综述：打破转移级联：基于纳米颗粒的抗癌转移治疗创新

《Nanoscale Horizons》：Disrupting the metastatic cascade: nanoparticle-based innovations in antimetastatic therapy

　　抗癌转移治疗代表了肿瘤学领域的重大变革，它解决了癌症护理中最大的挑战之一：转移的预防和管理。通过针对转移级联反应的关键步骤，并将其整合到多模式治疗策略中，这些疗法有可能显著提高患者的生存率、改善生活质量，并推进全球的癌症护理。转移级联反应的每个阶段都存在独特的治疗漏洞和有针对性的干预机会。基于纳米粒子的疗法因其能够以高精度递送治疗药物、减少治疗的脱靶效应以及克服生物学屏障而成为打破转移过程的一个有前景的前沿。本综述探讨了适合抗癌转移治疗的关键靶点以及使用这些方法的最新进展，强调了它们提高治疗特异性和疗效的潜力。通过研究纳米技术在抗癌转移治疗中的整合，我们旨在强调其在对抗转移性癌症和改善患者预后方面的变革潜力。

## 1. 转移级联反应

直到今天，继发性肿瘤灶——转移灶——仍然是癌症相关发病率和死亡率的主要原因。1 为了在远处部位定植，癌细胞必须经历一系列基本事件，这些事件统称为“转移级联反应”，其中侵袭和转移的激活被认为是癌症的典型特征。2 这一过程始于原发肿瘤细胞侵入其周围环境，随后进入血液或淋巴系统。循环中的肿瘤细胞（CTCs）必须在血液循环和淋巴系统中存活、 extravasate（从血管中渗出）并在远处器官中增殖。转移过程的初始转变源于癌细胞经历的一系列形态学、代谢和功能变化，这些变化统称为上皮-间充质转化（EMT）。3 这一过程通常发生在细胞发育、胚胎发生和伤口愈合过程中。4 然而，在这种情况下，它被癌细胞劫持，使它们失去上皮特性并获得某些间充质特征，如增加的移动性或侵袭性以及对 anoikis（细胞凋亡的抵抗）。5 这些变化对于癌细胞的成功进展至关重要，并在转移级联反应的每个阶段（包括侵袭、侵入和 extravasation）中发挥关键作用。在 EMT 期间，上皮细胞失去细胞-细胞连接，重塑细胞骨架，并改变基因表达模式，从而从极化的立方上皮细胞转变为间充质纺锤形细胞。EMT 通常由 microenvironment（微环境）的变化触发，如炎症、缺氧以及细胞因子和生长因子的暴露。6 许多研究报道了“部分 EMT”或处于上皮和间充质表型之间的中间状态的细胞，这导致人们重新评估了 EMT 在癌症进展背景下的定义和理解。7,8 转移具有器官特异性分布。“种子和土壤”假说认为，肿瘤的扩散是由恶性细胞（“种子”）和宿主器官环境（“土壤”）的合作引导的，因此以特定的方式发生。9 具有肿瘤启动和表型可塑性的癌症干细胞（CSCs）也为肿瘤的致癌性和恶性潜力做出了贡献。10 一般来说，转移进展可以遵循线性或并行模型。11 线性模型表明原发肿瘤和随后演化的转移灶具有较高的遗传相似性；而在并行模型中，早期扩散的肿瘤细胞独立于原发肿瘤获得转移能力。这两个模型共同强调了癌症转移过程的复杂性，包括原发肿瘤和转移灶之间的表型和遗传多样性。

### 1.1 局部侵袭

在某些关键时刻，肿瘤的大小和进展受到血管提供的氧气和营养物质的严重限制。12 为了到达远处部位，肿瘤细胞必须成功侵入其原发肿瘤的基质和血管周围环境。因此，建立肿瘤自身的新血管是转移演变的决定性步骤。13 这不仅为原发肿瘤的进展提供了必要的营养物质和氧气，还为肿瘤细胞进入血液循环和在远处解剖部位定植提供了途径。这一转变被称为“血管生成开关”。14 这一肿瘤发展成分由促血管生成因素和抗血管生成因素之间的平衡被打破所引发。15 虽然抗血管生成方面的存在与肿瘤休眠相关，但倾向于促血管生成因素会导致肿瘤血管生成和整体肿瘤增殖。血管生成开关由多种因素的复杂相互作用触发，包括癌细胞释放促血管生成分子（如血管内皮生长因子 VEGF）、细胞外基质的蛋白酶降解以及内皮细胞被招募到肿瘤部位。一旦这个开关被激活，新血管的形成就开始，为肿瘤提供氧气和营养物质，使其能够生长和扩散。因此，血管生成开关是一个关键的治疗靶点，抑制血管生成可以防止进一步的肿瘤发展。16 目前有几种抗血管生成药物正在使用，包括贝伐单抗（Avastin?）和索拉非尼（Nexavar?）。17 贝伐单抗是一种单克隆抗体，专门针对 VEGF 并防止其结合到内皮细胞受体上，从而抑制血管生成。索拉非尼是一种激酶抑制剂，通过靶向参与血管生成的多个受体（包括 VEGF 受体、血小板衍生生长因子 PDGF 受体和 Raf 激酶）来阻断血管生成促进信号通路。然而，抗血管生成治疗也存在挑战，包括耐药性和许多副作用，这通常限制了其在某些患者群体中的使用。16

在原发肿瘤中观察到的另一个过程是淋巴管生成。在癌症中，淋巴管生成可以促进肿瘤细胞向附近淋巴结和远处器官部位的扩散，这一过程称为淋巴转移。18 因此，淋巴结中的转移灶的存在常常是转移扩散和肿瘤侵袭性的早期预后指标，尤其是在癌或黑色素瘤中。19 此外，淋巴内皮细胞（LEC）特性的变化在形成前转移微环境中起作用。涉及 VEGF-C 和 PI3Kα 的信号通路激活 LEC 上的整合素 α4β1，促进淋巴内皮的扩张，并增强表达血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的转移细胞的捕获。20 此外，产生高水平 periostin 的癌症相关成纤维细胞（CAFs）可以通过激活 LEC 上的整合素-FAK/Src-VE-cadherin 通路来破坏淋巴内皮屏障，从而促进淋巴结转移。21 在引流肿瘤的淋巴结中，整合素 αIIb 也上调，增强了它们结合纤维蛋白原的能力，这有助于转移肿瘤细胞的粘附和存活。22

