非酒精性脂肪肝病（MASLD）的全球结构性决定因素：连接食物系统、代谢风险和肝脏健康结果的发育分层路径

《JHEP Reports》：Global Structural Determinants of MASLD: Development-Stratified Pathways Linking Food Systems, Metabolic Risk, and Liver Outcomes

　　詹姆斯·M·帕克 | 马科斯·卡利格雷罗斯 | 西拉·泽尔伯-萨吉 | 安妮特·帕克 | 萨利赫·A·阿尔卡塔尼 | 索拜尔·M·尤诺西
全球NASH/MASH委员会，美国华盛顿特区

**摘要**
**背景与目标**
国家食品系统的结构特征影响着代谢风险，但它们导致代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的机制在不同发展水平上的表现仍不甚明确。本研究考察了204个国家中食品系统与MASLD患病率及肝脏相关死亡率之间的关联路径。

**方法**
本研究采用跨国家生态学方法，整合了全球疾病负担研究（GBD）、非传染性疾病风险因素协作组织（NCD-RisC）和联合国粮食及农业组织统计数据库（FAOSTAT）的数据。暴露因素数据截至2005-2011年，代谢中介因素数据截至2013-2015年，MASLD患病率数据截至2019-2021年，肝脏死亡率数据截至2023年。各国根据社会经济指数（SDI）分为低SDI（<0.60）和高SDI（≥0.60）两组进行分层分析。通过结构方程模型评估食品系统特征、代谢中介因素与肝脏结局之间的直接和间接关联。

**结果**
在低SDI国家（n=101），城市化与超加工食品零售暴露量增加相关（β=+0.41），而超加工食品暴露量增加又与肥胖率上升相关（β=+0.17）。食品价格负担与热量过剩呈负相关（β=?0.44），热量过剩与MASLD患病率上升相关（β=+0.46），政治稳定性与MASLD患病率下降相关（β=?0.31）。在高SDI国家（n=103），超加工食品暴露量与糖分摄入量增加相关（β=+0.35），糖分摄入量增加与肥胖率上升相关（β=+0.54），谷物热量占比与2型糖尿病（T2D）患病率上升独立相关（β=+0.17）。T2D是MASLD的主要结构相关因素（β=+0.80）。医疗可及性和质量指数与MASLD患病率呈正相关（β=+0.28），与MASLD死亡率呈负相关（β=?0.33）。在两种分组中，医疗质量指数均与乙型和丙型肝炎死亡率呈负相关，但与酒精相关肝脏疾病死亡率无关。

**结论**
不同发展水平下，MASLD的路径存在差异：低SDI国家中，超加工食品暴露量和热量过剩占主导地位；高SDI国家中，2型糖尿病起关键作用。这些发现为针对性干预措施提供了依据，以减轻肝脏疾病负担。

**影响与意义**
食品系统的结构特征（如超加工食品零售暴露量、饮食组成和食品价格负担）通过发展分层路径对MASLD患病率产生不同影响，形成了一个超越单一代谢风险因素的跨国结构框架。这些发现对全球健康研究人员、流行病学家和政策制定者具有重要意义，有助于理解和减少不同经济环境下日益严重的肝脏疾病负担。在低SDI国家，应优先监测和调控超加工食品的零售扩张；在高SDI国家，2型糖尿病的检测和管理作为预防策略至关重要。由于本研究属于生态学和横断面设计，各关联结果反映的是国家层面的结构特征，不应视为个体层面的因果关系。需要进行前瞻性研究和干预性实验，以验证改变这些结构因素是否能有效降低MASLD负担。

**引言**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），曾称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），影响约三分之一的成年人，与全球肥胖率、糖尿病和代谢风险因素的上升密切相关（1, 2）。尽管这些直接代谢驱动因素已得到充分认识，但其背后存在更广泛的结构条件，包括食品不安全、食品可获得性、价格可负担性和饮食环境（3, 4）。过去二十年，由于超加工食品的普及、商业食品系统的扩张以及进口加工成分依赖性的增加（3, 5），全球饮食结构发生了快速变化，这些变化尤其影响低收入群体，从而可能增加患代谢紊乱的风险。
来自各国调查和多国分析的证据表明，超加工食品会导致热量摄入过量、营养不均衡和代谢失衡（3, 5, 6）。同时，食品和营养不安全仍是全球性挑战，特别是在资源匮乏地区，这影响了饮食质量和健康食品的可获得性（7, 8）。然而，关于不同发展水平国家中食品系统结构特征（如食品价格负担、进口依赖性和超加工食品零售暴露）与MASLD负担之间的关系知之甚少。为填补这一空白，我们整合了156个国家的统一数据进行了跨国家生态学研究，并通过社会经济指数（SDI）进行分层分析，以揭示特定背景下的关联路径。

