缺血性中风后患者对他汀类药物和抗血栓治疗的长期依从性轨迹，及其对低密度脂蛋白控制和心血管结局的影响

《Journal of the American Heart Association》：Longitudinal Adherence Trajectories to Statins and Antithrombotic Therapy After Ischemic Stroke and Their Impact on Low‐Density Lipoprotein Control and Cardiovascular Outcomes

　　摘要

背景
缺血性中风或短暂性脑缺血发作后的二级预防治疗依从性往往不佳，其临床影响仍不清楚。本研究分析了他汀类药物和抗血栓药物的依从性轨迹，并评估了它们与血脂控制及心血管结局之间的关联。

方法
利用与台湾人口索赔数据链接的长庚研究数据库，我们确定了2012年至2018年间首次发生急性缺血性中风/短暂性脑缺血发作并存活至少1年且开始接受二级预防治疗的患者。通过覆盖天数的比例来衡量每月的依从性，并使用基于群体的多轨迹模型进行分类。主要结局是复发性缺血性中风、系统性栓塞和心肌梗死的复合指标；次要结局包括各组成部分和全因死亡。

结果
在13,299名符合条件的患者（平均年龄65.6岁；60.3%为男性）中，发现了4种依从性轨迹：双重高依从性（46.7%）、仅抗血栓药物依从性（35.1%）、早期双重停药（12.2%）和逐渐双重下降（6.0%）。双重高依从性实现了最大的低密度脂蛋白胆固醇降低（-24.3%）和最低的死亡率。早期双重停药与复合结局的风险增加有关（调整后的风险比[aHR]为1.57 [95% CI, 1.31–1.88]，复发性缺血性中风/系统性栓塞[aHR]为1.60 [95% CI, 1.31–1.95]，心肌梗死[aHR]为1.48 [95% CI, 1.02–2.14]，全因死亡[aHR]为1.56 [95% CI, 1.36–1.79]）。在基线低密度脂蛋白胆固醇≥100 mg/dL的患者、年轻成年人和男性中，依从性不良的影响更大。

结论
依从性轨迹与低密度脂蛋白胆固醇和主要心血管结局密切相关。持续的双重依从性提供了显著的保护，而早期停药显著增加了复发性缺血和中风的风险。

非标准缩写和缩略语
PDC：覆盖天数比例
SSI：中风严重程度指数
T-SPARCLE：台湾动脉粥样硬化病患者二级预防研究

研究视角
有什么新发现？
• 在一个大型真实世界患者队列中，基于群体的多轨迹模型确定了4种不同的12个月他汀类药物和抗血栓药物依从性模式（双重高依从性、仅抗血栓药物依从性、早期双重停药和逐渐双重下降）。
• 这些依从性表型与低密度脂蛋白胆固醇控制和心血管结局密切相关，双重高依从性显示出最大的低密度脂蛋白胆固醇降低，而早期双重停药与复合结局和全因死亡的风险增加有关。

下一个应该解决的问题是什么？
• 未来的研究应测试是否有针对性的、可扩展的依从性支持策略（例如，结构化的出院后随访、药师主导的项目或数字干预）可以改变患者早期停药/下降的轨迹，从而减少复发性缺血事件和死亡。

缺血性中风是全球发病率和死亡率的主要原因之一，其特征是显著的病理异质性，包括大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小血管闭塞、其他明确病因的中风和病因不明的中风。2021年，超过9300万成年人患有中风，其中大多数病例为缺血性中风。尽管急性管理和预防策略的进步改善了结局，但复发性中风的风险仍然很高，1年内的风险为5%至18%，5年内的风险高达40%。复发性中风通常伴随着更差的功能结局，导致更高的死亡率和更大的社会经济负担。近年来，由于依从指南的二级预防治疗（包括长期抗血栓治疗、血压控制和降脂治疗）的改善，缺血性中风的复发率有所下降。早期的指南建议将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至<100 mg/dL，这是研究期间的标准，而最近的建议对于使用他汀类药物或其他降脂药物的高风险患者采用了更严格的<70 mg/dL甚至<55 mg/dL的阈值。尽管在人群层面有所改进，但在现实中，特别是对于抗血栓药物和他汀类药物，依从性仍然不佳，新中风事件后第一年的依从性迅速下降，且中风患者之间的依从性差异很大。尽管越来越多的缺血性中风患者接受了降脂治疗，但仍有相当大比例的患者未得到治疗，只有43.7%到58.9%的患者达到了指南推荐的LDL-C目标。药物依从性越来越被认为是一个可改变的心血管风险因素，但对缺血性中风患者抗血栓药物和他汀类药物的长期依从性模式仍缺乏足够的了解。本研究旨在（1）识别首次住院治疗缺血性中风后对抗血栓药物和他汀类药物的独特依从性轨迹；（2）评估依从性轨迹与血脂目标实现、复发性缺血事件和全因死亡之间的关联。

