征。排除标准包括偶发的慢性夹层、其他原因引起的夹层、紧急血管内栓塞、共存的神经系统疾病（如痴呆、视神经炎或偏头痛）和脑动脉粥样硬化性狭窄。

为便于比较，从队列中随机选取了颈动脉粥样硬化性狭窄或阻塞患者，并根据狭窄程度与CAD患者以1:3的比例进行匹配。对照组从医院常规体检的个体中随机选取，并按年龄和性别与CAD组匹配。

临床评估
通过标准化访谈和体检收集了人口统计特征（性别和年龄）、血管危险因素（包括糖尿病史、高血压、血脂异常、饮酒和吸烟史），以及医疗史和神经系统症状/体征。疑似脑梗死的患者接受了脑部磁共振成像，包括T1加权、T2加权、液体衰减反转恢复和扩散加权成像。梗死部位分为皮质性和皮质下性。磁共振成像的详细方案已在先前研究中描述。

OCT和OCTA成像
使用扫源OCT/OCTA（SS-OCT/OCTA，VG200S；SVision Imaging，河南，中国；版本2.0.106）进行成像，扫描范围为以黄斑为中心的6×6毫米区域。对双眼进行成像，并分别标记为CAD同侧和对侧的眼睛。

视网膜和脉络膜血管自动分析采用内置的OCTA软件，分析参数包括表层血管复合体（SVC）、深层血管复合体和脉络膜毛细血管的血管密度（%）和灌注面积（mm2），以及黄斑无血管区面积（mm2）。此外，OCT系统还自动测量了脉络膜厚度（μm）、脉络膜血管体积、脉络膜基质体积和脉络膜血管指数。

视网膜缺血征象的演变
我们评估了所有患者中文献报道的视网膜缺血征象或疾病，包括棉絮斑（CWS）、中央/分支视网膜动脉阻塞（RAO）、中央/分支视网膜静脉阻塞、中央凹旁急性黄斑病变（PAMM）、缺血性视神经病变和视网膜缺血性血管周围病变（RIPL）。在我们的CAD队列中，发现了3种急性缺血征象（CWS、RAO和PAMM）及慢性视网膜缺血征象RIPL。CWS表现为红外眼底图像中的灰色云状斑块，边缘呈羽毛状。OCT显示视网膜神经纤维层局部增厚并伴有高反射性，相应的OCTA显示视网膜毛细血管周围丛的非灌注（图1A）。RAO表现为红外眼底图像中视网膜动脉路径上的视网膜变暗和脉络膜纹理模糊。OCT显示内层视网膜的高反射性和水肿，OCTA显示低灌注（图1B）。PAMM表现为红外眼底图像中的多个暗色黄斑斑块。OCT显示内核层（INL）的条状高反射性，OCTA显示视网膜血管中的低血管密度区域（图1C,D,E）。RIPL表现为INL的局部萎缩和外层视网膜的代偿性扩张，导致OCT切片上的波浪状外观。

图像示例
图1. 颈动脉夹层的典型病例，显示了它们的红外眼底图像（第一行）、穿过病变的OCT切片（第二行）、整个视网膜的OCTA成像（第三行）和DSA图像（第四行）。
A. 一名43岁男性患者，主诉左肢体无力持续2天。右眼的红外眼底图像显示1个大棉絮斑和3个小棉絮斑。OCT显示RNFL局部增厚并伴有高反射性，OCTA显示相应视网膜毛细血管周围丛的非灌注。DSA显示右颈动脉的长段血管不规则和重度狭窄。
B. 一名29岁男性患者，主诉左肢体无力3天和右眼视力丧失2天。右眼的红外眼底图像显示视网膜变暗，脉络膜纹理模糊。OCT显示内层视网膜的高反射性和水肿，OCTA显示低灌注。DSA显示右颈动脉的螺旋状血管不规则。
C. 一名46岁男性患者，主诉视力模糊7天。OCT显示内核层的散在性高反射性，OCT切片显示INL的点状高反射性，OCTA显示INL的散在性低血管密度区域。DSA显示血管不规则但无明显狭窄。
D. 一名37岁男性患者，主诉视力丧失3天。OCT显示INL的蕨类状高反射性，OCT切片显示INL的条状高反射性，OCTA显示散在性低血管密度区域。DSA显示血管不规则和重度狭窄。
E. 一名35岁女性患者，主诉视力丧失9小时。OCT显示INL的蕨类状高反射性，OCT切片显示INL的条状高反射性，OCTA显示散在性低血管密度区域。DSA显示血管不规则和重度狭窄。

