急性髓系白血病患者在接受维奈托克雷克斯（Venetoclax）治疗期间发生的心血管不良事件

《Journal of the American Heart Association》：Cardiovascular Adverse Events During Venetoclax‐Based Treatment in Acute Myeloid Leukemia

　　**摘要**

**背景**
Venetoclax是一种强效的B细胞白血病/淋巴瘤-2抑制剂，作为一种抗肿瘤药物，被用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，包括急性髓系白血病（AML）。本研究的目的是评估接受venetoclax治疗的新型AML患者中主要不良心脏事件（MACEs）的发生率、风险因素及预后。

**方法**
我们进行了一项回顾性、单中心队列研究，研究对象为214名接受venetoclax治疗的新型AML患者。MACE定义为在积极接受venetoclax治疗期间新发的心力衰竭、需要住院治疗的心力衰竭加重、心肌梗死/冠状动脉血运重建或中风/短暂性脑缺血发作。Fine–Gray亚分布危险模型用于分析基线临床特征与MACEs之间的关联，同时考虑非心血管死亡作为竞争风险因素。Cox比例风险模型用于评估时间依赖性MACEs与总生存期之间的关联。

**结果**
在214名患者（平均年龄71.5岁；41%为女性）中，有14名（6.5%）发生了MACEs。非原发性（继发性/治疗相关）AML患者的MACE发生率高于原发性AML患者（85.7% vs 14.3%；亚分布危险比[HR]为7.1 [95% CI, 1.5–33]；P<0.01）。时间依赖性MACE与较差的总生存期独立相关（调整后HR为2.75 [95% CI, 1.41–5.35]）。

**结论**
总之，MACE是一种具有临床意义的事件，在接受venetoclax治疗的AML患者中发生率为6.5%，且在继发性AML或治疗相关AML患者中风险更高。

**临床视角**
- **新发现**：
- 主要不良心脏事件在接受venetoclax治疗的急性髓系白血病患者中发生率为6.5%。
- 在既往接受过阿霉素或放疗的继发性或治疗相关急性髓系白血病患者中，这些事件更常见。

**临床意义**：
- 继发性或治疗相关的急性髓系白血病患者可能受益于基线心血管风险评估，以优化风险管理。
- Venetoclax是一种强效的B细胞白血病/淋巴瘤-2抑制剂，适用于年龄较大或不适合接受强化阿霉素化疗的AML患者。
- 两项回顾性研究表明，在接受venetoclax治疗期间，心血管事件的发生率相对较高（约为6.7%至18%）。值得注意的是，AML患者在接受venetoclax治疗期间的心力衰竭发生率为10%，与接受阿霉素强化化疗的情况相同。然而，该研究未报告新发心力衰竭的风险因素。另一项研究发现，心血管事件（包括心力衰竭、心肌梗死和心包疾病）的发生率为7.6%，其中男性为风险因素之一。
- 尽管这些真实世界研究提供了初步见解，但两项研究在纳入标准及结局定义上存在显著差异，因此需要更多关于venetoclax治疗期间MACEs的真实世界数据。

**研究设计**
我们进行了一项回顾性、单中心观察性研究，研究对象为2022年8月至2024年10月期间被诊断为AML的患者。纳入标准包括：（1）任何亚型的新型AML（包括原发性、继发性或治疗相关AML）；（2）首次接受venetoclax治疗。排除复发或难治性AML患者。由于研究纳入了非原发性AML患者，因此也包含了曾接受过非髓系恶性肿瘤治疗的患者（包括那些曾接受过阿霉素治疗的患者）。该研究获得了Moffitt癌症中心和南佛罗里达大学的机构审查委员会批准（研究编号：STUDY27717），并遵循《赫尔辛基宣言》进行。由于这是一项回顾性队列研究，未获取患者的知情同意。