### 1.2 Invasation 和存活

肿瘤细胞的成功侵入为从原发肿瘤脱落并进入血液循环的循环肿瘤细胞（CTCs）提供了途径，这些细胞可以在癌症患者的外周血液中找到。23 CTCs 可以作为单个细胞或细胞团块移动，在遇到远处部位的微血管之前能够承受循环应力。24 如今，研究它们的分子和功能特性是研究高度致命癌症的重要领域。CTCs 很难检测，因为它们只占血液中总细胞的一小部分。25 CTC 分析可用于识别与药物耐药性或其他临床结果相关的特定突变或生物标志物，并有助于做出总体治疗决策。26,27 此外，通过研究 CTCs，我们还可以深入了解癌症转移的机制，为开发新的靶向疗法提供机会。CTCs 的运输和存活是一个复杂的过程，涉及多个因素。CTCs 需要逃避免疫系统，28 抵受剪切力，29 并附着到血管内皮上以便 extravasate（从血管中渗出）并形成转移灶。血液的剪切力对 CTCs 造成巨大的机械应力，导致它们破裂或变形。一些 CTCs 通过改变细胞膜蛋白和细胞骨架来承受这些力。31 通过下调被免疫细胞识别的 MHC I 类分子的表达，可以逃避免疫系统，从而减少它们对免疫系统的可见性。32 此外，CTCs 还可以分泌抑制免疫细胞的因子，例如转化生长因子 beta（TGF-β）。33 在运输过程中，CTCs 还与其他血液细胞（尤其是血小板）相互作用，这是通过整合素和选择素的表达介导的。34 当血小板遇到 CTCs 时，它们可以附着到 CTCs 上并形成称为循环肿瘤细胞-血小板聚集体（CTC-PAs）的复合体。CTC-PAs 然后通过血液循环传播，为 CTCs 提供许多好处，例如形成保护性屏障，使它们免受免疫细胞的攻击，并防止被破坏。这些粘附作用使癌细胞能够逃避自然杀伤细胞，因为 CD155 抑制性检查点的上调。35,36 此外，血小板还可以帮助 CTCs 进入附近组织，并促进它们附着到血管内皮上。37,38 具体来说，负责在活化内皮上细胞停泊的 P-选择素正被研究作为潜在的纳米治疗靶点，因为其在肿瘤组织中的表达比在健康组织中更高。39 此外，血小板促进小血栓或微血栓的形成，为建立新的肿瘤部位创造有利环境。了解这些相互作用的精确机制以及识别抑制它们的选择性途径，可能会带来有希望的抗癌转移疗法。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）也被发现是促进癌症转移的主要因素。CTCs 通常侵入富含 DNA 和蛋白质的 NETs，这些 NETs 生成保护性颗粒，将 CTCs 从免疫反应、血液和机械应力中隐藏起来，并促进 CTCs 附着到内皮细胞上。40 此外，NETs 的成分，包括组蛋白、蛋白酶和抗菌肽，可以降解细胞外基质（ECM）成分，增加肿瘤细胞的侵袭能力。41 NETs 可能通过维持有利于转移定植和生长的肿瘤诱导的炎症来提供促肿瘤途径。另一个涉及癌细胞在循环中存活的机制是粘附支持。失去与细胞外基质或邻近细胞的附着通常会导致 anoikis（一种程序性细胞死亡）。对抗 anoikis 的抵抗力是癌细胞存活的关键机制，因为血液对缺乏细胞外基质的 CTCs 来说是一个恶劣的环境。42,43 抵抗机制涉及基因表达的改变或上述 CTC-PAs 的形成。44 研究表明，抵抗 anoikis 的 CTCs 很可能成功 extravasate（从血管中渗出）并建立新的肿瘤，随后逃避免疫监视，并抵抗癌症的化疗和其他治疗。45 因此，针对癌症治疗中的 anoikis 可能进一步改善癌症转移的预防。

### 1.3 extravasation

从原发肿瘤扩散并在血液中存活的肿瘤细胞的另一个挑战是它们通过内皮血管侵入次级组织的过程，这一过程称为跨内皮迁移（TEM）。转移癌细胞归巢到次级器官的复杂过程尚未完全理解。然而，癌细胞与目标器官微环境之间的相互作用至关重要，这些相互作用涉及为 CTCs 提供粘附、侵入和建立转移灶信号的分子。成功 extravasation 的关键步骤和行动包括 CTCs 通过表面粘附分子（如整合素和选择素）附着到目标器官血管的内皮细胞上，随后 CTCs 沿着血管壁滚动以找到最佳的 extravasation 点，46 CTCs 激活内皮细胞以在内皮层中创造间隙以促进它们的 extravasation，这是通过分泌趋化因子和细胞因子来实现的，47 然后 CTCs 通过内皮间隙的 diapedesis 或 transmigration（穿越）并在目标器官中 extravasation 并建立新的肿瘤。48 参与归巢过程的蛋白质之一是 metadherin（MTDH）。MTDH 被证明可以促进 CTCs 附着到目标部位的细胞外基质成分上，并通过促进 invadopodia（侵袭足）的形成来增加它们的侵袭潜力。49 此外，MTDH 还可以调节各种关键信号通路（包括 PI3K/AKT 和 NF-κB）的活性，进一步支持转移进展。50

然而，TEM 并不总是发生，因为发现有停滞的 CTCs 直接在血管腔内增殖，导致它们被大的管腔内癌症菌落破坏。51 最终，成功 extravasate 的癌细胞似乎要么从组织实质中被清除，要么进入休眠状态，在这种状态下它们以单个 CTC 或微转移灶的形式存在一段时间，然后才发展成可检测的转移灶。转移过程的总结如图1所示。

图1展示了转移过程的示意图。肿瘤转移过程涉及的连续阶段始于原发肿瘤位置，最终形成继发性转移病灶。在原发肿瘤位置，癌细胞与细胞外基质（ECM）和癌相关纤维母细胞（CAFs）相互作用，通过VEGF和基质金属蛋白酶（MMPs）等因子促进肿瘤扩张和血管生成。癌细胞经历上皮-间质转化（EMT），获得侵袭性，从而能够渗透到基质中并抵抗细胞凋亡。在基质中，癌细胞侵入新形成的血管。循环肿瘤细胞（CTCs）在血液流动过程中面临剪切应力、活性氧（ROS）和各种障碍，它们可以形成血小板聚集体（CTC-PAs）或与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）相互作用以提高生存能力。在远处部位，CTCs通过粘附和跨内皮迁移（TEM）进入新的微环境。这些扩散的肿瘤细胞可能进入休眠状态，也可能发生细胞死亡，或者开始增殖并形成继发性肿瘤。

1.4. 在继发部位形成促转移微环境

先前的研究表明，大多数扩散的肿瘤细胞（DTCs）无法在血液循环中存活，只有不到0.2%的它们能够形成转移灶。CTCs的最终去向由多种因素决定。描述这种优先迁移或定植的现象称为器官特异性趋向性。这种选择性是由许多细胞和分子机制驱动的，包括癌细胞与继发肿瘤部位之间的通信。这种通信由特定的趋化因子信号通路调控，最著名的是CTCs上的CXCR4受体和骨髓中的CXCL12，或者促进肺转移的CCR5–CCL5轴。其他重要的指标是指导整个CTC运输的粘附分子，主要是α4β1（乳腺CTCs粘附到骨髓的内皮）和α5β1（肝脏粘附）整合素，以及E-/P-选择素，它们有助于CTCs沿血管壁滚动。继发肿瘤部位也在进行预先调整，以利于CTCs的外渗和转移灶的形成。这种在特定部位的预调整过程创建了一个促转移微环境。一些最被研究的驱动因素是细胞外囊泡（EVs），它们从原发肿瘤释放出多种分子信号来改变继发微环境。促肿瘤的促转移微环境的特征包括调节后的ECM、胶原交联、支持免疫细胞双重功能（既有抗肿瘤也有促肿瘤作用）的局部炎症，以及促进癌细胞存活和生长的生长因子。最近的研究还揭示了这一动态预调整过程中的其他因素，包括B细胞和T细胞的协同作用，形成免疫抑制环境，以及中性粒细胞引起的组织重塑，这些因素突显了免疫因子的双重作用。针对促转移微环境并破坏原发肿瘤-继发部位之间的通信的潜在疗法已被研究作为肿瘤根除的新方法。