数据和方法
由于机构限制，数据和材料无法共享。

数据来源
长庚研究数据库来源于台湾的一个大型多中心医疗网络——长庚纪念医院系统。该数据库是一个多机构电子健康记录数据库，涵盖了常规临床就诊情况，包括急诊、住院和门诊护理，没有特定的疾病入选或基于研究的选择。它涵盖了台湾约20%的门诊就诊和12%的住院就诊。在本研究中，长庚研究数据库与卫生福利数据科学中心的全国索赔数据进行了链接，覆盖了超过99%的台湾人口。链接的数据集提供了跨护理环境的诊断、处方、实验室检测和临床事件的纵向信息。研究时间跨度为2011年1月1日至2022年12月31日。已获得机构审查委员会批准（许可号202300443B0C602），由于使用了去标识化数据，因此免除了知情同意的要求。

研究队列
我们使用经过验证的国际疾病分类第九/第十版临床修改版（ICD-9/10-CM）代码（表S1）确定了2012年至2018年间因首次急性缺血性中风或短暂性脑缺血发作而住院的患者，并要求在索引住院期间进行确认性脑成像（如计算机断层扫描或磁共振成像）。排除了没有索引住院期间基线LDL-C测量的患者，以准确评估他汀类药物依从性与血脂变化之间的关联。如果患者缺乏基线LDL-C值、之前有脑血管或心血管事件、在索引日期后1年内死亡、缺乏足够的随访以评估依从性，或在12个月的依从性评估窗口期内经历复发性缺血事件，则被排除。索引日期定义为出院日期，以便将随访的开始与门诊二级预防治疗的开始对齐。由于依从性是基于门诊处方索赔来评估的，将索引日期定义为出院日期可以避免暴露分类错误并最小化不朽时间偏差。

研究结局
主要结局是复发性缺血性中风、系统性栓塞和心肌梗死的复合指标。次要结局包括各组成部分和全因死亡。结局是根据医院出院诊断使用ICD-9/10-CM代码识别的（表S1）。ICD-9/10-CM代码在台湾的国家健康数据库中已经过验证，具有较高的阳性预测值，支持结局确定的准确性。为了确保时间顺序并避免不朽时间偏差，依从性轨迹是在索引后的12个月内定义的，随访随后开始。患者被前瞻性地随访，直到感兴趣的结局发生、死亡、失去随访或数据可用性结束（2022年12月31日），以先到者为准。

协变量
基线特征包括年龄、性别、吸烟和饮酒状况、实验室数据（肾功能和肝功能、血脂谱和糖化血红蛋白）、并发症（Charlson并发症指数、高血压、心房颤动和血脂异常）、以及索引日期前365天内的药物使用（降压药、抗血栓药物和降脂药物）。还收集了关于急性中风管理的信息，包括静脉溶栓（重组组织型纤溶酶原激活剂）和血管内取栓术。中风严重程度使用经过验证的基于索赔的中风严重程度指数（SSI）进行评估，这是美国国立卫生研究院中风量的代理指标，并分为轻度（SSI ≤5）、中度（SSI 5至≤12）或重度（SSI >12）。除了基线降脂和抗血栓治疗外，还记录了随访期间的同时用药（降压药、抗糖尿病药、组胺-2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和非甾体抗炎药）。他汀类药物的强度（高、中或低）定义为出院后第一年内累计供应天数最多的类别。当供应时间相等时，分配较高强度的类别。药物使用定义为在索引日期前365天内（对于基线协变量）和随访期间，给定药物类别的处方超过28天。为了描述医疗保健使用情况，还记录了神经科随访的频率和LDL-C监测的频率。

