大脑形态与认知功能之间的关系及其与步行状态下估计的脉波速度的相关性

《Journal of the American Heart Association》：Associations of Brain Morphology and Cognitive Function With Ambulatory Estimated Pulse Wave Velocity

　　摘要
背景
动脉僵硬与认知功能之间不一致的关联可能反映了认知测试的局限性以及未考虑的日间脉波速度变化。为了弥合这一知识空白，我们研究了24小时动态估计脉波速度（ePWV）及其与高血压患者痴呆相关神经影像学和认知功能之间的关联。

方法
我们评估了893名年龄≥50岁的高血压患者（平均年龄67.2岁；52.3%为女性），包括进行脑部磁共振成像（n=545）、全面认知评估（n=623）和动态ePWV测量的患者。使用Computational Anatomy Toolbox 12和Statistical Parametric Maps 12对白质高信号和海马体进行量化。认知功能通过Mini-Mental State Examination和Montreal Cognitive Assessment进行评估。

结果
在623名接受评估的参与者中，轻度认知障碍的患病率为10%（Mini-Mental State Examination，n=62）和18.5%（Montreal Cognitive Assessment，n=115）。认知得分随着白质高信号负担的增加和海马体体积的减小而下降（P≤0.024）。较高的24小时ePWV四分位数与较高的白质高信号体积、较小的海马体体积（P<0.001）和较低的认知得分（P≤0.037）呈等级相关。多变量模型显示，24小时ePWV每增加1个标准差（+1.2 m/s），白质高信号体积增加2.00±1.74 mL（P=0.004），海马体体积减少0.54±0.14 mL（P<0.001），这一关联独立于年龄、收缩压和其他混杂因素。即使进一步调整颈动脉-股动脉PWV后，这些关联仍然存在（P≥0.18）。这些结果在日间和夜间ePWV以及不同亚组中都是一致的。

结论
动态ePWV是痴呆相关脑病理的独立风险因素。针对动脉僵硬是一个有前景的痴呆预防策略。

图形摘要
非标准缩写和首字母缩略词
ePWV：估计脉波速度
LACI-2：Lacunar Intervention Trial-2
MMSE：Mini-Mental State Examination
MoCA：Montreal Cognitive Assessment
SPRINT-MINDS：Systolic Blood Pressure Intervention Trial–Memory and Cognition in Decreased Hypertension
WMH：白质高信号

临床视角
新发现是什么？
• 由于认知测试的局限性以及未考虑的日间脉波速度变化，我们研究了24小时动态估计脉波速度与高血压患者的神经影像学和认知功能之间的关联，以弥合动脉僵硬与认知功能之间不一致关联的知识空白。

临床意义是什么？
• 除了传统风险因素外，通过动态估计脉波速度测量出的动脉僵硬增加与更大的白质高信号负担和更小的海马体体积独立相关。
• 针对动脉僵硬的新策略是预防和缓解痴呆的有前景的方法。

随着全球人口老龄化，痴呆患者数量正在迅速增加。世界卫生组织估计，到2030年，将有近7800万人患有痴呆症，到2050年这一数字可能上升到1.39亿。作为老年人残疾和功能依赖的主要原因之一，痴呆症严重降低了生活质量。

除了认知功能下降外，动脉硬化也会随着年龄的增长而进展。动脉僵硬的增加会导致主动脉脉搏性增强，这会传递到脑微循环中，可能促进脑微血管重塑。除了传统风险因素外，动脉僵硬还是高血压患者脑小血管疾病和脑血管结局的独立预测因素。此外，较高的动脉硬度还与大脑中的tau蛋白负担相关，这是阿尔茨海默病的临床标志。尽管之前已有研究报道动脉僵硬与认知下降之间的关系，但一些人群研究显示，当使用颈动脉-股动脉脉波速度（PWV）测量时，这种关联依赖于血压（BP）。这些不一致的结果可能是由于全球认知测试的敏感性有限以及未考虑日间脉波速度变化所致。此外，很少有研究专门针对海马体进行评估，而海马体是认知障碍的核心结构。值得注意的是，动态估计脉波速度（ePWV）在高风险冠心病患者中显示出独立的心血管事件和死亡预测价值。在一项针对84名社区居民的研究中，只有夜间ePWV与全脑萎缩呈独立负相关，这突显了24小时脉波速度变化的潜在重要性。

