API颗粒大小决定了原位形成植入物的结构、微观结构演变以及性能

《International Journal of Pharmaceutics》：API particle size governs in situ forming implant formation, microstructure evolution and performance

　　

麦肯齐·罗伊|王晓伊|郝志方|王瑞峰|王妍|秦斌|李琦|张强楠|黛安·J·伯吉斯

美国康涅狄格大学药学院，斯托尔斯，CT 06269

摘要

原位成形植入物（ISFIs）是一种长效注射（LAI）药物递送系统，在接触水性环境时会发生相变，从而形成半固体-固体植入物。迄今为止，已有六种ISFI产品上市，其中四种为悬浮液配方。尽管临床应用日益广泛，但尚无通用型ISFI产品问世。这突显了更好地理解其复杂行为并阐明决定其性能的关键质量属性（CQAs）的必要性。虽然聚合物物理化学性质（如分子量、乳酸与羟基酸比例、端基化学）与释放动力学之间的关系已得到广泛研究，但活性药物成分（API）的影响仍不够明确。为填补这一知识空白，本研究探讨了一种与商业产品Perseris?在质量和数量上（Q1/Q2）相当的利培酮ISFI。先前的研究表明，仅凭Q1/Q2的等效性并不能保证体外和体内的等效性能，因此需要进一步研究配方属性。本研究重点评估API粒径和形态对植入物形成及体外释放行为的影响。为此，制备并评估了不同粒径的利培酮配方。随后，对植入物的微观结构、吸水性、聚合物降解和药物释放进行了深入研究。本研究的创新之处在于应用了多种成像技术，包括用于表面成像的激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）和用于内部成像的粘附薄膜技术，从而详细分析了不同配方间的微观结构差异演变。研究结果强调了API粒径在控制植入物微观结构、吸水性、聚合物降解及体外释放行为方面的重要性，为未来通用型和创新型ISFI产品的开发提供了有益见解。

引言

原位成形植入物近年来作为一种有吸引力的药物递送平台而受到重视。这些系统的关键优势包括降低给药频率和血浆浓度波动，这两点都有助于改善治疗效果（Kempe和M?der，2012年）。此外，与基于PLGA的其他长效注射（LAI）技术（尤其是可能需要复杂多步骤制造过程的微球）相比，原位成形植入物（ISFIs）的制备过程更为简单（Malik等人，2010年）。目前已有八种产品获得批准上市，但尚无通用产品。ISFIs通常由三部分组成：（1）可生物降解聚合物，（2）生物相容性溶剂，（3）活性药物成分（API），API可以溶解或悬浮（Nkanga等人，2020年；Wang和Burgess，2021年；Siepmann和Siepmann，2025年）。

Atrigel?和BEPO?技术是ISFI产品的基础。首个采用BEPO?技术的产品是Uzedy?（TEVA公司，2025年）。这种平台与其他商业ISFIs不同，因为它使用（甲基）聚乙二醇-聚（D,L-乳酸）((m)PEG–PDLLA)嵌段共聚物，并在二甲基亚砜（DMSO）中配制。这与基于Atrigel?的产品（占ISFI市场的主导地位，Parent等人，2013年）不同，后者使用聚（D,L-乳酸）或聚（D,L-乳酸-羟基酸）与N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）共聚物配制。Risvan?是Atrigel?衍生系统中的一个例外，它使用在DMSO中配制的PLGA并通过肌肉注射给药。所有其他市场上销售的ISFIs均通过皮下注射给药（Rovi Pharmaceutical Laboratories，2024年）。在八种获得FDA批准的ISFI产品中，有六种为悬浮液配方，这凸显了阐明API粒径和形态在控制植入物形成、微观结构和整体产品性能方面作用的重要性。