覆盖天数比例和基于群体的多轨迹模型
他汀类药物包括阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、普拉伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀。抗血栓治疗定义为使用抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷、替卡格雷、双嘧达莫、西洛他唑和噻氯匹定）或口服抗凝剂（华法林和直接口服抗凝剂（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）。使用覆盖天数比例（PDC）来衡量二级预防、他汀类药物和抗血栓药物的每月依从性。PDC值是根据处方日期、供应天数和卫生福利数据科学中心提供的完整人口数据库中的实际续药情况计算的。在索引日期后的每个30天周期内覆盖的总天数除以30，得出PDC值范围从0到1。基于群体的多轨迹模型用于根据索引后12个月内的相似依从性模式对患者进行分类。选择这种方法是因为它可以捕捉随时间变化的异质性真实世界依从行为，并比静态阈值（如PDC≥80%）提供更大的临床可解释性。应用多轨迹框架来联合建模抗血栓药物（抗血小板或抗凝剂）和他汀类药物在多个指标上的依从性。模型选择基于贝叶斯信息准则、平均后验概率（>0.7）、≥5%的群体大小和正确的分类概率。详细的模型规格在表S2和S3中提供。

统计分析
使用χ2检验和Kruskal-Wallis检验比较了基线特征。研究结局的粗累积发病率以百分比和每1000人年的发病率表示。使用Cox比例风险模型估计了依从性轨迹与结局之间的关联，同时调整了基线和时间变化的协变量。LDL-C分析仅限于完整病例（71%的患者中有数据）。按年龄、性别、基线LDL-C和中风严重程度进行了分层分析。分析使用SAS 9.4（SAS Institute Inc., Cary, NC）进行，轨迹使用Proc Traj建模。双侧P<0.05被认为具有统计学意义。

研究人群
共有24,931名因急性缺血性中风或短暂性脑缺血发作而住院的患者符合初步纳入标准。其中，17,382人在2012年至2018年间首次发生急性缺血性中风/短暂性脑缺血发作。排除了随访不足1年或未接受任何二级预防治疗的患者后，最终队列包括13,299名患者（图1）。整个队列的平均年龄为65.64±13.33岁，60.3%的患者为男性。大多数患者是非吸烟者（60.5%），之前没有饮酒（71.1%）。中风严重程度主要是轻度的（SSI ≤5%，75%），少数患者接受了急性再灌注治疗（重组组织型纤溶酶原激活剂，3.2%；血管内取栓术，0.3%；表1）。

图1. 患者选择流程图。
AIS表示急性缺血性中风；CGMH表示长庚纪念医院；CGRD表示长庚研究数据库；GBMTM表示基于群体的多轨迹模型；HWDC表示卫生福利数据科学中心；PDC表示覆盖天数比例；TIA表示短暂性脑缺血发作。根据依从性组别的患者基线特征，包括建模轨迹组和非使用者 总计（n=14,409） 非使用者（n=1,110） 早期双重终止（n=1,619） 仅抗凝剂依从性（n=4,668） 逐步双重下降（n=800） 双重高依从性（n=6,212） P值

年龄，岁 65.64±13.33 62.47±15.99 63.69±14.79 67.25±13.66 65.11±12.14 65.58±12.06 <0.0001
年龄类别，岁，n (%) <65 6800 (47.19) 624 (56.22) 861 (53.18) 1,955 (41.88) 386 (48.25) 2,974 (47.88) <0.0001 65–74 3764 (26.12) 205 (18.47) 358 (22.11) 1,194 (25.58) 234 (29.25) 1,773 (28.54)
≥85 899 (6.24) 81 (7.30) 109 (6.73) 394 (8.44) 29 (3.63) 286 (4.60)

性别 男性 8691 (60.32) 588 (52.97) 959 (59.23) 2971 (63.65) 414 (51.75) 3759 (60.51) <0.0001 女性 5718 (39.68) 522 (47.03) 660 (40.77) 1,697 (36.35) 386 (48.25) 2453 (39.49)

体重指数，n (平均值±标准差) 12,757 (25.13±4.21) 950 (23.87±3.96) 1,435 (24.63±4.06) 4,136 (24.92±4.25) 711 (25.18±4.09) 5525 (25.64±4.20) <0.0001

吸烟，n (%) 从未 8,718 (60.50) 739 (66.58) 921 (56.89) 2,777 (59.49) 517 (64.63) 3764 (60.59) <0.0001 曾经 4,228 (29.34) 245 (22.07) 491 (30.33) 1,381 (29.58) 205 (25.63) 1906 (30.68)

缺失 1,463 (10.15) 126 (11.35) 207 (12.79) 510 (10.93) 78 (9.75) 542 (8.73)

饮酒，n (%) 从不 10,295 (71.45) 806 (72.61) 1,119 (69.12) 3248 (69.58) 601 (75.13) 4521 (72.78) <0.0001 曾经 2,651 (18.40) 178 (16.04) 293 (18.10) 910 (19.49) 121 (15.13) 1149 (25.58) 1,179 (18.98)
≥85 899 (6.24) 81 (7.30) 109 (6.73) 394 (8.44) 29 (3.63) 286 (4.60)