**研究设计与数据来源**
本研究为跨国生态学研究，探讨了国家社会经济背景、食品环境与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）负担之间的关系。国家层面的数据来自2023年全球疾病负担研究（GBD）、非传染性疾病风险因素协作组织（NCD-RisC）和联合国粮食及农业组织统计数据库（FAOSTAT）（9, 10, 11）。FAOSTAT提供了关于食品平衡、贸易、供应和食品安全的标准化全球数据。数据采用ISO-3166-1 alpha-3国家代码进行合并，以确保跨国间的对比一致性。

**测量时间安排**
为保持结构暴露因素、代谢中介因素和肝脏结局之间的时间顺序，变量数据基于2005-2007年的基线平均值进行测量。代表更广泛发展背景的早期结构因素（如SDI和城市化）也在此期间进行测量。食品系统暴露因素（包括食品价格指标、食品平衡表变量、饮食充足性指标和超加工食品可获得性指数UPAEI）主要基于2009-2011年的数据，以捕捉代谢风险变化前的食品结构环境。中间代谢中介因素（如肥胖率、糖尿病患病率和糖尿病治疗率）基于2013-2015年的数据；MASLD患病率基于2019-2021年的数据；肝脏死亡率基于2023年的数据。医疗可及性和质量指数（HAQ）基于2019年的数据。

**主要结果**
分析的主要指标为年龄标准化的MASLD患病率和MASLD相关肝脏死亡率，数据来源于2023年GBD研究（9）。作为对比，酒精相关肝脏疾病（ALD）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的年龄标准化死亡率也来自同一数据源。MASLD患病率估计值代表2019-2021年的平均水平，肝脏死亡率估计值代表2023年的数据。

**代谢风险因素**
肥胖率（体质指数≥30 kg/m2）和2型糖尿病（T2D）的全国患病率数据来自NCD-RisC，该数据汇总了健康调查和登记处的跨时间测量结果（10），代表2013-2015年的平均水平。性别特异性数据存在时，通过加权计算得出一国总的性别组合值。

**背景与结构决定因素**
社会经济发展通过GBD社会经济指数（SDI；0–1）进行衡量，该指数结合了人均收入滞后分布、平均受教育程度和总生育率（9）。各国根据SDI分为低SDI（<0.60）和高SDI（≥0.60）两组，以反映食品系统和卫生基础设施的发展差异。所有SDI指标均代表2005-2007年的平均水平，以便反映数据收集前的发展背景。医疗系统绩效通过2019年的医疗可及性和质量指数（HAQ；0–100）进行评估（11）。其他背景指标包括城市化率（城市人口比例）和政治稳定性（世界银行治理指数，均基于2005-2007年的数据）（12）。

**食品价格与负担**
食品价格使用消费者食品价格指数（CFPI）、食品价格通胀率和健康饮食成本（PPP调整后的国际美元/人/天，均代表2009-2011年的平均水平）进行描述（13）。食品价格负担通过健康饮食成本除以人均GDP得出。加工食品进口依赖指数（PIDI）表示国家对糖、甜味剂和植物油的进口依赖程度，通过热量加权计算得出，并转换为0–100的评分（14）。

**零售食品环境**
超加工食品系统的暴露量通过超加工农业食品环境指数（UPAEI）进行评估。该指数通过标准化超加工食品在膳食能量中的占比、农业食品温室气体排放和城市化程度，并扣除标准化蛋白质供应来构建，最终结果转换为0–100的评分（15）。

**饮食结构**
饮食数据来自FAOSTAT的食品平衡表，代表2009-2011年的三年平均值（16），以减少年度波动的影响。饮食能量供应（千卡/人/天）和饮食充足性（饮食供应/需求）表示为热量过剩（充足性–100）。饮食结构包括谷物能量占比（占总膳食能量的百分比）和糖分摄入量占比。其他饮食指标包括蛋白质和脂肪供应量、植物油中的棕榈油占比、动物脂肪与植物油的比率以及动物来源蛋白质供应量（16）。不健康饮食供应指数（UDSI）表示致胖食品组（糖、植物油、动物脂肪、大米和小麦）的总供应量与保护性食品组（水果、蔬菜、豆类和鱼类）的总供应量之差。

**食品安全**
营养不良和食品不安全指标（FIES）的数据来自FAO，代表2009-2011年的平均水平（17）。

**食品系统环境强度**
农业食品系统的温室气体排放数据来自FAOSTAT，代表2005-2007年的平均每人CO2当量（18）。包括三个指标：生产前和生产后的排放（食品加工、包装和运输环节的温室气体）、总体农业食品排放（所有食品系统阶段的总CO2当量）以及畜牧业特定排放（肠道发酵、粪便管理和饲料生产）。