新的组织微环境也带来了挑战，因为它缺乏原发部位的熟悉ECM成分、生长因子和基质细胞。适应不良通常会导致休眠状态，即生长停滞的长时间状态，反映出癌细胞无法在继发组织中适应和增殖。休眠状态有多种类型，包括细胞休眠、血管生成休眠、免疫介导的休眠、微环境介导的休眠或治疗诱导的休眠。在细胞休眠期间，DTCs的细胞周期被停滞，其代谢活动减少。血管生成休眠发生在血管生成转变之前，在此期间DTCs仅依赖现有的血管和氧气供应。主要由细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞组成的免疫监视可以消除DTCs，并将它们维持在免疫介导的休眠状态。微环境介导的休眠依赖于抑制增殖和促进休眠的微环境信号。这种休眠状态也可能由于靶向治疗或化疗而出现，然而，存在发展出治疗抗性和随后肿瘤复发的风险。从休眠到活跃增殖的转变可能由一系列环境因素引发。

2. 转移环境中的内在和外在因素

转移灶的形成是一个复杂的过程，依赖于癌细胞内的内在因素和周围肿瘤微环境的外在因素。癌症的扩散是由众多基因突变和细胞代谢的改变所驱动的，这些变化使癌细胞具备了殖民远处部位的能力。肿瘤DNA中存在的基因改变总量称为肿瘤突变负担（TMB），通常表示为每百万碱基对（Mb）DNA的突变数量。高TMB表明基因组不稳定性的显著积累，导致异常蛋白质的产生，并同时促进新抗原的生成，以便免疫系统识别。因此，高TMB通常与对免疫疗法的高响应性相关。另一方面，突变数量越多，肿瘤细胞群体的多样性越高，使得容易的亚克隆能够引发转移。提供选择生长优势的突变直接促进疾病进展的突变被称为驱动突变。识别这些突变对于开发靶向治疗至关重要。KRAS和TP53突变在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和胰腺癌中被发现与转移风险增加有关。目前，针对EGFR和BRAF突变的靶向抑制剂已成功用于治疗具有这些基因改变的转移性癌症。然而，它们的持久效力可能受到耐药性的发展的限制。转移部位的基因表达模式也受到表观遗传学改变的影响。在这方面，已经在转移性乳腺癌中识别出潜在的表观遗传标记物，DNA甲基化与转移性前列腺癌的治疗抵抗性有关，lncRNAs在转移性黑色素瘤中的作用已被讨论，以及转移性卵巢癌中的染色质重塑等。鉴于表观遗传学变化是可逆的，旨在修改或完全逆转这些变化的靶向疗法正在开发中，这使它们成为癌症治疗的有吸引力的目标。癌细胞的高度动态和适应性得益于它们出色的表型可塑性。这一特征允许它们在细胞状态之间进行可逆切换，增加了肿瘤的异质性。上述提到的遗传和表观遗传改变和程序定义了特定的细胞状态及其生物学特性，增加了表型可塑性。这些随时间可互换的切换导致了癌细胞的表型多样性，促进了转移的进展，并对疾病进程产生了深远的影响。表型可塑性最广泛研究的例子是上皮-间质/间质-上皮（EMT-MET）过程。然而，混合状态的癌细胞，也被称为“准间质细胞”，被认为是最具侵袭性的细胞表型。这种在上皮-间质谱系中的细胞转变，主要通过表达CD51、CD61和CD106蛋白来表征，使它们能够适应许多不同的环境，最终导致具有最高转移潜能的细胞的进化。经历EMT的癌细胞也对癌症疗法的反应性较低，强调了表型可塑性在导致耐药性发展中的重要作用。此外，癌细胞还表现出癌干细胞（CSCs）和分化癌细胞之间的动态转变。CSCs在它们的间质表型和增强侵袭性转移特性的上皮表型之间的转换，有助于继发部位的形成，是定植的关键决定因素。在转移级联过程中，癌细胞遇到不同氧气可用性、营养资源和代谢物的多样化环境，对其代谢状态施加了巨大的外部压力。这种压力影响了酶机制和底物的利用。转移定植期间的代谢可塑性使癌细胞能够适应继发器官的微环境及其主导的营养状况。例如，在乳腺癌肺转移的小鼠模型中，肺间质液中丙酮酸含量丰富。因此，丙酮酸的摄取，主要是为依赖丙酮酸的无氧代谢提供能量，是支持肺转移成功定植和生长的关键因素。在另一项研究中，由脂肪酸结合蛋白5（FABP-5）介导的脂肪酸代谢被发现显著支持宫颈癌小鼠模型中的淋巴结转移。总体而言，这些发现共同表明，在每个远处的转移部位，经历转移级联的癌细胞表现出不同的代谢表型，强调了它们惊人的代谢可塑性。促进肿瘤转移的TME主要成分是癌相关纤维母细胞（CAFs）。它们最强大的促癌机制包括通过分泌和修改胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白来重塑ECM，产生MMPs以允许癌细胞穿过ECM，以及产生VEGF，直接刺激血管生成。此外，CAFs分泌许多促肿瘤因子，包括吸引免疫抑制细胞的趋化因子。因此，CAFs由于在肿瘤进展和免疫调节中的关键作用，成为抗癌甚至抗转移治疗的有希望的目标。这些潜在疗法旨在减少它们的促肿瘤功能，诱导表型转换，并将CAFs锁定在肿瘤限制状态，阻断它们的分化，或者针对特定的CD10+GPR77+ CAF亚群并通过靶向消融将其消除。最近，转移相关纤维母细胞（MAFs）被确定为另一个主要促进肿瘤转移的亚群，它们建立了转移微环境并介导了对治疗的抵抗。与CAFs不同，MAFs特异性地出现在转移部位，包括在正常生理条件下通常不存在的脑转移中。另一种促进转移的ECM成分是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。TAMs是产生趋化因子、细胞因子和生长因子的关键细胞亚群，有助于建立免疫抑制的TME。此外，TAMs在EMT热点中大量存在，因此它们的活动直接与EMT过程相关。已显示TAMs的缺失会导致血管密度降低40%。CAFs、MAFs和TAMs共同通过促进促转移微环境的形成来促进继发性病灶的形成。TAMs帮助将CAFs招募到继发部位，并调节免疫反应，为转移形成提供结构支持。图2展示了转移环境中可靶定的内在和外在因素的概述。图2显示了内在分子改变与肿瘤微环境外部影响之间的相互作用，定义了癌细胞的转移潜力。缩写：EMT – 上皮-间质转化，CSCs – 癌干细胞，MMPs – 基质金属蛋白酶，CAFs – 癌相关纤维母细胞，TAMs – 肿瘤相关巨噬细胞，ECM – 细胞外基质，TME – 肿瘤微环境。癌细胞的迁移依赖于显著的细胞骨架重组。细胞骨架对外部信号作出反应，协调复杂的生物学行为，如片状伪足和伪足的形成，以及主要的迁移过程。迁移模式也取决于细胞外基质的硬度和组成。癌细胞的运动能力主要由肌动蛋白和中间丝的重排列、微管动态以及焦点粘附所驱动。由肌动蛋白和肌球蛋白相互作用产生的收缩力帮助癌细胞挤过ECM中的狭窄间隙。这些力量对细胞核特别具有挑战性，因为细胞核是最硬的细胞器，决定了整个细胞可能压缩的程度。然而，这种广泛的细胞和细胞核压缩威胁到了基因组的稳定性，常常导致细胞核破裂。这种破裂可以通过细胞核-中心体连接来防止，该连接感知张力并促进内体囊泡向细胞前沿的运输，输送膜型1基质金属蛋白酶（MT1–MMP）。然而，如果细胞核确实破裂，这种破裂会导致严重的DNA损伤和基因组不稳定，可能进一步促进癌症进展。例如，已显示DNA破坏酶TREX1极大地增加了癌细胞的侵袭性。另一方面，这种现象可能通过特异性靶向这些癌细胞并阻止它们恢复来开发新的抗转移药物。微管建立了细胞极性，这是引导癌细胞受控和定向侵袭的重要因素。在EMT（上皮间质转化）过程中，作为中间丝蛋白的波形蛋白表达在肿瘤细胞中上调，为间充质细胞提供结构支持，确保迁移过程中细胞器的固定，并促进细胞与基底的粘附。焦点粘附作为细胞的锚定点，是由细胞表面整合素与细胞外基质（ECM）成分结合形成的，使细胞能够施加力量并重新定位。旨在破坏细胞骨架动态的治疗策略正在积极研究中，作为限制转移进展的潜在治疗方法。