初始治疗，n (%) 重组组织型纤溶酶原激活剂 466 (3.23) 15 (1.35) 43 (2.66) 126 (2.70) 14 (1.75) 268 (4.31) <0.0001 血管内血栓切除术 49 (0.34) 2 (0.18) 5 (0.31) 19 (0.41) 4 (0.50) 19 (0.31) 0.6772

中风严重程度类别，n (%) 轻度 (SSI ≤5) 10,816 (75.06) 756 (68.11) 1,232 (76.10) 3,432 (73.52) 593 (74.13) 4,803 (77.32) <0.0001 中度 (SSI 6–12) 2,362 (16.39) 208 (18.74) 233 (14.39) 775 (16.60) 135 (16.88) 1194 (25.58) 234 (29.25) 1,773 (28.54)
≥85 899 (6.24) 81 (7.30) 109 (6.73) 394 (8.44) 29 (3.63) 286 (4.60)

基线实验室数据，n (平均值±标准差) 丙氨酸氨基转移酶，U/L，n (平均值±标准差) 13,376 (27.80±46.39) 994 (28.82±37.94) 1,476 (28.42±89.80) 4,366 (27.95±52.17) 723 (27.96±25.53) 5817 (27.33±23.12) <0.0001 血清肌酐，mg/dL，n (平均值±标准差) 14,392 (1.20±1.49) 1,108 (1.32±2.91) 1,618 (1.26±1.65) 4,661 (1.27±1.47) 798 (1.28±1.63) 6207 (1.11±0.96) <0.0001 估计的肾小球滤过率，mL/min每1.73 m2，n (平均值±标准差) 14,392 (75.88±30.37) 1,108 (81.52±34.67) 1,618 (78.74±31.65) 4,661 (74.74±31.75) 798 (73.68±30.57) 6207 (75.27±27.86) <0.0001

总胆固醇，mg/dL，n (平均值±标准差) 14,373 (181.14±41.51) 1,105 (170.74±38.19) 1,613 (178.03±39.64) 4,657 (164.93±33.77) 796 (193.45±45.07) 6202 (194.40±42.35) <0.0001 甘油三酯，mg/dL，n (平均值±标准差) 14,368 (135.82±94.65) 1,103 (118.60±85.52) 1,613 (128.33±82.79) 4,654 (124.13±94.14) 798 (153.09±106.47) 6200 (147.39±96.06) <0.0001 高密度脂蛋白胆固醇，mg/dL，n (平均值±标准差) 14,339 (42.84±12.40) 1,099 (45.39±14.29) 1,610 (43.16±13.30) 4,646 (41.84±12.14) 793 (44.66±13.37) 6191 (42.81±11.75)
<0.0001

根据依从性组别的患者基线特征，包括建模的轨迹组和非使用者在基线时，61.8%的患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高于指南推荐的目标值，尽管已经开始治疗，但在1年后仍有相当一部分患者的血脂控制不佳，这与T-SPARCLE（台湾动脉粥样硬化疾病患者的二级预防）注册研究的结果一致。21这些治疗差距可能反映了研究期间LDL-C目标值的演变：早期建议的目标值是<100 mg/dL，后来调整为<70 mg/dL，最近对于极高风险患者则进一步调整为<55 mg/dL。12, 14, 34, 35在LDL-C水平介于70至100 mg/dL之间的患者中，治疗不足的情况尤为明显。依从性差，尤其是早期停止使用他汀类药物，与1年内LDL-C水平上升有关，这表明治疗开始不足和依从性下降都是导致血脂控制不佳的原因。这些发现强调了定期监测血脂、加强依从性以及及时调整治疗强度的必要性，以达到当前的LDL-C目标。36

依从性轨迹与心血管结局：不同的长期依从性模式与心血管结局有显著且独立的关联。早期停止使用他汀类药物的患者复合结局的风险比高度依从的患者高60%（相对风险比为1.60 [95%置信区间1.31–1.95]），而在早期停止使用他汀类药物和逐渐减少他汀类药物使用的两组中都观察到了全因死亡率升高。这些发现与先前的基于人群的研究结果一致，即低依从性或药物持有率低与中风复发和死亡风险增加60%至70%相关。37, 38, 39, 40这些关联可能由多种机制引起。他汀类药物的停药可能导致LDL-C反弹性升高、炎症活动加剧以及内皮功能障碍，从而促进斑块不稳定和反复的缺血事件。41, 42同样，抗凝治疗的中断会减少血小板抑制或抗凝效果，迅速恢复促凝状态。依从性差还可能伴随着常规随访和血脂监测的减少，从而限制了优化治疗的机会。综合这些因素，可能导致早期停药或依从性逐渐下降与血管和死亡率增加有关。除了统计分类之外，这些依从性类型可能反映了现实世界中的复杂临床情况。被归类为仅使用抗凝药物的患者可能具有较低的基线血脂负担、医生未建议使用他汀类药物、患者认为他汀类药物不耐受或其他临床考虑。由于缺乏详细的用药合理性说明，这些解释应被视为探索性的。