**财政政策**
国家财政政策数据来自WHO全球健康观察站和世界银行全球含糖饮料（SSB）税收数据库（19, 20）。该数据库报告了啤酒、烈酒和含糖饮料的零售价格中消费税所占比例（参考年份2023年）。由于早期数据缺失，这些数据被视为近期财政环境的指标。

**统计分析**
连续变量的统计特征使用均值（SD）表示，分类变量使用频率（百分比）表示。使用Kruskal–Wallis检验评估SDI组间的差异，分类变量使用Pearson χ2检验。SDI组分为低SDI（<0.60）和高SDI（≥0.60），该分界线接近204个国家分析样本的中位数，对应于GBD分类中的低-中等和中等发展层次。MASLD患病率的三分位数在每个组内使用Kruskal–Wallis检验进行比较。

**模型构建**
分别对每个SDI组估计结构方程模型（SEM），以评估上游结构决定因素、食品环境、饮食模式、代谢中介因素与MASLD患病率之间的关联。概念框架基于五个领域：上游结构决定因素（政治稳定性、城市化、食品价格负担）、零售食品环境（超加工食品可获得性指数UPAEI和加工食品进口依赖指数PIDI）、饮食模式（谷物热量占比、糖分摄入量占比、动物脂肪与植物油比率、热量过剩）、代谢中介因素（肥胖率和T2D患病率），以及MASLD患病率（补充表1）。医疗可及性和质量指数（HAQ）作为结构决定因素纳入高SDI组模型，因其被认为在疾病检测和代谢风险管理中起重要作用。模型通过Wald检验（剔除标准p>0.15）和Lagrange乘数检验（添加标准p<0.05）进行优化，同时保持理论一致性并避免冗余路径。最终模型规格见补充表4和5。

**建模方法**
模型采用全信息最大似然（FIML）方法，在随机缺失假设下进行估计，允许所有可用观测值参与建模，无需逐项删除。标准化路径系数（β）直接来自结构方程模型，便于跨路径比较。直接路径系数表示在考虑其他路径后的变量间关联；间接关联表示中介路径上系数的乘积；总关联表示直接和间接系数的总和。结果变量之间的残差误差协方差被指定出来，以捕捉未被模型路径解释的共享方差，反映了多个肝病结果中共有的潜在共存或未测量的致病因素。模型拟合度通过比较拟合指数（CFI）、标准化均方残差（SRMR）和近似均方误差（RMSEA）来评估。低SDI的MASLD患病率模型显示出可接受的拟合度（CFI=0.949，SRMR=0.094，RMSEA=0.091），而高SDI模型则显示出较差的拟合度（CFI=0.775，SRMR=0.153，RMSEA=0.191），这反映了高收入国家在饮食模式和食物系统组织方面的更大异质性。为了将MASLD死亡率放在更广泛的肝病负担背景下进行考虑，为每个层次估计了一个多结果死亡率模型，将MASLD、ALD、HCV和HBV肝病死亡率作为相关结果进行建模。这个简化模型包括了MASLD患病率、健康生活质量指数（HAQ）、政治稳定性、糖尿病治疗患病率和城市化作为预测因子。使用基于五个饮食指标（谷物千卡占比、糖千卡占比、动物脂肪与植物油比例、UPAEI和PIDI）的k-means聚类来探究高SDI国家内的饮食异质性。由于样本量有限，未进一步进行特定簇的SEM分析。

WHO的零售税数据进行了描述性分析，但由于与暴露窗口的时间不对齐，因此没有将其纳入SEM分析中。鉴于这种生态学横断面设计，关联反映了国家之间的结构协同变化，而不是个体层面的因果关系。所有分析都是在SAS Viya（SAS Institute Inc.，北卡罗来纳州卡里）中进行的，双尾α=0.05。

### 研究样本和国家特征
分析样本包括204个国家，分为低SDI（n=101）和高SDI（n=103）两个组。高SDI国家的城市化程度（70.4% vs 42.1%）、HAQ指数（70.0 vs 39.1）和政治稳定性（0.43 vs -0.55）显著更高，同时饮食能量供应也更充足（热量盈余28.2% vs 12.2%），糖千卡占比（12.2% vs 8.2%）更高，而谷物千卡占比（36.8% vs 56.5%）更低（所有p<0.001）。尽管存在这些结构上的差异，但MASLD患病率（15.19% vs 15.58%；p=0.055）和2型糖尿病患病率（12.4% vs 11.9%；p=0.473）在两组之间相似。糖尿病治疗覆盖率也有显著差异（49.3% vs 27.8%；p<0.001）。病毒性肝炎的死亡率在低SDI国家明显更高（HBV：12.75 vs 4.29；HCV：9.91 vs 4.41/100,000；两者p<0.001）。完整的描述性特征见表1。