3. 抗转移治疗

针对转移性癌症的方法包括一系列干扰转移形成的手段。微转移指的是在次级部位形成的小簇癌细胞，由于其体积小而难以检测，因此通常只能假设其存在，其治疗主要是预防性的。相比之下，大转移可以通过体检或成像检测到，是治疗工作的主要焦点。无论是微转移还是大转移，主要的全身治疗方法都是化疗、免疫疗法和靶向治疗或其组合。通过放射治疗可以消除原发肿瘤附近的转移，而远处的转移通常通过化疗来管理。在某些情况下，例如腋窝淋巴结受累的转移性乳腺癌，手术切除也是一个选项。化疗仍然是广泛恶性肿瘤的标准治疗方法。然而，最近的研究表明，化疗甚至可以通过多种机制促进转移，如促进具有高度转移表型的细胞、激活EMT或诱导癌干细胞群体的形成。此外，化疗剂对血液系统、免疫反应、炎症反应以及肿瘤组织的整体ECM有显著影响。例如，紫杉醇通过诱导侵袭伪足来增强侵袭行为，同时促进血管改变，如血管渗漏或整体血管通透性，从而导致新生血管形成。目前的细胞毒性化疗缺乏针对转移级联的补充方法。因此，在转移性环境中，广谱细胞毒性化疗与抗转移治疗的联合使用对于提高生存率和减少转移负担至关重要。在TME（肿瘤微环境）中，早期的治疗靶点是肿瘤新生血管。临床批准的血管生成抑制剂贝伐单抗通过结合血管内皮生长因子（VEGF）在转移性环境中显示出有效性，这抑制了血管生成并通过剥夺肿瘤的血液供应来限制肿瘤生长。此外，将贝伐单抗加入基于氟尿嘧啶的化疗方案FOLFOX中，显著提高了转移性结直肠癌患者的生存率。基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂成为转移性癌症的另一个有希望的治疗靶点，因为MMP的失调和过表达与疾病侵袭性和不良结局相关。不幸的是，至今还没有MMP抑制剂获得临床批准，因为它们会严重破坏健康组织的稳态。MMP抑制剂的临床失败也可能与癌细胞在MMP依赖的间充质运动和MMP独立的变形虫运动之间切换的能力有关。这种切换为癌细胞在MMP活性被抑制时提供了另一种侵袭途径。过表达的C-X-C趋化因子受体4型（CXCR-4）也高度参与细胞迁移和转移。CXCR-4与其配体CXCL-12的相互作用在肿瘤细胞向富含CXCL-12的远处部位（如淋巴结或骨髓）招募中起着关键作用。CXCR-4抑制剂阻断CXCR-4/CXCL-12轴并抑制转移形成。许多临床前研究和临床试验在这种背景下调查了CXCR4拮抗剂AMD3100（Plerixafor）在转移性乳腺癌、转移性结肠癌和血液系统癌症中的应用。其他潜在的CXCR4抑制剂，如BL-8040（Motixafortide），已针对非小细胞肺癌和胰腺癌转移进行了评估。一类临床批准的抗转移药物是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。TKIs干扰驱动转移的信号通路，从而阻止或减缓疾病进展。TKIs特异性地针对驱动癌症进展的异常信号通路，通过抑制酪氨酸激酶对酪氨酸残基的磷酸化来发挥作用。这种破坏防止了下游信号传导，从而抑制肿瘤扩展和转移。临床批准用于治疗转移性癌症的TKIs包括苏尼替尼（商品名Sutent）用于治疗转移性肾细胞癌，拉帕替尼（商品名Tyverb）用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌，以及雷戈拉芬尼（商品名Stivarga）用于治疗转移性结直肠癌。这些治疗通常与化疗、放射治疗或免疫疗法联合使用。历史上，癌症治疗主要关注肿瘤细胞的固有特性。然而，免疫疗法的出现强调了肿瘤微环境在转移治疗中的不可否认的重要性。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻止免疫系统识别癌细胞及其随后攻击的蛋白质，彻底改变了转移的治疗。最著名的抑制免疫系统的检查点蛋白是程序性细胞死亡蛋白（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）。对ICIs有反应的转移性癌症，如转移性黑色素瘤，通常具有高TMB（肿瘤突变负荷）。这些肿瘤产生许多出现在肿瘤主要组织相容性复合体（MHC）上的突变肽，并被免疫系统识别为外来“新抗原”。另一种在血液系统恶性肿瘤中显示出有希望结果的疗法是嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。在这个过程中，自体的T细胞被重新编程以针对癌细胞特异性抗原。在B细胞恶性肿瘤中，用于CAR-T的T细胞大多被设计为针对CD19。另一种涉及患者来源的T细胞的免疫疗法是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，其中从患者的肿瘤中分离出自体的T细胞在实验室中扩增，然后重新注入患者体内。TIL疗法使转移性黑色素瘤患者实现了长期缓解。