**数据共享**
如需了解更多关于数据共享的信息，请联系通讯作者。不会分享个体参与者的数据。

**心血管状况的临床数据**
我们查阅了患者的医疗记录，包括基线心血管风险因素和疾病、心血管诊断结果（经胸超声心动图、生命体征）以及诊断时或首次就诊时的用药情况。仅分析了venetoclax开始前1年内进行的基线超声心动图结果。主要结局指标为MACE，定义为在venetoclax治疗期间新发的心力衰竭、心力衰竭加重、急性冠状动脉综合征/冠状动脉血运重建、中风或短暂性脑缺血发作。具体定义如下：
- **新发性心力衰竭**：指心脏无法以足够的心输出量满足组织代谢需求，或仅能在充盈压升高时才能泵血，且通过超声心动图检查发现心脏结构或功能异常（左心室射血分数<49%，或左心室射血分数>50%但伴有任何程度的心肌功能障碍），或B型利钠肽水平升高，或存在肺/全身淤血的客观证据。
- **心力衰竭加重**：指已有心力衰竭诊断的患者因新发心力衰竭需要住院治疗或需调整现有治疗方案（如使用静脉利尿剂、增加利尿剂剂量、调整神经激素治疗等）。
- **急性冠状动脉综合征**：指心肌梗死或不稳定型心绞痛，并通过侵袭性或非侵袭性检查证实存在冠状动脉疾病。
- **中风/短暂性脑缺血发作**：指由梗死引起的神经系统功能障碍，通过病理学、影像学或其他客观证据明确血管受累部位。

**MACE的观察期**
MACE的观察期从患者首次接受venetoclax治疗至最后一次给药为止。时间范围限制是为了避免其他治疗（如异基因干细胞移植或针对难治性/复发AML的其他类型化疗）的混杂影响，但因此无法检测到亚急性或晚期毒性反应。MACE的状态由经过认证的心脏病专家单独评估（D.H.L.）。

**白血病相关临床和病理数据**
我们回顾了患者的基线AML特征和结局信息，以及既往的非髓系恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤的数据（包括sAML或tAML患者的相关治疗）。放疗史定义为任何器官的放疗，而非特定于左胸部的放疗。阿霉素使用史也进行了记录，尽管缺乏详细数据（包括总累积剂量）。所有患者均通过下一代测序技术对其外周血或骨髓单核细胞中的DNA进行了体细胞突变分析。所用基因组测序试剂盒 cover 98个与髓系恶性肿瘤相关的基因的外显子区域。采用欧洲白血病网络（ELN）2024年的遗传风险分类标准。死亡原因分为血液系统相关或心血管相关。总生存期定义为从AML诊断日期到患者死亡或最后一次联系日期的时间间隔。

**统计分析**
所有数据均使用Moffitt癌症中心提供的Research Electronic Data Capture平台进行收集和管理。连续变量以平均值±标准差（mean±SD）或中位数（median）表示，分类变量则以频率（百分比）表示（由于MACE在随访期间发生的时间不同，未进行统计比较）。使用Fine–Gray方法计算累积发生率函数，同时将非心血管死亡作为竞争风险因素。累积发生时间的计算从venetoclax开始直至MACE、非心血管死亡或venetoclax停药（以先发生者为准）。进行单变量Fine–Gray竞争风险回归分析，以确定基线人口统计学、心血管和肿瘤学因素（包括体细胞突变）与MACE风险之间的关联。结果以亚分布危险比（sHR）及95%置信区间（95% CI）呈现。由于事件数量有限，还进行了多变量Fine–Gray竞争风险回归分析。此外，针对venetoclax治疗30天后的事件进行了专门分析，以减少早期严重疾病事件的混杂影响。排除在最初30天内发生MACE、非心血管死亡或停药的患者。在该模型中，患者被分为三组：继续用药存活（组1）、发生MACE（组2）或停药（组3）。为了敏感性分析，还进行了Cox比例风险回归分析，探讨MACE或非心血管死亡的相关风险因素。对体细胞突变数据使用了Benjamini–Hochberg事后假发现率方法进行校正。进一步分析了时间依赖性MACE与总生存期之间的关联，并使用Cox回归分析了MACE作为时间依赖变量。