鉴于关于24小时ePWV与认知下降的证据有限，我们的研究旨在分析24小时ePWV与高血压患者痴呆相关神经影像学标志物和认知功能之间的关联。

数据可用性
所有可用数据均显示在文章和在线补充材料中。支持本研究发现的数据可向相应作者索取。

研究 cohort
我们的研究对象是连续入住中国上海交通大学医学院瑞金医院高血压科转化研究病房的患者。我们遵守了《赫尔辛基宣言》的原则。瑞金医院伦理委员会批准了该研究。所有参与者均签署了知情同意书。2021年2月至2025年4月期间，招募了1967名年龄≥50岁且进行了24小时中心血液动力学记录的患者。排除缺乏脑磁共振成像（MRI）数据和认知功能评估的患者（n=1056）以及动态血压和ePWV记录中白天读数少于8次和夜间读数少于4次的患者（n=18），最终共有893名患者纳入统计分析，其中270名患者仅有脑MRI数据，348名患者仅有认知功能评估，275名患者同时具有脑MRI数据和认知功能评估（图S1）。

血压和动脉特性
我们编程验证了Mobil-O-Graph PWA监测仪（IEM，Stolberg，德国），以每20分钟间隔从早上6:00到晚上10:00以及每30分钟间隔从晚上10:00到早上6:00获取血压和ePWV读数。ePWV是通过非侵入性测量的血压和外周波形使用经过验证的ARCSolver方法（奥地利维也纳AIT技术研究所）计算得出的。该算法结合患者的年龄、中心收缩压和通过波形分离分析获得的特征阻抗来估计ePWV。ARCSolver软件还将信号质量评分从1到4级：1级和2级分别表示信号采集期间的心动周期超过80%和50%，3级表示记录的心动周期少于50%，4级表示结果缺失。分析仅限于质量为1级或2级的血液动力学测量结果，并且限定了包含至少8次白天和4次夜间读数的24小时动态记录。白天和夜间时间段根据日记卡上的睡眠时间定义。白天和夜间的血压和ePWV平均值按连续读数之间的时间间隔进行加权。计算白天血液动力学指数时排除了小憩期间的读数。白天与夜间ePWV的变化定义为白天ePWV减去夜间ePWV。

一个由625名参与者组成的亚组使我们能够比较颈动脉-股动脉和动态ePWV与脑形态（n=360）和认知功能（n=504）之间的关联。通过硬化法测量患者右侧的颈动脉和股动脉波形。经过培训的技术人员使用高保真SPC-301微压力计（Milar Instruments，休斯顿，TX）与运行SphygmoCor软件版本9.0（AtCor Medial，新南威尔士州韦斯特赖德）的笔记本电脑连接。脉波传播距离是从胸骨切迹到股动脉采样点的距离减去从胸骨切迹到颈动脉采样点的距离。脉波传导时间是10个连续心跳的平均值。PWV是传播距离（以米为单位）与传导时间（以秒为单位）的比值。

脑磁共振成像和认知功能评估
脑磁共振成像使用3.0特斯拉MR扫描仪（GE Architect）进行。扫描协议包括3D T1加权图像（重复时间8.1 ms；回波时间2.7 ms；视野240×240 mm2；层厚0.5 mm；翻转角8.0°；激励次数1次）、T2加权图像（重复时间6.5 ms；回波时间140 ms；视野12.0×12.0 mm2；层厚2.40 mm；翻转角160°；激励次数1次）以及流体衰减反转恢复序列（重复时间6.5 ms；回波时间140 ms；视野12.0×12.0 mm2；层厚2.40 mm；翻转角160°；激励次数1次）。

数据处理工作流程包括使用Computational Anatomy Toolbox 12（德国耶拿大学结构脑成像组）和Statistical Parametric Maps 12软件（在Matlab R2017a中运行，The Mathworks Inc.，马萨诸塞州纳蒂克）进行基于体素的处理。图像经过视觉检查以排除伪影，并通过Computational Anatomy Toolbox 12软件实施的标准质量保证协议进行图像均匀性检查。根据Cobra atlas在Computational Anatomy Toolbox 12中估计和量化感兴趣区域体积。有关脑成像数据采集和预处理的更多细节，请参见扩展方法（数据S1，图S2）。在本研究中，我们重点关注了与Mini-Mental State Examination（MMSE）/Montreal Cognitive Assessment（MoCA）得分显著相关的白质高信号（WMH）、海马体、中间颞回和上顶叶回的体积。