这些产品有溶液、悬浮液和乳剂三种形式，部分悬浮液产品在使用前需要复溶步骤（DEN-MAT公司，2011年；INDIVIOR公司，2025年；Rovi Pharmaceutical Laboratories，2024年；TOLMAR公司，2025年）。当这些产品被注入水性环境（体外或体内）时，溶剂与周围介质的交换会导致系统发生相变。此时会形成沉淀的外壳和半固体核心。所有溶剂释放完成后，植入物形成完成。这一过程决定了药物从这些系统的初始释放，通常定义为最初的1-24小时释放量（Thakur等人，2014年）。相变后，释放过程由水合孔隙网络中的扩散以及聚合物基质的降解和侵蚀控制。每种释放机制的程度、时间和持续时间取决于释放环境和配方特性（Siepmann和Siepmann，2025年；Wang等人，2025年）。因此，每种产品都表现出独特的释放行为。这增加了产品表征的复杂性，并对创新型和通用型产品的开发带来了重大挑战。

已开展了大量研究来了解配方属性对药物制剂性能的影响。许多研究集中在探讨聚合物和/或溶剂属性与配方性能之间的相关性上。通过调整聚合物特性（如分子量、乳酸与羟基酸（L:G）比例和端基修饰），可以显著调节这些系统的性能，使药物释放时间从几天延长到几个月（Wang等人，2023年；Vora等人，2025年；Benhabbour等人，2019年）。尽管在理解这些配方方面取得了显著进展，但在API属性对配方性能的影响方面仍存在明显知识缺口。在本研究中，制备了与商业产品Perseris?在质量和数量上（Q1/Q2）相当的利培酮原位成形植入物配方。为解决现有知识缺口，制备了不同粒径的利培酮配方，并对其植入物微观结构、吸水性和聚合物降解以及药物释放行为进行了分析。鉴于当前ISFI市场以悬浮液配方为主（如表1所示），本研究具有重要意义。值得注意的是，Atridox?和Risvan?已停产。在此背景下，“溶液”、“悬浮液”和“乳剂”指代的是API在配方中的物理状态。“乳剂”一词不应与通常通过初始乳化步骤制备的微粒递送系统混淆。

章节片段

材料

定制的PLGA由Evonik Corporation-Lactel? Absorbable Polymers（阿拉巴马州伯明翰）提供。N-甲基-吡咯烷酮（无水）（NMP）、叠氮化钠和磷酸盐缓冲盐水（PBS）粉末以及聚（乙烯醇）（PVA）（87–90%水解，分子量30–70 kDa）从Sigma-Aldrich（密苏里州圣路易斯）购买。利培酮从AK scientific（加利福尼亚州联合市）购买。乙腈（ACN）、甲醇、三氟乙酸（TFA）、四氢呋喃（THF）和Whatman玻璃纤维膜也随之购买。

利培酮粉末的粒径测量

利培酮粉末的D₁₀、D₅₀、D₉₀和分布宽度（span）值总结在表3中。这些粉末涵盖了广泛的粒径范围，从而可以系统地评估粒径依赖的行为。RLD产品的分布宽度值最低（约1.34），表明其粒径分布比内部制备的利培酮粉末更窄，后者的分布宽度更广，接近2。

利培酮结晶度分析

PLM图像、DSC热谱图以及

结论

本研究表明，在所研究的PLGA/NMP/利培酮ISFI系统中，API粒径是影响植入物形成、微观结构演变和体外释放的关键因素。本研究采用了粘附薄膜切片法结合偏振光显微镜来观察植入物内部，同时使用激光扫描共聚焦显微镜来评估植入物表面。这两种独特技术的结合揭示了配方特定的

Joiner等人（2022年）。

麦肯齐·罗伊：撰写——初稿、方法学、研究、数据分析、概念化。王晓伊：撰写——审阅与编辑、可视化、方法学、数据分析、概念化。郝志方：撰写——审阅与编辑、方法学、数据分析。王瑞峰：撰写——审阅与编辑、方法学、数据分析。王妍：撰写——审阅与编辑、概念化。秦斌：撰写——审阅与编辑、概念化。李琦：撰写——审阅与

本工作得到了美国食品药品监督管理局（FDA）Broad Agency Announcement（BAA）的支持，合同编号为75F40123C00142。本文内容代表作者的观点，不一定反映FDA的观点或政策。作者感谢Covralent Metrology在激光扫描共聚焦显微镜和WAXS数据收集方面的协助，同时也感谢

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