**结果总结**
共有214名接受venetoclax治疗的新型AML患者纳入本研究。平均年龄为71.5岁，41.1%为女性，87%自认为是白人。基线人口统计数据见表1。常见的心血管风险因素和疾病包括高血压（59.3%）、高脂血症（54.7%）、房颤或颤动（17.8%）、需血运重建的冠状动脉疾病（15.0%）和中风/短暂性脑缺血发作（5.1%）。53名（24.8%）患者有既往心血管疾病史（包括冠状动脉疾病、心力衰竭或短暂性脑缺血发作/中风），部分患者存在多种心血管疾病。69名患者在venetoclax开始前1年内进行了基线超声心动图检查（中位时间为7天，范围4–17天）。有基线糖尿病、冠状动脉疾病或ELN 2024分类为中等或高风险的患者更可能接受基线超声心动图检查。基线肿瘤学特征见表2。AML亚型分布为原发性AML（42.5%）、sAML（40.7%）、tAML（12.1%）以及同时患有tAML和sAML的患者（4.7%）。既往患有tAML或sAML的患者中，59%（N=9）曾接受过阿霉素治疗，58%（N=21）曾接受过放疗。超过一半的患者属于中等或高风险ELN患者（51.4%）。

**表1. 接受venetoclax治疗的AML患者的基线心血管特征**
| 变量 | 所有患者（N=214） | 无MACE组（N=200） | 有MACE组（N=14） |
|-----------------|--------------|--------------|--------------|
| 诊断时年龄（岁） | 71.5±9.2 | 71.4±9.3 | 3.7±6.7 |
| 性别（女性） | 88（41.1%） | 80（40.0%） | 8（57.1%） |
| 种族 | 亚洲人 | 6（2.8%） | 6（3.0%） | 0（0.0%） |
| 黑人 | 6（2.8%） | 6（3.0%） | 0（0.0%） |
| 其他 | 15（7.0%） | 12（6.0%） | 3（21.4%） |
| 白人 | 187（87.4%） | 176（88.0%） | 11（78.6%） |
| 民族 | 西班牙裔 | 4（1.9%） | 4（2.0%） | 0（0.0%） |
| 非西班牙裔 | 195（91.1%） | 184（92.0%） | 11（78.6%） |
| 血管疾病风险 | 高血压 | 127（59.3%） | 119（59.5%） | 8（57.1%） |
| 高脂血症 | 117（54.7%） | 113（56.5%） | 4（28.6%） |
| 糖尿病 | 52（24.3%） | 50（25.0%） | 2（14.3%） |
| 冠状动脉疾病/血运重建 | 32（15.0%） | 32（16.0%） | 0（0.0%） |
| 充血性心力衰竭 | 18（8.4%） | 15（7.5%） | 3（21.4%） |
| 房颤/颤动 | 38（17.8%） | 34（17.0%） | 4（28.6% |
| 中风/短暂性脑缺血发作 | 11（5.1%） | 9（4.5%） | 2（14.3%） |
| 外周动脉疾病 | 3（1.4%） | 2（1.0%） | 1（7.1% |
| 肥胖（BMI>30） | 55（25.7%） | 51（25.5%） | 4（28.6% |
| 严重瓣膜疾病 | 12（5.6%） | 10（5.0%） | 2（14.3% |
| 左心室射血分数 | N=68时数据完整 | 保留（≥50%） | 降低（40%–49%） | 降低（<40%） |
| 左心室舒张功能 | N=67时数据完整 | 无舒张功能障碍 | 有舒张功能障碍 | |