“迁移抑制剂”这一新术语被引入，用于描述干扰细胞转移能力的药物。其中，最初设计作为线粒体探针的戊烷铵盐和从姜黄中提取的姜黄素衍生物在临床前研究中显示出非常有希望的治疗效果。戊烷铵盐对线粒体有显著影响，有效抑制了体外癌细胞的增殖和迁移。这一机制可能归因于抑制了依赖于二氢乳糖酸脱氢酶（DHODH）的呼吸作用。此外，戊烷铵盐还被证明可以诱导氧化应激，改变线粒体分布，并减少线粒体质量。姜黄素类化合物或姜黄素衍生物也与抑制癌细胞迁移和侵袭有关。姜黄素已被确定为NF-κB信号通路以及许多其他与癌细胞运动相关的信号通路的抑制剂。此外，姜黄素还能降低缺氧诱导因子1（HIF-1）的水平，从而减少VEGF的产生。姜黄素还下调抗凋亡蛋白Bcl-xL，因此增强了癌细胞对凋亡的敏感性。姜黄素及其衍生物的抗癌、抗炎和抗氧化作用突显了它们作为有希望的抗癌治疗的潜力。另一组潜在的迁移抑制剂是多激酶抑制剂，旨在抑制Rho相关蛋白激酶（ROCK）和与肌强直性营养不良激酶相关的CDC42结合激酶（MRCK），两者都参与细胞骨架动态和癌细胞的运动。一般来说，将针对细胞侵袭性的迁移抑制剂与抗增殖疗法结合使用，可能产生非常有效的协同效应，用于治疗转移性癌症。最佳的迁移抑制剂靶点可能是对所有细胞迁移形式都至关重要的因素，如细胞骨架重组、ATP产生、线粒体代谢和细胞收缩性。此外，通过迁移抑制剂阻止转移扩散也可以减少高剂量细胞毒性疗法的需求。如今，许多研究方法旨在开发先进的联合疗法。通过同时针对两个不同的细胞靶点，这些双特异性疗法旨在利用双重靶点识别来实现协同效应、提高选择性，并减少与传统单特异性方法相比的脱靶毒性。例如，通过使用同时针对癌细胞抗原和免疫细胞受体的双特异性抗体，或使用设计用于将药物递送到TME的纳米粒子递送系统来实现这一点。

4. 基于纳米技术的转移性癌症治疗方法

纳米技术在医学中的应用，即纳米医学，已成为更精确和早期疾病诊断的突破性方法，同时也是一种有效治疗的强大工具。到目前为止，医学领域已经描述了几种基于纳米的载体，包括脂质体、聚合物胶束、量子点和金纳米壳等。此外，将纳米药物与靶向的纳米级递送系统结合，导致开发出先进的纳米级设备——纳米机器人——这些机器人被设计用来执行精确的治疗动作。考虑到它们可调节的物理和化学特性，这些纳米机器不仅可以作为特定生物标志物或疾病位置的检测剂，还可以作为将疗法递送到目标位置的靶向剂。此外，纳米技术在减少传统化疗的严重副作用方面彻底改变了个性化医疗。这是通过调节生物分布实现的，从而改善了药物效率和毒性的选择性递送和整体平衡。这些进步可能有助于克服药物耐药性并提高生物相容性。例如，嵌入水凝胶中的金纳米粒子能够抑制多药耐药性相关蛋白1（MRP1）基因，从而防止化疗药物5-氟尿嘧啶的外流，从而克服5-FU治疗的耐药性。此外，纳米疗法还有潜力克服生物学屏障，如血脑屏障（BBB）、密集的细胞外基质和高肿瘤间质液压力。近年来，纳米技术重新引入了治疗诊断的概念，该概念将诊断程序与治疗干预相结合。“纳米技术”一词本质上指的是这种递送系统的最显著特征，即其纳米级大小。纳米粒子（NPs）的大小通常在1到100纳米之间。通过调节NPs的大小和表面特性，可以调整NPs的递送效率。然而，纳米载体的一个重要缺点是它们会通过网状内皮系统（RES）系统过早地从循环中清除。尽管如此，这种限制可以通过使用高亲水性聚合物等策略来解决。经过亲水性聚合物改性的NPs可以在循环中停留更长时间，从而增加与癌细胞相互作用的机会。

抗癌药物主要通过注射到肿瘤实质或全身循环中递送到肿瘤部位。将抗癌药物递送到全身循环被认为是更容易且更可被患者接受的。然而，由于通过全身循环靶向特定区域仍然具有挑战性，并且常常出现副作用，因此这种技术并不总是有效的。此外，药物往往在肿瘤周围以低浓度积累，无法有效渗透和根除肿瘤。这可能导致肿瘤复发或转移。此外，在运输过程中，抗癌药物可能会被代谢，非特异性地结合到蛋白质或其他组织成分上。用于提高纳米粒子（NPs）针对肿瘤部位特异性的策略包括主动和被动靶向机制。两者对于提高治疗效果并减少副作用都是必不可少的。对于被动靶向，关键方面称为增强渗透性和保留（EPR）效应。EPR效应取决于肿瘤血管的具体特征，特别是其渗漏和不规则的特性。这种组织特性允许NPs在肿瘤组织中被动积累。对于有效的被动靶向和从血管中泄漏出来，NPs的理想大小范围是在10到200纳米之间。此外，NPs在血液中的长时间循环会增加它们在肿瘤部位的积累程度。然而，EPR效应是可变的，因为它受到肿瘤类型异质性的影响。小转移灶，其体积小于100微米立方，由于血管化不良，无法通过EPR途径到达。通过被动肿瘤靶向，NPs无法直接靶向恶性细胞。几种临床批准的的传统抗癌药物的纳米制剂依赖于被动靶向，例如柔红霉素（DaunoXome?）或紫杉醇（PTX；Genexol PM?；Abraxane?）。另一方面，主动靶向依赖于用特定抗体或配体功能化纳米粒子表面。这些成分与癌细胞表面受体相互作用，NPs结合后，治疗药物被释放到细胞内。这些特别设计的配体因此提高了NPs的靶向特异性，从而产生了新的创新治疗和诊断剂。自从内吞作用能够选择性地吸收附着后的纳米颗粒（NPs）以来，选择性结合不仅提高了药物渗透率，还减轻了非目标部位的毒性。然而，如前所述，主动靶向的有效性也可能存在差异。这种变异性可以归因于肿瘤的异质性和受体表达的多样性。利用主动靶向原理的改良纳米递送系统的一个具体例子是那些修改了精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽的系统。RGD基序能够识别整合素，这些整合素在肿瘤细胞上过度表达，并且与癌症侵袭和转移过程密切相关。RGD识别的整合素是细胞附着于细胞外基质（ECM）时最常见的整合素类型。基于RGD结合整合素的表达，特别是α5β1和αv，推动了最初尝试使用RGD来减少肿瘤血管生成和转移的尝试。不幸的是，尽管有令人鼓舞的临床前结果，但这些发现尚未在临床试验中得到一致复制。目前仍有大量研究致力于探索RGD配体抑制癌细胞粘附、迁移和存活的潜力。另一种在癌细胞膜上广泛过表达的受体是转铁蛋白受体，因此，用其配体功能化的纳米颗粒会优先积聚在转铁蛋白受体过度表达的肿瘤细胞中。其他定制的纳米颗粒递送系统则针对糖蛋白、叶酸受体或EGFR。细胞表面的多结构糖蛋白CD44主要参与炎症、细胞运动和细胞间的相互作用，因此使用纳米载体主动靶向CD44受体得到了广泛研究。CD44受体已被证明可以选择性地结合透明质酸和硫酸软骨素作为底物；一旦CD44受体与这些物质结合，它会激活并促进肿瘤生长。一种用于治疗高度侵袭性三阴性乳腺癌（TNBC）的创新纳米颗粒平台结合了CD44介导的疗法与JAK/STAT抑制剂的协同作用，从而破坏CD44信号通路并阻断JAK/STAT介导的促肿瘤炎症，这是癌症耐药性的两个关键驱动因素。负载有CD44靶向纳米颗粒的聚合物纳米颗粒显著降低了细胞活力，并且与高剂量减少指数（DRI）相关，该指数量化了为实现相同疗效所需药物剂量的减少倍数。