全球认知功能通过与中国版MMSE和MoCA的面对面访谈进行评估，由训练有素的技术人员执行。两项测试的总分为30分。轻度认知障碍（MCI）的定义使用了根据教育水平调整的截止值。对于MMSE，无教育程度的受试者的截止值为25、27和29分；对于MoCA，无教育程度的受试者的截止值为13、19和24分。

其他测量
参与者穿着轻便的室内服装并赤脚进行体重测量。身高测量精确到0.5厘米。体质指数（BMI）是体重（千克）除以身高（米）的平方。参与者禁食一夜后，抽取静脉血样以测量血清肌酐、血清总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇以及血浆葡萄糖。糖尿病定义为空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L或在口服葡萄糖耐量测试后2小时血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，或使用抗糖尿病药物。吸烟和饮酒定义为自我报告的过去一年内至少每周吸烟和饮酒。根据慢性肾病流行病学协作方程从血清肌酐估计肾小球滤过率（eGFR）。

统计分析
对于数据库管理和统计分析，我们使用SAS软件版本9.4（SAS Institute，卡罗来纳州凯里）。平均值使用大样本Z检验或ANOVA进行比较。比例使用Fisher的确切检验进行比较。Cochran-Armitage趋势检验用于检测线性趋势。统计显著性为双侧概率≤0.05。我们进行了单变量和多变量ANOVA，以研究24小时ePWV四分位数中的脑形态体积分布。我们进行了多变量线性回归分析，以研究24小时、白天和夜间ePWV与脑形态体积和MMSE/MoCA得分之间的关联。脑形态的调整分析考虑了总颅内体积。完全调整的模型进一步考虑了性别、年龄、体质指数、心率和收缩压、当前吸烟和饮酒情况、血清高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇、eGFR和糖尿病。对于纳入多变量模型的动态ePWV，使用3个内部结点的限制立方样条函数评估线性假设，这些结点位于其分布的第25、50和75百分位数。使用Wald检验评估非线性样条成分的偏离。对于同时测量了动态ePWV和颈动脉-股动脉PWV的患者（n=625），通过相关性分析、类内相关系数分析和标准化后的Bland-Altman方法研究了两种PWV评估之间的一致性。为了标准化，每个PWV测量值通过减去其平均值并进行归一化来处理。在进行多变量线性回归时，首先相互调整了动态ePWV和颈动脉-股动脉PWV与脑形态之间的关联。最后，根据年龄（≥65岁）和eGFR（≥60 mL/min per 1.73 mm2）以及是否存在心血管疾病史和原发性高血压的情况，进行了敏感性分析以复制多变量调整后的相关性结果。根据24小时估计脉波速度的四分位数对参与者特征的分析

| 特征 | 所有参与者 | 24小时估计脉波速度（米/秒） |
|-----------------------|----------------------|----------------------|
| 第一四分位数（6.52–8.79） | | |
| 第二四分位数（8.80–9.54） | | |
| 第三四分位数（9.55–10.39） | | |
| 第四四分位数（10.40–13.67） | | |
| 趋势的P值 | | |
| 组内人数 | | |
| 89 | | |
| 32 | | |
| 27 | | |
| 23 | | |
| 21 | | |
| 26 | | |
| 具有该特征的人数 | | |
| 女性 | 46 | 7 (52.3%) |
| 11 | 11 (48.9%) | |
| 14 | 14 (51.1%) | |
| 12 | 12 (53.5%) | |
| 16 | 16 (55.8%) | |
| 0.50 | |

**当前吸烟情况** | | |
| 160 | 17.9% | |
| 45 | 19.8% | |
| 49 | 22.0% | |
| 46 | 21.2% | |
| 20 | 8.9% | |
| ? | 0.001 | |

**饮酒情况** | | |
| 89 | 10.0% | |
| 29 | 12.8% | |
| 30 | 13.5% | |
| 18 | 8.3% | |
| 12 | 5.3% | |
| ? | 0.014 | |

**是否接受抗高血压治疗** | | |
| 819 | 91.7% | |
| 197 | 86.8% | |
| 203 | 91.0% | |
| 207 | 95.4% | |
| ? | 212.0% | |
| * | 0.008 | |