视网膜缺血征象由两位不了解所有临床信息的神经眼科医生（L.C.和H.W.）独立进行中央评估。CWS（κ=0.94，P<0.001）、RAO（κ=0.96，P<0.001）、PAMM（κ=0.91，P<0.001）和RIPL（κ=0.93，P<0.001）的评分者一致性很高。两位评分者之间的分歧由第三位独立眼科医生（G.N.L.）裁决。

排除信号质量低于7分、存在运动伪影或其他视网膜病变（如糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性）的图像。所有OCT/OCTA数据符合OSCAR-IB质量标准和OCT研究术语及要素建议。

统计分析
参与者的人口统计特征以平均±标准差、中位数（四分位数范围）或频率（百分比）表示。根据数据分布和变量类型，使用t检验、χ2检验或Wilcoxon检验比较CAD组和CAS组的基线特征。为缓解Simpson悖论和多重共线性，采用了间接标准化方法。首先，在排除当前研究中参与者的参考队列中建立多变量逻辑回归模型，根据血管危险因素（年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和饮酒）预测视网膜缺血征象的预期概率。这些预测概率作为CAD和CAS患者的“预期”风险。随后，使用包含预期概率对数的二项广义线性模型来评估两组之间的标准化患病率差异。在完全分离（零事件）的亚组分析中，使用Firth惩罚逻辑回归评估视网膜缺血征象与眼侧、脑梗死模式、眼部症状或狭窄程度等变量之间的关联。使用χ2检验评估视网膜缺血征象亚型与脑梗死位置之间的关系。此外，应用线性回归模型比较视网膜和脉络膜血管参数。在患有CAD（颈动脉夹层）和CAS（颈动脉粥样硬化性狭窄）的组内，分别对同侧和対侧的眼睛进行了具体比较；同时也在同侧和對侧眼睛亚组内的CAD和CAS患者之间进行了比较。所有统计分析均使用R软件（版本4.2.3）进行。双侧P值<0.05通常被认为是具有统计学意义的。对于跨3组的比较，使用Bonferroni方法调整了显著性水平，P值<0.017表示具有统计显著性。

### 结果

#### 患者特征
在总体队列中最初识别出2432名患有大脑大动脉狭窄的患者，其中107人被诊断为CAD。在应用排除标准并根据狭窄程度进行匹配后（图S1），最终分析包括85名CAD患者（170只眼睛）、274名CAS患者（497只眼睛）和108名对照组患者（196只眼睛）。入选参与者的基线特征总结在表1中。

| 对照组 | CAS组 | CAD组 |
| ------- | -------- | ------- |
| 患者数 | 108 | 274 | 85 |
| 眼睛数 | 196 | 497 | 170 |
| 年龄（岁） | 56.97±6.73 | 64.66±9.23 | 50.91±10.05 | <0.001 |
| 男性强 | 87（80.56%） | 239（87.55% | 63（74.12%） | 0.005 |
| 高血压 | 24（22.22%） | 179（65.33%） | 25（29.41%） | <0.001 |
| 糖尿病 | 5（4.63%） | 92（33.58%） | 4（4.71%） | <0.001 |
| 血脂异常 | 19（17.59%） | 60（21.90%） | 12（14.12%） | 0.159 |
| 吸烟 | 26（24.07%） | 158（57.66%） | 33（38.82%） | 0.004 |
| 饮酒 | 32（29.63% | 135（49.27%） | 28（32.94%） | 0.012 |
| 病变侧 | … | … | … | 0.016 |
| 左侧 | 135（49.27%） | 44（51.76%） | 135（49.27%） | 35（41.18%） |
| 双侧 | 4（1.46%） | 6（7.06%） | … | 0.933 |
| 狭窄程度 | <70% | 79（28.83%） | 25（29.41%） | 70%~99% | 122（44.53%） |
| 100% | 73（26.64%） | 24（28.24%） | … | … |
| 眼部症状 | 27（9.85%） | 22（25.88%） | … | <0.001 |
| 脑梗塞 | 114（41.61%） | 48（56.47%） | 0.023 |