迄今为止，各种性质的纳米颗粒在转移性癌症和原位癌的治疗中都显示出了有希望的结果。首批获得FDA批准的基于纳米技术的药物是多西他赛（1995年）和紫杉醇脂质体（2005年）。最近的一篇文章报告指出，无药物成分的聚苯乙烯纳米颗粒本身就能紧密附着在两种与迁移相关的细胞衍生结构上：牵引纤维（RFs）和迁移小体（migrasomes）。这些结构通常位于肿瘤细胞迁移的后部区域。这种相互作用似乎会影响细胞粘附、运动范围限制和形态。通过与脂质筏/细胞洞穴亚结构的机械相互作用，纳米颗粒在迁移小体和牵引纤维的表面形成一层硬壳，从而阻止它们被周围的癌细胞或其他肿瘤微环境（TME）中的细胞识别、内吞和清除。因此，纳米颗粒扰乱了迁移小体在癌细胞迁移过程中的作用。近年来，许多研究致力于通过解决传统治疗药物水溶性差或生物利用度低的问题来提高疗效和递送效果。已经开发出含有索拉非尼和乌索酸的纳米颗粒协同疗法，用于潜在的晚期肝癌治疗。由于索拉非尼在水中溶解度低且被CYP3A4广泛代谢，其生物利用度非常低。为了提高索拉非尼的生物利用度，另一项研究生成了索拉非尼聚合物纳米颗粒，这些颗粒对肺癌和乳腺癌的CDKN1A和STMN1基因表达有显著影响，并且增加了模型癌细胞系中的DNA损伤。另一种先前提到的药物贝伐单抗的递送效果通过聚乙二醇化阳离子脂质体、聚乙二醇化纳米颗粒以及聚（d,l-乳酸-共-羟基乙酸-PLGA）纳米颗粒得到了增强。在体内胶质母细胞瘤模型中，这些PLGA纳米颗粒表现出更高的抗癌活性和肿瘤减小效果。同样，苏尼替尼马来酸盐的活性也通过脂质聚合物混合物纳米颗粒得到了增强。在体外乳腺癌模型中，装载苏尼替尼的纳米颗粒显示出显著的细胞毒性，表现为p53和caspase-3/9活性的增加。拉帕替尼，另一种酪氨酸激酶抑制剂，在封装到含有聚合物核心的聚乙二醇化脂质层纳米颗粒中后，在乳腺癌治疗中显示出增强的效果。这种纳米颗粒设计促进了细胞内化并有效诱导了凋亡。在另一项研究中，设计了针对对铁死亡（ferroptosis）敏感的三阴性乳腺癌的拉帕替尼/伪拉酸B@铁蛋白纳米颗粒。在体外和体内实验中，这些结构显示出更强的肿瘤抑制效果，并伴随脂质过氧化的发生。

免疫检查点抑制剂也被结合到多种纳米结构上。例如，CXCR4抑制剂Plerixafor与PD-L1抑制剂BMS-1共同加载到Cu2MoS4（CMS）/PEG纳米颗粒上，用于胰腺导管腺癌的联合免疫治疗。这种组合相对于单独的抑制剂增强了CXCR和PD-L1的抑制效果，同时通过增加CD4+/CD8+ T细胞在肿瘤内的浸润来重塑肿瘤微环境，并减少了免疫抑制细胞的数量。

癌症纳米技术的最新进展将其应用分为几个聚焦策略，旨在减少转移扩散。这些策略包括针对肿瘤细胞侵袭和内渗过程、针对扩散和迁移过程、针对微转移和转移前微环境以及针对大转移。针对肿瘤内渗过程的治疗策略已被广泛研究。例如，原本用于抗疟疾的药物喹纳克林（NQC）与ADAM-17抑制剂（GW280264）的纳米制剂被证明可以降低宫颈癌干细胞的侵袭率。这种联合疗法通过阻断Nectin-4的核转位来抑制其与Notch信号通路的关联，Nectin-4可能与转移模型中的5-FU耐药性有关。此外，含有组织蛋白酶B/pH双敏感性嵌段共聚物的共载微胶束（CLMs）与多西他赛结合并装载尼夫罗沙嗪，被开发为潜在的乳腺癌转移纳米医学。CLMs在体外和体内原位及肺转移乳腺癌模型中显示出抑制迁移和侵袭的显著效果。在另一项研究中，一种静脉注射的叶酸结合纳米载体装载miR-125b-5p质粒，通过Wnt/β-连环蛋白通路有效抑制了肝细胞癌的侵袭性。

干扰迁移可能是阻止转移级联反应的另一种方法。Di-2-吡啶基酮-4,4-二甲基-3-硫 semicarbazone（Dp44mT）和顺铂共同加载的纳米颗粒已被证明可以抑制VEGF、HIF-1、vimentin和MMP2的表达。Dp44mT是一种铁螯合剂，可以抑制细胞迁移。在体内模型中，这种纳米平台显著抑制了肺转移和整体肿瘤生长。这种纳米制剂是将传统功能药物与抗转移方法结合在纳米载体中的另一个例子，从而增强了肿瘤内的药物积累，减少了副作用。在另一个例子中，拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷与双羟基（LDH）载体结合，显著抑制了体外的癌症迁移和侵袭。

针对转移前微环境的策略也被证明是有前景的。如前所述，外泌体在建立转移前微环境中起着关键作用。CBSA/siS100A4@Exosome纳米颗粒（阳离子牛血清白蛋白结合siS100A4和外泌体膜包被纳米颗粒）表现出强烈的基因沉默效果，抑制了恶性乳腺癌细胞，并显示出对肺转移的强亲和力。

大转移仍然是大多数纳米抗癌研究的主要焦点。在最近的一项研究中，装载有多西他赛和 sonic hedgehog 蛋白（SHH）siRNA 的纳米颗粒被用于前列腺癌的骨转移治疗。到达骨微环境后，它们通过SHH的自分泌/旁分泌抑制作用抑制了癌细胞的增殖和迁移，增强了多西他赛的抗癌效果。一种针对骨的纳米递送系统也在乳腺癌骨转移中得到了证明。金纳米棒与二氧化硅纳米颗粒结合，并与唑来膦酸一起使用，在体内显示出特定的骨靶向作用，同时降低了VEGF水平并诱导了癌细胞的凋亡。之前提到的AMD3100，一种CXCR4拮抗剂，也与纳米颗粒和proMel结合，proMel是一种在肿瘤中存在的MMP-2激活时释放细胞毒性蜂毒肽的人工基因。在乳腺癌脑转移小鼠模型中，聚（乳酸-共-β-氨基酯）-AMID3100-proMel纳米颗粒有效抑制了肿瘤进展，建立了新型的proMel介导的基因疗法。