**表2. 接受venetoclax治疗的AML患者的基线心血管特征****接受维奈托克拉克斯治疗的患者AML的肿瘤学特征**

**变量**
所有患者（N=214），n (%)
无MACE（N=200），n (%)
MACE（N=14），n (%)

**AML亚型**
de novo：91（42.5%）
sAML：87（40.7%）
sAML和tAML：10（4.7%）
tAML：26（12.1%）

**AML类别**
de novo：91（42.5%）
sAML和/或tAML：123（57.5%）

**AML治疗前的治疗**
放射治疗：21（9.8%）
阿霉素类：9（4.2%）

**ELN 2024分类**
有利：101（48.6%）
中等：52（25.0%）
不利：55（26.4%）

**基于维奈托克拉克斯的治疗**
维奈托克拉克斯+阿扎胞苷：151（70.6%）
维奈托克拉克斯+地西他滨：63（29.4%）

**表格扩展**
AML表示急性髓系白血病；MACE表示重大不良心血管事件（major adverse cardiovascular events）。患者接受维奈托克拉克斯和阿扎胞苷（N=151 [70.6%]）或维奈托克拉克斯和地西他滨（N=63 [29.4%]）治疗（表2）。部分接受维奈托克拉克斯和阿扎胞苷治疗的患者还接受了吉非替尼（N=11 [5.1%]）或CD123靶向治疗（N=12 [5.6%]）。基于维奈托克拉克斯的治疗的中位持续时间为158天（四分位数范围，67–313天），其中24.8%（N=53）患者仍在接受积极的治疗。在积极治疗期间，14（6.5%）患者发生了MACE。从开始维奈托克拉克斯治疗到首次MACE的中位时间为77天（四分位数范围，22–141天）。有10名患者出现新发心力衰竭（其中1名患者同时发生了需要血运重建的CAD），3名患者因已有心力衰竭而住院治疗。一名患者发生了孤立性缺血性中风。详细病例描述见表S2。在仅限于积极维奈托克拉克斯治疗期的Fine–Gray竞争风险分析中，1年的MACE累积发生率为9.5%，同时考虑非心血管死亡（6.9%）作为竞争风险（图1[A]）。在单变量Fine–Gray竞争风险回归分析中，基线心力衰竭与MACE风险增加相关，而基线高脂血症与MACE风险降低相关（表3）。然而，在里程碑分析中，这种高脂血症与MACE风险降低之间的矛盾关系不再显著（表S3）。值得注意的是，大多数MACE发生在非de novo AML患者中。在14名发生MACE的患者中，12名（85.7%）诊断为sAML和/或tAML，而de novo AML组中只有2名（14.3%）；sHR为7.06 [95% CI, 1.51–33.00]；P<0.01。此外，阿霉素类使用史与MACE风险增加相关（sHR为4.23 [95% CI, 1.04–17.20]；P=0.04）。放射治疗史（任何器官）也与MACE风险增加相关（sHR为5.58 [95% CI, 1.81–17.20]；P<0.01）。在探索性多变量Fine–Gray竞争风险回归分析中（由于事件数量有限），AML亚型（sHR为4.73 [95% CI, 0.90–25.5]；P=0.06）和之前的阿霉素类暴露（sHR为2.42 [95% CI, 0.84–6.95]；P=0.10）与MACE无关，而放射治疗史（sHR为2.99 [95% CI, 1.00–8.92]；P=0.05）仍与MACE风险增加相关。鉴于事件数量有限，这一结果应谨慎解读。在调查30天后发生的MACE的里程碑分析中（N=9，其中3例发生MACE，6例在30天内发生非心血管死亡），非de novo AML状态与MACE无关（sHR为3.95 [95% CI, 0.91–17.10；P=0.066）。然而，之前的阿霉素类暴露（sHR为5.52 [95% CI, 1.25–24.40]）和放射治疗（sHR为6.02 [95% CI, 1.82–20.00]）都与MACE风险增加相关，总结见表S3。在另一项考虑维奈托克拉克斯停药且无MACE或非心血管死亡作为额外竞争事件的Fine–Gray竞争风险分析中，AML亚型、之前的阿霉素类暴露和放射治疗与MACE发生相关（总结见表S3）。进一步，特定原因的Cox回归分析表明，sAML和/或tAML以及放射治疗史与MACE相关，但与非心血管死亡无关（表S4）。不同类型的低甲基化剂在MACE风险上没有差异。有1名患者同时接受维奈托克拉克斯、阿扎胞苷和CD123靶向治疗，其中1名患者发生了MACE；使用CD123靶向治疗或吉非替尼与MACE风险增加无关（数据未显示）。为了探讨特定体细胞突变与MACE风险之间的关系，我们进行了单变量Fine–Gray竞争风险回归分析。突变谱显示JAK2（23% vs 4.7%；sHR为5.12 [95% CI, 1.40–18.75]；P=0.01；假发现率校正后的P值为0.038）和PTPN11突变（39% vs 3.7%；sHR为10.92 [95% CI, 3.26–36.64]；P<0.01；假发现率校正后的P值为0.008）与MACE的相关性最强（表S5）。值得注意的是，携带PTPN11突变的患者更可能患有tAML，并且有放射治疗史，而携带JAK2突变的患者更可能患有sAML（表S6）。相比之下，TET2、DNMT3A或ASXL1突变与MACE的发生无关。