**糖尿病情况** | | |
| 350 | 39.2% | |
| 63 | 27.8% | |
| 85 | 38.1% | |
| 106 | 48.9% | |
| ? | 96.0% | |
| ? | <0.001 | |

**平均特征值** | | |
| 年龄（岁） | 67.2±6.6 | |
| 9.8±4.1 | |
| 65.2±2.8 | |
| ? | 69.0±2.9 | |
| 74.8±4.2 | |
| ? | <0.001 | |

**身体质量指数（kg/m2）** | 25.6±3.3 | |
| 25.6±3.1 | |
| 25.7±3.2 | |
| 25.6±3.5 | |
| 25.6±3.2 | |
| 0.95 | |

**血浆葡萄糖（mmol/L） | 5.93±1.6 | |
| 5.67±1.2 | |
| 5.95±1.7 | |
| 6.22±1.8 | |
| 1 | 5.89±1.5 | |
| 0.004 | |

**eGFR（毫升/分钟/1.73平方米）** | 78.7±17.0 | |
| 5.9±15.4 | |
| 1.9±15.2 | |
| ? | 76.7±16.0 | |
| 70.2±17.2 | |
| ? | <0.001 | |

**血清高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）** | 1.20±0.29 | |
| 1.18±0.26 | |
| 1.16±0.27 | |
| 1.21±0.31 | |
| 1.23±0.31 | |
| 0.055 | |

**血清低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）** | 2.62±0.85 | |
| 2.76±0.87 | |
| 2.66±0.88 | |
| 2.51±0.82 | |
| 2.55±0.82 | |
| ? | 0.009 | |

**24小时收缩压（毫米汞柱）** | 129.7±14.6 | |
| 121.7±11.4 | |
| 126.6±12.0 | |
| ? | 132.3±14.2 | |
| 138.3±15.2 | |
| ? | <0.001 | |

| 24小时舒张压（毫米汞柱） | 78.6±10.5 | |
| 78.3±10.1 | |
| 79.2±10.3 | |
| 78.6±10.9 | |
| 78.5±10.8 | |
| 0.84 | |

| 24小时心率（次/分钟） | 69.4±8.5 | |
| 70.3±8.5 | |
| 69.6±8.4 | |
| 68.4±8.4 | |
| * | 69.1±8.6 | |
| 0.13 | |

**脑形态测量（毫升）** | 545 | |
| 128 | |
| 119 | |
| 143 | |
| 155 | |
| 总颅内体积 | 1416.8±138.7 | |
| 1434.3±131.7 | |
| 1431.7±148.2 | |
| 1408.0±142.3 | |
| 1398.9±131.7 | |
| * | 0.09 | |

**白质高信号** | 6.96±5.8 | |
| 4.56±3.5 | |
| 6.50±4.8 | |
| ? | 7.19±5.8 | |
| 9.07±7.1 | |
| ? | <0.001 | |

**海马体积** | 6.51±0.6 | |
| 6.86±0.4 | |
| 6.60±0.6 | |
| 6.49±0.6 | |
| ? | 6.16±0.5 | |
| ? | <0.001 | |

**认知功能** | 623 | |
| 172 | |
| 173 | |
| 138 | |
| MMSE分数 | 26.3±2.1 | |
| 26.6±1.9 | |
| 26.4±2.0 | |
| 26.1±2.1 | |
| 25.9±2.4 | |
| ? | 0.037 | |

**MoCA分数** | 24.4±3.4 | |
| 24.7±3.2 | |
| 24.8±3.2 | |
| 24.0±3.3 | |
| 23.8±3.8 | |
| * | 0.013 | |

**表格说明** | | |
| 数值为平均值±标准差或参与者数量（占列总数的百分比）。eGFR表示估计的肾小球滤过率；MMSE为简易精神状态检查；MoCA为蒙特利尔认知评估。**
| 与第一四分位数的差异显著性：*P≤0.05；?P≤0.01；?P≤0.001** |