纳米药物还可以针对肿瘤微环境（TME）的成分。几种纳米颗粒平台正在积极靶向基质细胞（MAFs）。在肝癌中，相当于CAF的肝星状细胞（HSC）/肌成纤维细胞是潜在的基质相关疗法的理想靶标。表面修饰的纳米载体通过环肽与血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）结合或与甘露糖-6-磷酸与胰岛素样生长因子受体II（IGFRII）结合，成功地将装载有药物的纳米颗粒定向递送到HSC/CAF。

在临床实践中，目前使用多种肿瘤消融技术来治疗癌症，包括热消融、冷冻消融、微波消融和超声消融。这些技术因其对受影响区域的创伤小、对肿瘤细胞的部位特异性杀伤和可控性而受到重视。除了立即的致命影响外，肿瘤细胞在消融后的最终死亡可以成为引发免疫反应的抗原来源。原发性和转移性癌症都可以通过诱导免疫反应来治疗。这一概念也被应用于基于纳米技术的方法中。具体来说，基于纳米颗粒的光热疗法（PTT）可以触发特定的免疫反应，如免疫原性细胞死亡（ICD）、释放损伤相关分子模式（DAMPs）、激活抗原呈递细胞（APCs）和刺激肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。然而，最近的一些研究表明，单靠PTT可能不足以限制原发肿瘤或远处转移的生长。肿瘤细胞与宿主免疫系统之间的共生相互作用为癌症免疫治疗引入了额外的复杂性。肿瘤细胞可能对免疫介导的清除表现出耐受性，甚至在某些情况下利用免疫系统成分来促进其进展。除了由热耗竭引起的细胞凋亡和坏死之外，PTT可能还具有额外的抗癌效果。例如，PTT在克服药物耐药性方面表现出卓越的优势。它能够根除对药物敏感和多药耐药（MDR）的癌细胞，并且在临床前肿瘤治疗模型中未见明显的耐药性迹象。普遍认为，药物外排转运蛋白p-糖蛋白（p-gp）和MRP1的过度表达促进了各种癌症的MDR。根据最近的一项研究，通过使用含有花青素染料的纳米颗粒进行PTT可以抑制A549R细胞（A549细胞系的耐药变体）中的MRP1表达，从而逆转耐药性。根据另一项研究，基于碳和金纳米颗粒的PTT可以通过促进热休克因子三聚体的激活来克服多西他赛（DOX）的耐药性，进而下调p-gp。此外，PTT可能通过破坏细胞膜的完整性来增强化疗效果，导致肿瘤内药物积累增加。最近，科学家们创造了一种基于硫化铜纳米颗粒（CuS NPs）并功能化RGD配体的新型主动靶向药物递送纳米平台。该系统设计用于激光照射，能够深入组织。它提供了一种结合化疗和PTT的替代疗法，使体内治疗效果提高了3.53倍。这种方法还解决了由缺氧引起的肿瘤转移扩散问题。该纳米平台表现出高效的光热转换、深入组织的热穿透性和在激光照射过程中从纳米结构中释放DOX的能力。这归因于平台的简单结构及其靶向细胞的能力。此外，交替的化疗/PTT技术可能通过减少肿瘤缺氧来预防肿瘤肝转移，表明这种纳米平台可能改善癌症治疗并改善临床前模型的预后。

另一种方法是光动力疗法（PDT），也在纳米技术和转移性癌症治疗的背景下进行了研究。在一项针对葡萄膜黑色素瘤（UM）的研究中，使用了ROCK抑制剂与基于Ce6的纳米光敏剂（FIC-PDT）的联合疗法，并进一步结合了PD-1//PDL-1阻断。FICs被用来增强PDT的效果，它们的应用被探索用于诱导ICD。UM治疗的主要挑战之一是转移，特别是向肝脏的转移，这可以通过一种称为免疫原性清除的机制来抑制，该机制中死亡的肿瘤细胞释放的信号可以激活更广泛的免疫反应来消除肿瘤细胞。这种组合治疗方法刺激了免疫反应，并导致CD8+ T细胞迁移到初始肿瘤部位。因此，抗PD-L1抗体结合FIC-PDT和ROCK抑制剂诱导的免疫清除作用，可能成为治疗UM.196的有效免疫疗法。

在癌症治疗的多种纳米技术应用中，与RNA分子结合的纳米颗粒（NPs）具有显著上调目标肿瘤抑制基因表达或抑制目标癌基因表达的潜力。基于RNA的肿瘤疗法以其低毒性和不会促进肿瘤耐药性而闻名。然而，由于人体免疫系统中存在RNases和exonucleases，这类治疗分子会迅速降解。因此，将RNA封装在纳米颗粒（脂质、无机物、聚合物或仿生纳米颗粒）中，显著提高了癌症治疗的效果，尤其是对于转移性癌症，其中靶向递送对于到达远端部位和克服治疗抵抗性至关重要。例如，在黑色素瘤患者中，含有1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油乙醇胺（DOPE）和N-[1-(2,3-二油氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵氯化物（DOTMA）脂质载体的RNA脂质体被证明能够诱导T细胞免疫反应，并且有趣的是，能够介导强大的依赖干扰素α的转移性肿瘤排斥作用。在另一个例子中，使用经过透明质酸（HA）改性的介孔 silica 纳米颗粒（MSNs）成功抑制了转移性癌中的TWIST相关蛋白1的过度表达。HA改性的MSNs被设计用于递送siRNA-419，该siRNA针对癌细胞上过表达的CD44。siTWIST-HA与顺铂的联合治疗导致小鼠体内的肿瘤显著缩小且转移减少。

量子点（QDs）也为抗癌纳米技术做出了贡献。由于其广泛的生物相容性、高水溶性和可调的表面功能，量子点已成为医疗应用中的一个有前景的平台。最近的研究表明，碳基量子点（CQDs）/Cu2O在体外能够下调基质金属蛋白酶-2和-9（MMP-2/9）以及血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的表达，从而减少迁移和血管生成，进而抑制肿瘤进展。这种颗粒的内化显著减少了B16F10黑色素瘤细胞的生长和侵袭性。此外，用量子点标记的B16F10细胞可以在C57BL/6小鼠体内检测到B16F10细胞的早期分布和迁移。在另一项研究中，一种尺寸在5到4纳米之间的超小量子点——橘红素-氧化锌（Tan-ZnO）量子点，被证明能显著增强对H358转移性人类肺癌细胞的细胞毒性和形态损伤。与未经处理的对照组相比，用Tan-ZnO QDs处理H358细胞导致细胞增殖减少，细胞周期停留在G2/M阶段，核碎片化增加和细胞凋亡增加，同时显著抑制了迁移和侵袭，这是转移的关键组成部分。