### 表1. 按SDI层次划分的分析样本的描述性特征
| 特征 | 低SDI (n = 101) | 高SDI (n = 103) | 总样本 |
|-------------------|-----------|------------|---------|
| 发展背景 | 0.42 (0.13) | 0.73 (0.08) | 0.58 (0.19) |
| 城市化百分比 (SD) | 42.1 (18.8) | 70.4 (20.4) | 56.5 (24.2) |
| 健康生活质量指数 (HAQ) | 39.1 (11.1) | 70.0 (14.4) | 54.7 (20.2) |
| 政治稳定性指数 | ?0.55 (0.99) | 0.43 (0.71) | ?0.08 (0.99) |
| 中位年龄 (年) | 22.3 (5.2) | 37.4 (6.0) | 29.9 (9.4) |
| 男性人口百分比 | 50.0 (1.5) | 50.1 (3.8) | 50.1 (2.9) |
| 2006–2023年绝对SDI变化 | 0.10 (0.03) | 0.07 (0.02) | 0.08 (0.03) |
| 2006–2023年绝对城市化变化 | 7.42 (6.19) | 4.19 (7.22) | 5.77 (6.91) |
| 谷物千卡占比 | 56.5 (12.1) | 36.8 (8.5) | 46.9 (14.4) |
| 糖千卡占比 | 8.2 (4.8) | 12.2 (3.3) | 10.2 (4.6) |
| 动物蛋白（g/天） | 22.1 (12.6) | 53.2 (14.9) | 37.2 (20.8) |
| 脂肪供应（g/天） | 61.2 (21.8) | 109.0 (28.2) | 84.4 (34.7) |
| 蛋白质供应（g/天） | 66.8 (15.0) | 97.5 (13.9) | 81.7 (21.1) |
| 动物脂肪与植物油比例 | 0.19 (0.22) | 0.47 (0.45) | 0.33 (0.37) |
| UPAEI核心得分（0–100） | 57.6 (19.2) | 67.7 (14.9) | 62.5 (17.9) |
| PIDI | 60.8 (40.6) | 76.0 (48.5) | 68.2 (45.1) |
| UDSI（较差的饮食质量） | ?7.0 (95.5) | ?50.5 (92.7) | ?28.0 (96.4) |
| 椰子油在植物油中的占比 | 35.7 (26.4) | 15.6 (17.4) | 29.2 (25.6) |
| 饮食能量充足率 | 112.2 (12.8) | 128.2 (10.3) | 119.8 (14.1) |
| 热量盈余百分比 | 12.2 (12.8) | 28.2 (10.3) | 19.8 (14.1) |
| 酒精供应（g/人/天） | 70.1 (82.4) | 177.1 (110.8) | 121.7 (110.7) |
| 消费者食品价格指数 | 78.5 (16.5) | 87.0 (11.9) | 82.7 (15.0) |
| 食品价格上涨百分比 | 13.4 (6.9) | 8.6 (7.1) | 11.0 (7.4) |
| 健康饮食成本（PPP $/人/天） | 3.24 (0.56) | 3.02 (0.71) | 3.13 (0.65) |
| 健康饮食成本占GDP百分比 | 0.32 (0.29) | 0.04 (0.03) | 0.18 (0.25) |
| 食品不安全程度（中度/严重） | 42.9 (19.6) | 12.7 (9.8) | 24.8 (20.7) |
| 食品不安全程度（严重） | 15.6 (11.4) | 3.0 (3.8) | 7.9 (9.9) |
| 营养不良患病率 | 16.4 (11.5) | 3.1 (2.7) | 10.1 (10.8) |
| 农产品环境足迹 | 0.32 (0.24) | 1.22 (1.29) | 0.75 (1.02) |
| 总农产品二氧化碳排放量（每人） | 3.24 (4.40) | 3.17 (2.78) | 3.21 (3.69) |
| 每人牲畜二氧化碳排放量 | 0.75 (0.85) | 0.84 (1.39) | 0.79 (1.15) |
| 肥胖（BMI ≥30） | 16.5 (13.9) | 25.6 (11.9) | 21.0 (13.7) |
| 超重（BMI 25–30） | 23.9 (8.5) | 33.0 (4.2) | 28.4 (8.1) |
| 2型糖尿病患病率 | 11.9 (5.4) | 12.4 (7.1) | 12.1 (6.3) |
| 糖精饮料税持续时间 | 7.57 (10.68) | 3.47 (6.87) | 6.04 (9.63) |
| 啤酒税占比 | 31.33 (11.00) | 31.83 (11.68) | 31.49 (11.18) |
| 烈酒税占比 | 40.86 (18.80) | 51.88 (19.20) | 44.74 (19.58) |
| 糖精饮料税占比 | 20.47 (9.48) | 20.76 (10.07) | 20.57 (9.63) |
| MASLD患病率 | 15.58 (4.65) | 15.19 (6.58) | 15.38 (5.70) |
| MASLD死亡率（每100,000人） | 2.36 (1.48) | 1.97 (1.09) | 2.16 (1.31) |
| ALD死亡率（每100,000人） | 6.58 (3.86) | 5.23 (3.66) | 5.90 (3.81) |
| HCV死亡率（每100,000人） | 9.91 (6.33) | 4.41 (2.60) | 7.13 (5.54) |
| HBV死亡率（每100,000人） | 12.75 (7.88) | 4.29 (4.06) | 8.48 (7.54) |