24小时、白天和夜晚血压测量的中位数分别为59（43–65）、40（26–49）和16（10–22）。相应的ePWV值分别为55（36–63）、37（21–47）和15（9–21）。24小时血压和ePWV的平均值分别为129.7±14.6/78.6±10.5毫米汞柱和9.5±1.2米/秒。从白天到夜晚，收缩压/舒张压、心率和ePWV显著下降（P<0.001；图S3）。

在24小时ePWV的四分位数增加的情况下，参与者年龄显著增加（P<0.001），收缩压更高，糖尿病的患病率也更高。同时，我们观察到白质高信号体积显著增加（P<0.001），而海马体积和MMSE/MoCA分数显著下降（P≤0.037；表1）。在623名受试者中，轻度认知障碍（MCI）的患病率分别为10%（MMSE，n=62）和18.5%（MoCA，n=115）。

**脑形态与认知功能之间的相关性**
男性 vs 女性的比较：
- 总颅内体积（1506.3对比1335.1毫升，P<0.001）和海马体积（6.75对比6.29毫升，P<0.001）；男性倾向于有更高的白质高信号体积（7.31对比6.63毫升，P=0.17）。
- 在两种性别中，白质高信号体积随年龄增长显著增加（趋势P<0.001），而海马体积则相反（趋势P<0.001；图1）。

**图表说明**
- 图1. 不同年龄组中白质高信号和海马体积的分布。
- （A）按性别和年龄组分层的白质高信号分布；
- 年龄分类如下：50至59岁（34名男性，23名女性），60至64岁（77名男性，54名女性），65至69岁（65名男性，83名女性），70至74岁（53名男性，74名女性），≥75岁（31名男性，51名女性）。
- 箱形表示四分位数范围，中间值用菱形表示。
- 脉冲显示最小和最大值。
- 男性和女性的趋势P值分别给出。*表示与同性别50至59岁参考组有显著差异（P≤0.028）。

**认知功能与脑形态之间的相关性**
通过MMSE/MoCA分数评估的认知功能与特定脑区的体积呈正相关（相关系数0.140–0.206），与白质高信号体积呈负相关（相关系数?0.147至?0.139；表S1）。海马体积的四分位数增加时，MMSE和MoCA分数分别从25.6上升到26.4和22.8。

**结论**
- 24小时估计脉波速度（ePWV）的四分位数与白质高信号体积和海马体积之间存在显著关联。
- 在调整了总颅内体积等因素后，这些关联仍然显著（P<0.001）。
- 白质高信号体积与海马体积呈负相关。
- 在考虑了多种因素后，即使调整了性别、年龄、身体质量指数、24小时心率和血压、当前吸烟和饮酒情况、血清高密度和低密度脂蛋白胆固醇、eGFR以及糖尿病等变量，这种负相关性仍然存在（P=0.042）。动脉硬度增加会将过多的脉动能量传递到大脑微血管中，这可能会损害大脑血流调节能力，并导致认知能力下降。虽然在本研究中没有直接评估，但由于脉动能量传递增加而导致的脑灌注受损可能是动脉硬度与神经退行性变之间观察到的关联的中介因素。支持这一假设的一项回顾性队列研究共有112名参与者，发现主动脉硬化速度较快的人群后扣带回、顶叶、内侧颞叶、额叶和枕叶的脑血流量显著降低。未来的研究需要探讨脉动波幅度（PWV）与认知功能障碍之间的中介机制。尽管目前还没有针对动脉硬度进行干预以改善脑血管功能和应对认知能力下降的药物，但能够减少动脉硬度的药物可能对缓解老年人的认知障碍特别有益。一项针对SPRINT-MIND（收缩压干预试验-记忆和认知在高血压降低中的研究）的后续分析调查了基于公式的PWV（根据年龄和平均血压计算）与认知结果之间的关联，研究对象包括4278名血压被降至<120毫米汞柱的患者和4285名血压被降至<140毫米汞柱的患者。与PWV最低三分位数相比，最高三分位数与较高的痴呆风险（风险比HR为1.70 [95% CI, 1.08–2.68]）和轻度认知障碍（MCI，HR为2.35 [95% CI, 1.71–3.23]）相关。该研究还引入了高血压治疗后的PWV反应概念，即从基线到12个月随访期间PWV增加幅度≤0.15米/秒。在强化治疗组中，PWV无反应者的痴呆或MCI发病率显著高于有反应者（对数秩检验，P=0.002）。