#### CAD组与CAS组的比较
与CAS组相比，CAD组患者显著更年轻（50.91岁对比64.66岁，P<0.001），男性患者比例也较低（74.12%对比87.55%，P=0.005）。此外，CAD组患者的血管危险因素患病率显著较低，包括高血压、糖尿病、吸烟和饮酒（所有P<0.05）。值得注意的是，尽管危险因素负担较低，但CAD组患者的眼部症状（25.88%对比9.85%，P<0.001）和脑梗塞（56.47%对比41.61%，P=0.023）的患病率显著较高。

### CAD和CAS中的视网膜缺血征象
在通过间接标准化调整了人口统计学和血管危险因素后，CAD组患者出现复合急性视网膜缺血征象的风险显著高于CAS组（11.05%对比5.66%；校正后的比值比[aOR]为3.32 [95% CI, 1.79–6.15]；P<0.001；表2）。具体来说，关于个别征象，CAD组患者PAMM（6.47%对比0.61%；aOR为17.25 [95% CI, 4.75–62.67]；P<0.001）和RAO（2.91%对比0.81%；aOR为5.64 [95% CI, 1.50–21.26]；P=0.011）的患病率显著较高。虽然CWS在两组之间的患病率没有显著差异（aOR为1.23；P=0.624），但CAD组的CWS严重程度（以斑点数量表示）显著更高（校正后的发病率比为2.46 [95% CI, 1.25–4.87]；P=0.011）。相反，虽然CAD组患者RIPL的原始患病率较低（19.19%对比32.39%），但在调整了混淆因素后，这种差异没有统计学意义（aOR为0.77 [95% CI, 0.51–1.18]；P=0.228）。

### CAD和CAS中的视网膜血管指标
在CAD组中，无论狭窄的原因（CAD或CAS），狭窄侧都观察到视网膜血管密度和灌注的降低。CAD组的同侧眼睛相比對侧眼睛和对照组眼睛显示出显著下降的视网膜血管密度和灌注（表3和图2；所有P<0.017）。CAS组也观察到类似的模式，同侧眼睛的视网膜血管指标相对于對侧眼睛和对照组眼睛都有所下降（表S1；所有P<0.017）。

#### CAD和CAS中的临床特征关联
在CAD组内进行亚组分析后发现明显的临床关联。首先，就病变侧别而言，急性视网膜缺血征象（CWS、RAO和PAMM）仅发生在同侧（0%对比20.65%；P<0.001；图3A），而慢性RIPL没有显著的侧别偏好（P=0.357）。其次，关于狭窄程度，重度狭窄或闭塞的患者CWS（7.81%对比0%；P=0.020）和PAMM（15.62%对比3.57%；P=0.035）的患病率显著高于轻度至中度狭窄的患者（图3B）。第三，视网膜缺血征象的存在与脑梗塞显著相关。具体来说，脑梗塞患者的复合急性征象（28.30%对比10.26%；P=0.022）和PAMM（16.98%对比5.13%；P=0.049）的患病率高于无脑梗塞的患者（图3C）。值得注意的是，特定的视网膜征象类型与脑梗塞的类型相关（P=0.004；图3D）：CWS和RAO主要出现在皮质梗塞患者中，而PAMM则主要出现在皮下梗塞患者中。

### 讨论
本研究描述了CAD中的独特视网膜和脉络膜血管表型，将其与CAS的慢性缺血特征区分开来。我们的发现表明，CAD的特点是急性视网膜缺血征象（特别是PAMM和RAO）占主导，而不是动脉粥样硬化疾病的典型慢性血管瘢痕形成（RIPL）。此外，我们识别出CAD中一种新的“不同”的血流动力学模式：同侧视网膜灌注不足与代偿性的脉络膜高灌注并存，这与CAS中的全球性血管抑制形成鲜明对比。这些视网膜表现严格限于同侧，并且与脑梗塞的模式在空间上相关。总体而言，这些发现表明多模态视网膜成像可以作为评估CAD独特病理生理学的非侵入性窗口，提供潜在的替代标志物来评估脑缺血风险和血流动力学状态。