### 结果总结
- 结果变量之间的残差误差协方差被用来捕捉模型路径未解释的共享方差，反映了多个肝病结果中可能存在的共同病因因素。
- 模型拟合度通过比较拟合指数（CFI）、标准化均方残差（SRMR）和近似均方误差（RMSEA）进行评估。
- 低SDI的MASLD患病率模型显示出可接受的拟合度，而高SDI模型的拟合度较差。
- 为了将MASLD死亡率放在更广泛的肝病负担背景下，为每个层次估计了一个多结果死亡率模型。
- 高SDI国家在饮食模式和食物系统组织方面存在较大的异质性。
- WHO的零售税数据被描述性分析使用，但由于时间上的不匹配而未纳入SEM分析。分析是生态性和横断面的，不应被解释为因果关系。与MASLD相关的肝脏死亡率和更广泛的肝脏疾病负担

在SDI的两个层次中，MASLD的患病率是与MASLD死亡率最强的相关因素（低SDI：β=+0.458；95% CI，0.32至0.59；高SDI：β=+0.356；95% CI，0.20至0.51；表4）。在高SDI国家，健康生活质量（HAQ）与MASLD死亡率呈负相关（β=?0.325；95% CI，?0.48至?0.16），但在低SDI国家则不是这样（β=?0.179；p=0.101），这表明只有在存在治疗基础设施的情况下，医疗质量才会影响死亡率。政治稳定性与两个层次的MASLD死亡率都呈正相关（低SDI：β=+0.118；高SDI：β=+0.131）。

表4. 按SDI层次划分的多结局肝脏死亡模型的标准化路径系数。

暴露因素 结果
低SDI β (95% CI) (n=101) p
高SDI β (95% CI) (n=103) p

与MASLD死亡率相关的变量
MASLD患病率 β=+0.458 (0.32, 0.59) <0.001
MASLD死亡率 β=+0.356 (0.20, 0.51) <0.001
HAQ指数 β=?0.179 (?0.39, 0.03) 0.101
政治稳定性 β=+0.118 (0.01, 0.23) 0.037
糖尿病治疗覆盖率 β=+0.137 (?0.02, 0.30) 0.097

与ALD死亡率相关的变量
HAQ指数 β=?0.144 (?0.33, 0.05) 0.142
政治稳定性 β=+0.144 (?0.05, 0.34) 0.135

与死亡率相关的变量
HAQ指数 β=?0.207 (?0.39, ?0.02) 0.03
HBV死亡率 β=?0.421 (?0.58, ?0.26) <0.001
HCV死亡率 β=?0.361 (?0.53, ?0.19) <0.001

标准化协方差，r (95% CI)
残差误差协方差
MASLD死亡率与ALD死亡率 β=+0.700 (0.60, 0.80) <0.001
HBV死亡率与HBV死亡率 β=+0.490 (0.35, 0.63) <0.001
MASLD死亡率与HCV死亡率 β=+0.193 (0.04, 0.35) 0.014

β为标准化路径系数；95% CI计算为β ± 1.96 × SE。HAQ代表医疗可及性和质量指数；ALD代表酒精相关肝脏疾病；HCV代表丙型肝炎病毒；HBV代表乙型肝炎病毒。?边缘显著性（p = 0.057）。残差协方差代表肝脏疾病死亡结果之间的共同未测量病因。— 表示该层次最终模型中未包含的路径（通过Wald检验排除，p >0.15）。所有模型均通过全信息最大似然法估计。

健康生活质量（HAQ）与两个层次的HBV死亡率都呈负相关（低SDI：β=?0.421；高SDI：β=?0.361；p<0.001），也与HCV死亡率相关（低SDI：β=?0.207；高SDI：β=?0.296）。HAQ在任一层次都与ALD死亡率无显著关联。在高SDI国家，城市化与ALD死亡率呈负相关（β=?0.330；95% CI，?0.47至?0.19）。MASLD和ALD死亡率之间存在显著的残差误差协方差（低SDI：r=+0.700；高SDI：r=+0.529），HCV和HBV死亡率之间也存在类似的协方差（低SDI：r=+0.490；高SDI：r=+0.323）。