依从性差的有害影响在年轻患者、男性和基线LDL-C水平升高的患者中最为明显。在65岁以下成人中，依从性差使中风复发风险增加了82%，这与先前关于年轻中风幸存者长期血管脆弱性更高的证据一致。43, 44男性患者表现出更强的关联，早期停药的中风复发风险几乎增加了两倍，这与文献中提到的男性对他汀类药物的更高依赖性相符。45基线LDL-C水平≥100 mg/dL的患者中，依从性差进一步增加了风险，突显了治疗不足与动脉粥样硬化负担加重之间的相互作用。这些发现表明，年轻、男性和高脂血症患者可能是从有针对性的依从性支持干预中受益的关键群体。

这项研究的优点包括：首先，它是少数应用群体基础多轨迹模型来共同描述他汀类药物和抗凝药物依从性的研究之一，能够识别出具有临床意义的依从性类型及其与血脂控制和心血管结局的关联；其次，利用多机构的长庚研究数据库与台湾的全国理赔数据相结合，全面记录了不同医疗环境下的处方、实验室结果和结局事件，支持了稳健的纵向随访并提高了研究的普遍性；第三，该设计突出了在他汀类药物使用和血脂监测方面的现实世界差距，尤其是在基线LDL-C水平为70至100 mg/dL的患者中，这一群体在不断变化的降脂建议中变得越来越重要。

然而，也存在一些局限性：首先，依从性是根据处方补药数据推断出来的，而非直接观察到的用药行为。尽管跨数据库的链接几乎完全记录了实际用药情况，但这种方法仍然受到基于补药测量的固有局限性的影响；其次，并非所有患者都接受了LDL-C的随访检测，只有71.7%的患者提供了检测结果，因此LDL-C的变化分析依赖于完整的数据集，如果频繁检测的患者与未进行随访检测的患者存在系统差异，则可能引入选择偏差；第三，数据库中并未提供详细的卒中病因分类信息。尽管记录了心房颤动状态和抗凝治疗模式，但卒中的潜在原因可能存在异质性。台湾之前的基于人群的研究表明，小血管阻塞占卒中病例的最大比例（37.7%），其次是大动脉粥样硬化（27.7%）和心源性栓塞（10.9%）。46亚洲人群中的颅内动脉粥样硬化比西方人群更为普遍，47, 48卒中的发病机制和医疗系统的差异（包括就医机会和药物可负担性）可能会影响事件发生率和治疗模式。虽然持续依从性与更好的结果相关，但在将这些发现外推到西方人群或具有显著不同医疗结构的医疗系统时需要谨慎。此外，无法排除未测量因素（如梗死大小和卒中后的生活方式行为）的潜在混杂影响。另外，由于研究目的在于描述接受治疗患者的依从性模式，因此未包括未使用任何二级预防药物的患者。非使用者可能代表一个独特的临床类型，他们的排除限制了与接受治疗人群的直接比较。

结论：持续对他汀类药物和抗凝药物的双重依从性与最有利的心血管结局相关，表现为更显著的LDL-C降低以及再次发生缺血事件和全因死亡风险的显著降低。这两种治疗的早期停止与最高的血管事件和死亡率相关，同时伴随血脂控制的恶化。特别是在基线LDL-C水平为70至100 mg/dL的患者中，持续的治疗不足突显了当前二级预防中的关键缺口。这些发现表明依从性是一个可改变的、具有高影响的心血管风险因素，并强调了系统性的依从性监测、及时调整治疗强度以及对脆弱亚群（尤其是年轻患者和基线LDL-C水平升高的患者）的针对性支持的必要性，以优化卒中后的长期血管结局。

资金来源：本研究得到了台湾高雄长庚纪念医院的支持，资助编号为CORPG8N0211（资助对象为S.W.W.）。资金来源在研究的设计和实施、数据收集、管理、分析与解释、手稿的准备、审阅或批准以及投稿决策方面均无任何作用。

作者感谢高雄长庚纪念医院的生物统计中心在统计工作上给予的支持。