CAD和CAS代表了两种不同的大脑大动脉狭窄原因，每种原因都有独特的时间和病理生理学特征。CAD通常由自发性或创伤引起的内膜撕裂引起，导致急性血流动力学中断和血栓栓塞级联反应。相比之下，CAS是由进行性的动脉粥样硬化斑块负荷引起，导致慢性、隐匿的管腔狭窄。这种根本的机制差异可能解释了为什么CAD患者表现出更高的急性视网膜缺血征象（特别是PAMM和RAO）患病率。CAD组患者还表现出代偿性的脉络膜高灌注，这与CAS中的全局血管抑制形成鲜明对比。CAD组患者独特的脉络膜血管参数表明，尽管两者都表现出视网膜灌注减少（反映了颈动脉狭窄的共同下游效应），但CAD组患者的脉络膜指标保持正常或甚至过度灌注（更大的脉络膜血管体积、脉络膜血管指数和厚度）。我们推测这种差异源于不同的侧支血管募集机制。在急性颈动脉夹层的情况下，流量的突然减少通过外颈动脉触发强烈的代偿性反应。脉络膜从外颈动脉吻合处获得显著供血，因此受益于这种“反应性充血”。而在CAS中，动脉粥样硬化的长期、渐进过程导致血管重塑，但常常导致广泛的微血管稀疏和补偿储备能力下降，从而在我们的CAS患者中观察到弥漫性的“全层”灌注不足。CAD中的“脉络膜高灌注”可能作为区分急性夹层和慢性动脉粥样硬化的特定生物标志物。

我们的研究进一步阐明了特定视网膜表型与脑梗塞机制之间的联系。PAMM与皮质梗塞密切相关，表明两者有共同的血流动力学机制：深层视网膜层和脑流域区域对灌注失败非常敏感。CWS和RAO与皮质梗塞空间相关，表明栓子阻塞了视网膜和大脑皮层的远端小动脉。这些发现强调了视网膜成像不仅在筛查方面的用途，而且作为了解中风本身病理生理学的窗口。鉴于无症状视网膜征象的高发率及其与狭窄程度和脑梗塞的相关性，我们建议将常规视网膜评估纳入CAD的管理中。无创成像，特别是OCT/OCTA，为分层评估血流动力学风险提供了独特的机会。检测到像PAMM这样的征象可能提醒临床医生注意更高的血流动力学不稳定性和流域缺血的可能性，从而指导更为积极的灌注保护策略。

在解释我们的发现时，应考虑几个局限性。首先，作为一项观察性、横断面和非干预性的研究，其设计不允许推断因果关系。其次，尽管当前分析主要关注了视网膜的短期变化，但颈动脉夹层对视网膜结构、灌注和功能的长期影响仍需要进一步研究。此外，本研究仅纳入了通过DSA（数字减影血管造影）确诊的患者，这可能会引入选择偏倚。最后，我们的研究对象全部为中国患者；因此，这些结果在其他种族或地理人群中的普适性需要在未来的研究中得到验证。

**结论**
总的来说，本研究揭示了冠状动脉疾病（CAD）中一种独特的眼部血管表型，其特征是急性视网膜缺血迹象（特别是PAMM）的发生率较高，并具有独特的血流动力学特征。与颈动脉狭窄（CAS）中观察到的弥漫性、全层血管损伤不同，CAD表现为一种不同的模式：显著的视网膜灌注不足与代偿性的脉络膜保护并存。这些发现强调了夹层的急性栓塞性质与动脉粥样硬化的慢性进行性发展之间的根本病理生理差异。因此，视网膜成像为了解CAD的脑血流动力学提供了宝贵的无创窗口，有望成为风险分层和早期检测脑血管并发症的生物标志物。

**资金来源**
本研究得到了中国国家自然科学基金（U24A20690）、国家重点研发计划（2023YFC2506603）、国家自然科学基金（82?071?320；82?371?322）、非传染性疾病国家重点科技专项（2023ZD0504900）以及西藏自治区科技项目（XZ202501ZY0120）、“启明星”青年人才研究基金（HXQMX0052）、四川大学华西医院临床研究优秀学科1·3·5项目（2024HXFH023）的支持。

**作者贡献**
- 研究设计、数据分析、结果解读及论文撰写：Le Cao, Hang Wang, Wenzuo Shang, William Robert Kwapong, Fayun Hu, Bo Wu
- 参与者招募及结果讨论：Le Cao, Hang Wang, Ruishan Liu, Tianxiang Lan, William Robert Kwapong, Guina Liu, Fayun Hu, Bo Wu
- 视网膜成像：Le Cao, Hang Wang, Ruishan Liu, Tianxiang Lan, William Robert Kwapong
- 论文撰写与修订：Le Cao, Hang Wang, William Robert Kwapong, Fayun Hu, Bo Wu