敏感性分析 - 高SDI国家内的饮食聚类
K-means聚类分析在高SDI国家中识别出两个具有完整饮食数据的饮食集群（k=2；三次聚类标准[CCC]=3.74，伪F=24.31；补充表6）。集群1（n=42；主要为中东、中亚和南欧/东欧国家）的特点是谷物能量占比高于集群2（总能量的40.2%对比33.4%，糖分卡路里占比为9.9%对比14.5%）。集群2（n=43；主要为北欧、英语国家和拉丁美洲国家）的特点是糖分卡路里占比较高，动物脂肪与植物油的比率较高，以及超加工食品的暴露量较大。尽管集群1的饮食特征不如集群2那么西方化，但其MASLD患病率显著更高（每10万人中有16,537例对比12,708例；p=0.010）。肥胖和糖尿病的患病率在两个集群之间没有显著差异（p=0.093和p=0.137）。

讨论
在这项涉及204个国家的全球生态分析中，我们发现了不同发展水平下导致MASLD的独特食物系统路径。在低SDI国家，城市化是主导因素，它增加了超加工食品的零售暴露，这直接导致了更高的肥胖率。食品价格负担与热量过剩呈负相关，反映了因食品负担过重而造成的热量限制。肥胖和热量过剩都与MASLD患病率有关。在高SDI国家，城市化不再是显著的上游因素。超加工食品的暴露增加了糖分卡路里的占比，从而推动了肥胖，而谷物卡路里的占比则独立地导致了糖尿病；2型糖尿病是MASLD的主要关联因素。这些发现表明，MASLD的负担反映了国家食物系统中的结构性条件，并且不同的发展背景需要不同的干预措施。

在低SDI模型中，谷物占比与肥胖之间的负相关是最强的单个结构路径，这与证据一致，即在低收入环境中，以主食为基础的饮食模式与较低的体脂率有关，而谷物被高能量密度的替代品替代会增加代谢风险。在低SDI国家，食品价格负担与热量过剩呈负相关，表明在食品负担过重的情况下，总体热量摄入受到限制，而不是转向更便宜的高能量密度替代品。这种热量限制减轻了肥胖的路径，但并未消除MASLD的风险，因为超加工食品的暴露通过直接的市场渗透独立地导致了肥胖。这些食物系统路径与证据一致，即食物不安全、食物环境质量和社区层面的MASLD结果之间存在关联。

在每个层次中，使用UPAEI（不健康食品暴露指数）操作化的UPF（不健康食品）暴露通过不同的机制促进了MASLD的负担。在低SDI国家，UPAEI与肥胖直接呈正相关，这与证据一致，即在低收入环境中，UPF市场的迅速扩张增加了人群对高能量密度、营养贫乏产品的暴露，从而直接导致体脂率增加。在高SDI国家，UPAEI通过饮食质量指标（特别是糖分卡路里占比）起作用，而不是直接影响肥胖，这与更成熟的超加工食品环境一致，在这种环境中，饮食组成已经发生了显著变化，代谢后果通过已建立的疾病路径体现出来。这种层次对比反映了营养转型的阶段：在低收入环境中，UPF的渗透仍在直接重塑饮食模式和体重，而在高收入环境中，饮食转型更为完整，代谢后果通过下游路径（如糖尿病和肝脏疾病）体现。

在高SDI国家，2型糖尿病是MASLD的主要关联因素，饮食暴露主要通过间接的代谢路径起作用。在这个层次中，缺乏肥胖到MASLD的直接路径反映了中介效应：一旦模型中包含了糖尿病，它就捕捉到了肥胖到MASLD的关系，这与机制证据一致，即肥胖主要通过胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖调节失调促进MASLD。尽管这些直接路径不同，但上游食物系统暴露与MASLD之间的总体关联在低SDI和高SDI层次中大致相似。这种趋同表明，结构上不同的机制在人群层面产生了相似的MASLD负担，强化了这些是发展特定表现的观点。

在高SDI层次的描述性分析中，随着MASLD患病率的增加，植物油中棕榈油的占比逐渐上升，这在低SDI国家并未观察到。尽管由于数据覆盖不全，棕榈油的占比未被纳入结构模型，但这一信号与实验证据一致，即饱和脂肪酸和棕榈油衍生的脂肪酸与肝脏脂质积累、新生脂肪生成增加和脂肪肝有关。棕榈油是全球消费最广泛的植物油，其在高SDI国家食品供应中的占比因地区而异，在中东和东南亚国家尤其突出，这些地区的MASLD负担也较高。这些生态发现不能确定棕榈油的摄入是否直接增加了MASLD风险，或者观察到的关联是否由其增加总热量摄入、促进肥胖和驱动胰岛素抵抗的作用解释。需要进行具有个体层面饮食数据的前瞻性研究来澄清这一关系。