鉴于动脉硬度在脑血管疾病中的生理重要性，针对动脉硬度和脉动血流动力学的血管活性药物代表了缓解认知能力下降的一种有前景的治疗途径。LACI-2（腔隙性干预试验-2）研究支持了这一观点，该研究中有363名参与者被随机分配接受单硝酸异山梨醇酯、西洛他唑或两种药物联合治疗，为期12个月。与未接受特定药物的参与者相比，仅使用单硝酸异山梨醇酯治疗与较低的认知障碍风险相关（调整后的风险比，0.55 [95% CI, 0.36–0.86]）；单硝酸异山梨醇酯与西洛他唑联合治疗的效应也相同（调整后的风险比，0.44 [95% CI, 0.23–0.85）。值得注意的是，这种保护作用独立于血压变化。单硝酸异山梨醇酯组的平均血压在基线时为143.0/84.0毫米汞柱，在12个月时为143.0/82.4毫米汞柱，比未接受药物治疗的组高1.83/0.45毫米汞柱。单硝酸异山梨醇酯作为一氧化氮供体和磷酸二酯酶抑制剂，可以改善内皮功能，从而降低动脉硬度。

我们的研究在多个方面超越了现有知识。首先，我们全面评估了24小时、白天和夜晚的动态脉动波幅度（ePWV），而不仅仅是诊所内的单次测量。直接比较显示，与颈动脉-股动脉PWV不同，动态ePWV与大脑健康之间存在一致的相关性，这为之前仅基于诊所测量的负面结果提供了可能的解释。其次，我们的研究不仅考虑了认知评分，还扩展了神经影像学中的更多区域特异性指标，如海马体萎缩和白质高血压（WMH）积聚，这些指标在MCI发病前就已存在。第三，我们的分析方法严格考虑了动态血压水平，从而能够探索独立的关联。尽管有这些优势，但目前的研究也必须在其局限性背景下进行解读。首先，我们的横断面设计不允许推断因果关系或时间顺序。之前对9项纵向研究的荟萃分析显示，PWV与总体认知、执行功能和记忆的关联效应分别为-0.21、-0.12和-0.05。然而，这些评估是基于诊所内的脉动波幅度测量，强调了进行使用动态脉动波幅度的纵向研究的必要性。其次，颈动脉-股动脉PWV测量数量较少可能限制了检测单次PWV测量与认知障碍标志物之间关联的统计能力。第三，我们的发现可能具有局限性，因为这项研究是在亚洲人群中进行的，而亚洲人群中风的风险比社区或其他种族群体更高。尽管在奥地利的一个小型社区队列（n=84）中也观察到了24小时ePWV与脑萎缩之间的类似负相关，但在更多样化的人群中进行进一步验证是必要的。第四，尽管我们调整了包括年龄和动态血压在内的主要混杂因素，但仍无法完全排除残余混杂因素的影响，特别是生活方式行为和心理社会因素的数据可能对观察到的关联产生了影响。

除了传统的风险因素外，通过动态ePWV测量的动脉硬度增加与认知能力下降存在独立关联。鉴于现有的神经认知障碍治疗方法效果有限，针对可调节的血管机制（尤其是影响大动脉和脑血管功能的机制）的新策略代表了预防和缓解痴呆的有希望的方法。

研究经费来源：研究所得资金来自中国国家重点研发计划（项目编号2024YFC3607200）和科技部（2022YFC3601302）、国家自然科学基金（项目编号82270469和82370426）、中国北京；上海市科学技术委员会（项目编号22S31905100、25010702600）和卫生部门（“领军学者”项目2022LJ022、20234Y0036、20234Y0054和2025ZZ2020）；以及上海市人才工作局（东方人才计划QNWS2024013）。这些资助方并未参与研究的设计和实施、数据收集、管理、分析及解释、手稿的撰写、审稿或发表决定。

作者衷心感谢所有研究参与者的自愿参与，以及专家技术支持，包括来自中国上海高血压研究所的江宇婷、李俊伟、 Lv北海、史宇忠和宗家军；来自上海瑞金医院放射科的方舒、孔德燕、吴梦雄和董海鹏；以及来自上海瑞金医院神经科的李秉银。