**图1. MACE和死亡的累积发生率**
A. 竞争风险分析显示了接受维奈托克拉克斯治疗的214名AML患者中MACE（红色）和无MACE死亡的累积发生率（灰色）。事件在维奈托克拉克斯停药时被截断。1年时，MACE的累积发生率为9.5%，无MACE死亡的发生率为6.9%。
B. 对接受维奈托克拉克斯治疗的214名AML患者进行了时间变化生存分析。该图按MACE状态分层显示死亡累积发生率。无MACE的患者最初显示为蓝色，直到发生MACE。发生MACE的患者显示为红色。这考虑了MACE的时间依赖性，避免了不朽时间偏差。水平虚线表示50%的累积死亡率。AML表示急性髓系白血病；CV表示心血管；MACE表示重大不良心血管事件。

**表3. 基于维奈托克拉克斯治疗期间MACE的风险因素**
变量 sHR 95% CI
诊断时年龄：1.02 0.97–1.07 0.44
性别（女性）：1.93 0.66–5.65 0.23
非de novo AML：7.06 1.51–33.00 0.01*
基线心血管风险因素：
高血压：0.77 0.28–2.14 0.61
高脂血症：0.30 0.10–0.94 0.04*
糖尿病：0.53 0.12–2.39 0.41
充血性心力衰竭：3.36 1.05–10.80 0.04*
中风/短暂性脑缺血发作：2.88 0.82–10.20 0.10
维奈托克拉克斯+地西他滨（vs 维奈托克拉克斯+阿扎胞苷）：1.96 0.70–5.54 0.20
之前的阿霉素类：4.23 1.04–17.20 0.04*
之前的放射治疗：5.58 1.81–17.20 <0.01*

**单变量Fine–Gray竞争风险回归分析显示**
每个临床相关协变量的sHR及其95% CI用于评估其与MACE的关系。AML表示急性髓系白血病；MACE表示重大不良心血管事件；sHR表示亚分布危险比。*P值<0.05。

**总体中位生存时间为21.5个月（95% CI, 18.5–24.5个月）**。100名患者（46.7%）死亡。在积极接受维奈托克拉克斯治疗期间发生MACE的14名患者中，11名患者死于全因死亡（非心血管死亡）。如Simon–Makuch图（图1[B]）所示，作为时间依赖性协变量的MACE发生与总体生存率较差相关。在多变量Cox分析中，时间依赖性的MACE与死亡风险增加2.8倍相关（调整后的HR为2.75 [95% CI, 1.41–5.35]；P=0.003），调整了ELN 2024风险、AML亚型、年龄和性别。不良ELN基因（vs 有利；调整后的HR为3.99 [95% CI, 2.41–6.60]；P<0.001）和sAML和/或tAML亚型（vs de novo AML；aHR为1.81 [95% CI, 1.16–2.81；P=0.008）也与生存率较差独立相关。