政治稳定性在两个层次中都与MASLD患病率呈独立的负相关，通过多种结构路径起作用，包括食品价格负担、超加工食品环境和糖尿病患病率，以及直接治理路径。这一发现与证据一致，即政治不稳定会扰乱食品供应链，减少对公共卫生基础设施的投资，并放大人群对食品价格波动的脆弱性，所有这些都会随时间累积代谢风险。政治稳定性与MASLD死亡率之间的正相关反映了与HAQ相同的检测动态：更稳定的国家拥有更强大的生命登记系统，能够更全面地记录和归因于肝脏相关的死亡。总体而言，治理质量作为MASLD负担及其流行病学可见性的结构决定因素显现出来，这是一个不仅影响人群代谢风险，还影响该风险可测量性的上游因素。

在高SDI国家，HAQ指数与MASLD患病率之间的正相关可能反映了检测悖论：更强大的卫生系统通过系统的代谢筛查和诊断能力识别出更多的MASLD病例，而不是代表真正的负面关系。这种解释得到了同一层次中HAQ与MASLD死亡率相反方向关联的支持，其中医疗质量与肝脏相关死亡呈负相关。这些发现共同表明，监测基础设施同时记录了更多的疾病病例，并更有效地防止其进展为死亡。一个重要的含义是，低SDI环境中的GBD（全球疾病负担）患病率估计可能由于诊断能力有限而低估了真实的MASLD负担，而各层次之间约15%的相似粗略患病率可能反映了检测梯度而非真正的流行病学等同性。低SDI国家的年轻中位年龄（22.3岁对比高SDI国家的37.4岁）反映了较早的人口转变，而非年轻成年人口的普遍现象，使用GBD年龄标准化率可以进行有效的跨国比较，而不受年龄结构的影响。尽管如此，年轻低SDI人群中的MASLD负担可能低估了未来的疾病轨迹，因为这些人群将在未来的几十年内随着饮食转型和肥胖率的上升而衰老。

在两个层次中，MASLD患病率都是MASLD死亡率最强的相关因素，这证实了更高的疾病负担相应转化为更高的肝脏相关死亡。在高SDI环境中，医疗质量改变了这一关系，但在低SDI环境中则没有。这表明，治疗能力和代谢管理基础设施的存在对于减少死亡率是必要的。这些发现扩展了将医疗可及性缺陷和可预防的住院治疗与社区层面更高的MASLD死亡率联系起来的证据。相比之下，HAQ在两个层次中都与HBV和HCV死亡率一致呈负相关，反映了病毒性肝炎对疫苗接种、抗病毒治疗和急性护理的良好反应性。HAQ在任一层次中都与ALD死亡率无显著关联，表明酒精相关肝脏疾病的死亡率对一般医疗质量改善的反应较小，更多地受到结构和文化因素的影响。在高SDI国家，城市化与ALD死亡率呈负相关，可能反映了集中在城市环境中的损害减少基础设施。

MASLD和ALD死亡率之间以及HCV和HBV死亡率之间的显著残差误差协方差表明存在模型未解释的共同变异。GBD方法将肝脏疾病死亡归类为互斥的病因类别，这意味着在我们的结果数据中，共存的病理（包括MetALD和并发的MASLD-HCV）没有被捕捉到。未来的分析需要使用允许编码共存肝脏状况的数据系统，以量化人群层面MetALD和MASLD-病毒性肝炎的重叠程度。