**讨论**
在我们的214名接受维奈托克拉克斯治疗的新诊断AML患者队列中，MACE（尤其是心力衰竭）相对较少（6.5%）。这与先前文献中的心血管不良事件发生率一致，范围为6.7%至18%。值得注意的是，维奈托克拉克斯治疗期间新发心力衰竭的发生率与阿霉素类相似，为10%。我们的研究支持文献中的观点，即心力衰竭是维奈托克拉克斯治疗期间可能发生的临床重要事件。我们提出，在维奈托克拉克斯治疗期间发生的MACE可以理解为一种临床综合征，反映了多种脆弱性的交集，包括先前的心脏毒性药物暴露、生理压力、直接心肌毒性和选定的体细胞突变。值得注意的是，sAML或tAML（非de novo AML）与MACE发生的风险显著增加相关。实际上，sAML/tAML占所有MACE事件的85%。这一发现可能反映了既往存在和持续的髓系疾病以及之前使用可能具有心脏毒性的药物（包括阿霉素类或放射治疗）和/或JAK2和PTPN11的体细胞突变的影响。因此，根据我们的研究和现有文献，AML亚型，以及之前报告的DNMT3A突变和男性性别，可能增加了基线脆弱性。一个潜在的混杂因素是，大多数MACE病例发生在急性生理压力情况下，如危重疾病和败血症。实际上，在调查维奈托克拉克斯治疗30天后发生的MACE的里程碑分析中，非de novo AML状态与MACE无关（sHR为3.95 [95% CI, 0.91–17.10；P=0.066），而之前的阿霉素类或放射治疗暴露仍具有统计学意义。这可能表明早期MACE事件与早期危重疾病相关。因此，很难将MACE事件的因果关系归因于维奈托克拉克斯治疗本身。这反映了治疗经历多种生理压力的AML患者的现实复杂性，包括细胞减少和感染，以及白血病及其治疗带来的影响。此外，AML中的阿霉素类诱导的心脏功能障碍也常发生在败血症背景下。最后，有临床前证据表明维奈托克拉克斯会导致直接的心肌细胞毒性。我们假设各种心脏毒性药物的累积暴露、急性生理压力和直接心肌细胞毒性共同导致了MACE。我们发现了sAML/tAML亚型与MACE风险增加之间的关联和潜在因果联系，这值得进一步研究。sAML/tAML和de novo AML之间左心室收缩或舒张功能障碍的患病率几乎相同（数据未显示）。因此，仅凭常规超声心动图参数可能无法根据我们的研究区分高风险患者。然而，我们认为全面的心血管评估，包括心血管风险因素/疾病、功能状态和超声心动图评估，可能有助于识别维奈托克拉克斯治疗期间MACE高风险患者。这与2022年欧洲心脏病学会的心脏肿瘤学指南一致，该指南建议对之前使用阿霉素的患者进行基线超声心动图检查。MACE的发生也与较差的生存率独立相关，与ELN 2024不良组相当。然而，这一发现应谨慎解读，因为MACE经常与急性危重疾病同时发生，包括败血症。一般来说，AML患者的死亡原因分类很复杂。AML的主要死亡机制是骨髓衰竭，导致严重的中性粒细胞减少（败血症风险）、血小板减少（出血）和贫血（心肌需求增加）。例如，AML中的中性粒细胞减少性发热可能导致脓毒症性休克和心肌病/心力衰竭，从而导致多因素死亡。我们的研究没有将这些危重患者归类为心血管死亡，因为所有AML患者在终末期都会出现多器官衰竭，包括感染、出血和器官衰竭（包括心力衰竭），并且死亡地点（医院 vs 家中临终关怀）不同，因此无法归因于单一原因。

我们的研究与其他研究有几个关键区别。首先，Onoue及其同事全面调查了基于维奈托克拉克斯治疗期间的心血管事件发生率，以基于阿霉素类治疗的组作为对照组。此外，排除标准包括基线时有心力衰竭或心房颤动的患者，以便确定新发心力衰竭。然而，这在实际应用中会导致接受维奈托克拉克斯的AML患者选择偏差。此外，如果主要心血管事件发生在危重疾病背景下，则也将被排除。这与我们的研究显著不同，因为在我们的队列中，大多数MACE发生在危重疾病背景下。我们的研究将MACE的定义限制在积极维奈托克拉克斯治疗期间，可能会遗漏亚急性和慢性心血管不良事件。然而，由于多种治疗的混杂效应，我们认为这种方法在方法上最为严谨。其次，Johnson及其同事研究了新诊断AML患者在接受维奈托克拉克斯治疗期间的心血管事件，报告称非de novo AML的心血管事件发生率并不高于无心血管事件组（35% vs 38%；P=0.67）。这可以通过综合心血管结局的差异来解释，因为他们包括了心包疾病（心包炎或心包积液）。有趣的是，我们的探索性分析显示，在经过多次检验的假发现率校正后，JAK2和PTPN11体细胞突变的存在与sAML（原发性急性髓系白血病）和tAML（继发性急性髓系白血病）中的MACE（主要心血管不良事件）的发生相关。较大的效应大小可能反映了患者之前的骨髓疾病、肿瘤病史以及接触细胞毒性疗法的情况。JAK2突变与血栓形成风险增加有关，这可能导致心力衰竭的风险增加。在sAML或tAML的情况下，JAK2突变的存在可能代表了之前存在的骨髓增生性肿瘤，并且患者经历了更长时间的促炎过程。此外，JAK2和PTPN11体细胞突变都与克隆性造血有关，而克隆性造血会增加心血管疾病的风险。未来的前瞻性观察性研究可能会更好地阐明AML临床病理亚型与venetoclax治疗相关MACEs之间的关系。

目前的研究存在几个局限性。首先，这是一项回顾性观察性研究，基线心血管状况可能没有在标准的肿瘤学环境中进行系统评估。此外，一些详细的肿瘤学信息，包括放疗的位置和之前的蒽环类药物累积剂量，缺失了。然而，在开始venetoclax治疗之后，患者得到了密切随访，因此更有可能捕捉到心血管事件的发生。我们还根据预先指定的心血管结局定义收集了结果。此外，MACEs经常发生在病情危重的患者中，很难直接将其归因于venetoclax。同时，我们没有收集到关于混淆因素（如败血症、重症监护病房住院或输血需求）的详细日期。其次，为了考虑不朽偏倚，在我们的多变量模型中，MACEs被视为一个时间依赖的协变量。第三，我们的研究缺乏对照组。我们最初考虑纳入仅使用低甲基化剂或强化化疗（基于蒽环类药物）的对照组，但由于患者的特征差异显著，尤其是年龄和虚弱程度上的差异，因此我们在研究设计中没有包括对照组。第四，经历MACEs的患者数量有限，限制了我们对与MACE发生相关的风险因素进行严格的多变量分析。最后，我们的研究是在一个由美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心进行的，样本量相对较小，这可能会引入潜在的转诊偏倚，从而限制了这些发现的普遍性。此外，我们的队列主要由白人（87.4%）和非西班牙裔（91%）组成，这也可能限制结果的普遍性。基于AML诊断时（或其他急性病情较轻的血液系统恶性肿瘤）进行标准化心血管评估的前瞻性多中心观察性研究可能会完善风险分层的监测策略。

总之，MACE是一种具有临床意义的事件，在接受venetoclax治疗的AML患者中发生率为6.5%。我们的研究发现了一个新的高风险特征：sAML或tAML患者更容易发生MACE。MACEs通常发生在病情危重的情况下，并且与较差的生存率相关。这些真实世界的数据表明，进行全面的心血管评估可能有助于风险分层，特别是对于新诊断的非de novo AML患者。

**资金来源**
本研究得到了佛罗里达州卫生部Casey DeSantis癌症创新基金（ID号MOABE）和美国心脏协会（24CDA1271837；https://doi.org/10.58275/AHA.24CDA1271837.pc.gr.193589）的资助。J.L.C.得到了南佛罗里达大学医学院Cortner-Couch捐赠讲席的支持。这些研究还得到了莫菲特癌症中心和研究所（美国国家癌症研究所资助项目P30 CA076292）的合作数据服务核心的支持，以及佛罗里达州对莫菲特癌症中心的资金支持。