K-means敏感性分析在高SDI层次中确认了两个具有不同饮食特征的集群。集群1（主要为中东、中亚和南欧/东欧国家）的特点是谷物卡路里占比较高，糖分卡路里占比较低，反映了以精制谷物为主食的饮食结构。集群2（主要为北欧、英语国家和拉丁美洲国家）的特点是糖分卡路里占比较高，动物脂肪与植物油的比率较高，以及超加工食品的暴露量较大，反映了更西化的饮食特征。尽管集群1的饮食特征不如集群2西方化，但其MASLD患病率显著更高。尽管两个集群的肥胖和糖尿病患病率没有显著差异，这表明仅饮食构成并不能决定高SDI环境中的MASLD负担。尽管两个集群的肥胖和糖尿病患病率相似，但集群1中MASLD患病率较高，这表明除了饮食构成之外，还有其他因素（如遗传易感性或未测量的饮食质量标志物）可能影响高SDI层次中MASLD负担的国别差异。这些发现进一步证实了2型糖尿病，无论其饮食因素如何，都是高社会发展指数（SDI）国家中非酒精性脂肪肝病（MASLD）的直接结构相关因素，并且在高SDI国家中，仅靠生态饮食模式无法解释MASLD负担的完整分布。24, 28 人群层面的遗传易感性差异，包括PNPLA3 I148M和HSD17B13变异体，这些变异体在不同祖先群体中的频率不同，并可能影响代谢暴露与肝脏脂肪变性之间的关系，是生态分析无法解释的另一个国家间异质性来源。34, 35 在这两个群体中，2型糖尿病的患病率随着MASLD患病率分位数的增加而逐渐上升，这与糖尿病在结构模型中的核心作用一致。在高SDI国家，糖尿病治疗覆盖率呈现出相反的趋势，即MASLD患病率最高的分位数所对应的治疗覆盖率最低，同时这些国家的健康生活质量（HAQ）和SDI也较低。这种描述性模式反映了高SDI群体内的发展梯度，而不是治疗的保护效应，因为MASLD负担最低的国家糖尿病患病率也最低。尽管如此，在MASLD负担最重的国家中，高糖尿病负担与低治疗覆盖率同时存在，表明这些国家在代谢管理方面存在不足，这是一个潜在的可改善的结构特征，支持将糖尿病治疗覆盖率作为减少人群层面MASLD负担的手段进行前瞻性评估。[24] 尽管对糖甜饮料征税等财政政策进行了评估，但可用的税收数据有限且晚于我们的研究年份，只有2023年的税收份额信息。SSB征税持续时间在结构模型中与饮食或代谢途径没有显著关联。需要通过具有充分随访时间的纵向研究来评估财政干预对代谢和肝脏结果的长期影响。19, 20

本研究的几个局限性包括：首先，作为一项生态学横断面分析，关联反映了各国之间的结构共变，不应被解读为个体层面的因果关系；其次，全球疾病负担（GBD）的患病率和死亡率估计是基于模型输出，受到方法学假设和报告差异的影响，在低SDI环境中可能系统性地低估了MASLD负担；第三，尽管时间顺序的设计旨在模拟从食物系统条件到肝脏结果的生物学进程，但确切的潜伏期尚不确定，我们的框架仅代表了一种结构近似，而不是精确校准的因果延迟；第四，高SDI模型的拟合度中等，反映了该群体内的饮食模式异质性，参数估计应被视为不同国家背景下平均路径关联；第五，未测量的混杂因素（如PNPLA3 I148M和HSD17B13等人群层面的遗传易感性变异体、酒精消费的文化决定因素以及国家内部的饮食差异）可能会影响观察到的关联；第六，GBD将肝脏疾病死亡归类为相互排斥的病因类别，从而无法分析同时存在的病理情况（如MetALD）；第七，大流行期间食物获取、体力活动、酒精消费和医疗利用方面的变化可能以疫情前暴露变量无法捕捉的方式影响了2019-2021年的患病率和2023年的死亡率估计。

结论：MASLD的结构途径因发展水平而异。在低SDI环境中，超加工食品暴露和热量过剩是主要的上下游相关因素，通过肥胖发挥作用；在高SDI环境中，2型糖尿病是主要的结构相关因素，饮食暴露通过代谢途径起作用。尽管途径不同，但整个食物系统与MASLD的关联在各群体中是相似的。这些发现扩展了关于MASLD结构决定因素的证据，并确定了针对不同发展阶段的干预目标，以减少人群层面的肝脏疾病负担。在低SDI环境中，限制城市化驱动的超加工食品暴露是减少肥胖和MASLD负担的最具可改变性的上游结构目标；在高SDI环境中，糖尿病的检测和管理是一种比单独调整饮食更具成效的人群层面策略。[24] 在所有环境中，投资于代谢疾病监测和治疗方面的卫生系统基础设施是全球范围内减少可预防的肝脏相关死亡的可改变结构目标。12, 23, 25

作者贡献：JP构思了这项研究，设计了分析方法，进行了统计建模，解释了数据，并起草和修订了手稿；MK参与了数据解释、手稿起草和关键修订；SZS参与了数据解释和手稿的关键修订；AP协助数据解释和数据可视化；AK参与了数据解释和关键修订；ZMY参与了研究构思和设计、研究管理、数据解释及最终版本的手稿修订。所有作者都完全访问了数据，共同决定了提交发表的决定，并批准了最终手稿。

数据共享：本研究使用的所有数据都是公开可获取的、汇总过的且已去标识化的。MASLD患病率、肝脏死亡率和社会人口统计指标来自全球疾病负担（GBD）2021年的研究，数据通过全球健康数据交换平台获得。代谢风险因素估计值来自NCD风险因素合作项目（NCD-RisC）；食品可负担性、食品供应和食品安全指标来自联合国粮食及农业组织的FAOSTAT数据库；食品零售、进口依赖性和治理指标来自世界银行的公开数据门户。未使用任何个体层面的数据，也没有通过这些开放来源获取之外的额外数据。

财务支持声明：本研究未获得任何公共、商业或非营利部门资助机构的特别资助。