正在进行的纳米医学研究为开发高度特异性的抗转移治疗方法带来了巨大希望，许多针对转移的治疗方法正在向临床转化迈进。如今，抑制关键转移途径的抑制剂，如Rho/ROCK、CXCR4、整合素，以及针对EMT驱动因子的基于RNA的方法，都已接近临床应用。随着我们继续揭示肿瘤微环境和转移途径的复杂性，纳米疗法重新定义转移性癌症治疗的潜力变得越来越明显。然而，为了充分发挥其临床潜力，纳米医学领域仍需进一步的发展（见表1和表2）。

表1

纳米疗法概述

药物名称
纳米载体
载药
癌症类型
开发阶段
参考文献
Doxil/Caelyx
聚乙二醇化脂质体
多柔比星
转移性乳腺癌
FDA和EMA批准（在欧洲称为Caelyx）
Genexol PM?
聚合物胶束
紫杉醇
转移性乳腺癌
在韩国获得批准
Abraxane?
白蛋白结合纳米颗粒
紫杉醇
转移性乳腺癌、转移性胰腺癌
FDA和EMA批准
CD44靶向聚合物纳米颗粒
聚合物纳米颗粒
Momelotinib + CFM.4.16
三阴性乳腺癌（TNBC）
体外/体内（临床前）
US纳米颗粒
——
索拉非尼 + 尿石酸
肝细胞癌
体外/体内（临床前）
Sorafenib纳米颗粒（SFB-PNs）
聚合物纳米颗粒
索拉非尼
肺癌、乳腺癌
体外/体内（临床前）
PLGA纳米颗粒
PLGA纳米颗粒
贝伐单抗
胶质母细胞瘤
体外/体内（临床前）
脂质-聚合物杂化纳米颗粒（LPHNPs）
基于壳聚糖的脂质-聚合物杂化纳米颗粒
舒尼替尼马来酸盐
乳腺癌
体外/体内（临床前）
含有聚乙二醇化脂质层的纳米颗粒（核心-壳层纳米颗粒）
拉帕替尼
乳腺癌
体外/体内（临床前）
拉帕替尼/伪拉里克酸B@铁蛋白纳米颗粒
基于蛋白质的纳米颗粒（铁蛋白纳米笼）
拉帕替尼 + 伪拉里克酸
三阴性乳腺癌
体外（临床前）
Cu2MoS4（CMS）/PEG纳米颗粒
中空介孔纳米颗粒（聚乙二醇化）
BMS-1 + Plerixafor
胰腺导管腺癌
体外/体内（临床前）
纳米配方的喹那克林（NQC）、基于PLGA的纳米颗粒
喹那克林
宫颈癌
体外（临床前）
含有组织蛋白酶B/pH双敏性的CLMs
聚合物胶束
多柔比星 + 纳福沙嗪
转移性乳腺癌
体外/体内（临床前）
载有miR-125b-5p质粒的叶酸偶联纳米载体
Fa-PEG-g-PEI-SPION（FaPPS）
miR-125b-5b
肝细胞癌
体外/体内（临床前）
载有多西他赛和 sonic hedgehog 蛋白（Shh）siRNA的纳米颗粒
脂质-聚合物杂化纳米颗粒
多西他赛 + 靶向Sonic Hedgehog基因的siRNA
转移性前列腺癌
体外/体内（临床前）
金纳米棒位于二氧化硅纳米颗粒内部（Au@MSNs）
金纳米棒-二氧化硅纳米颗粒（光热）
唑来膦酸
转移性乳腺癌
体外/体内（临床前）
聚（乳酸酯-β-氨基酯）-AMID3100-proMel
基于肽的纳米颗粒
AMID3100 + pro-Melittin
转移性乳腺癌
体外/体内（临床前）
靶向PDGFRβ的聚合物纳米颗粒（环状肽修饰）
表面修饰的聚合物纳米颗粒
siRNA（靶向CAF）
肝细胞癌
体外/体内（临床前）
基于花青素的纳米颗粒介导的光热疗法
Pt(iv)前药 + 花青素染料（Cypate）
肺癌
体外/体内（临床前）
RGD功能化的CuS纳米颗粒
硫化铜纳米颗粒
无（光热剂）
转移性乳腺癌
体外/体内（临床前）
FIC-PDT
光敏剂纳米颗粒（PDT疗法）
Rho激酶（ROCK）抑制剂 + 抗PD-L1抗体
乌veal黑色素瘤
体外/体内（临床前）
HA改性的介孔 silica 纳米颗粒（MSN-HAs）
针对TWIST1的siRNA
卵巢癌
体外/体内（临床前）
碳基量子点（CQDs）/Cu2O
碳量子点/Cu2O杂化纳米颗粒
卵巢癌
体外（临床前）
（Tan-ZnO）量子点
橘红素-氧化锌量子点
转移性肺癌
体外/体内（临床前）

表2

临床批准的转移性癌症治疗纳米药物

药物名称
纳米载体
转移性癌症类型
监管状态
参考文献
Doxil/Caelyx
多柔比星
聚乙二醇化脂质体
转移性乳腺癌
FDA（Doxil）和EMA（Caelyx）批准
Myocet
多柔比星
脂质体
转移性乳腺癌
EMA批准
Lipusu
紫杉醇
脂质体
晚期胃癌
NMPA批准
Genexol PM
紫杉醇
聚合物胶束
转移性乳腺癌
在韩国获得批准
Abraxane?
白蛋白结合纳米颗粒
紫杉醇
转移性胰腺癌
FDA和EMA批准
Onivyde
伊立替康
聚乙二醇化脂质体
转移性胰腺腺癌
FDA和EMA批准
Pazenir
紫杉醇
聚合物胶束
转移性乳腺癌、转移性胰腺癌
在韩国获得批准
Abraxane
紫杉醇
白蛋白
胰腺转移性腺癌、转移性乳腺癌
FDA和EMA批准
DaunoXome
多柔比星
脂质体
晚期卡波西肉瘤
FDA批准
DepoCyt
胞苷阿拉伯糖
脂质体
淋巴瘤性脑膜炎
FDA批准，EMA批准（已撤回）

a
监管批准中未明确指定转移性疾病。
b
淋巴瘤性脑膜炎代表了血液恶性肿瘤向中枢神经系统的扩散，在功能上类似于实体肿瘤中的软脑膜转移；因此，它被包括为一种临床相关的扩散（类似转移）疾病模型。

5. 药物摄取

提高纳米药物的治疗效果仍然是一个紧迫的问题。克服到达肿瘤部位的多个生物学障碍，以及在肿瘤内部实现有效的 extravasation 和 infiltration，是主要未解决的障碍。实际上，只有少量注射的纳米颗粒（通常不到1%）能够到达实体肿瘤，这质疑了传统上对EPR效应的依赖。EPR效应受到限制，因为大多数人类肿瘤缺乏被动纳米颗粒积累所需的血管通透性和组织条件。缩写“CAPIR”概括了纳米颗粒进入肿瘤过程中必须克服的主要连续障碍：循环、积累、穿透、内化和释放。纳米疗法到达肿瘤部位最常见的途径是通过内吞作用，但这在递送效率上是一个重大瓶颈。细胞内化通过clathrin依赖性和caveolae依赖性的内吞作用，或通过微胞饮作用发生。然而，在内化之后，纳米颗粒常常会被困在内体-溶酶体阶段，在这里酸性环境往往会降解或破坏纳米颗粒。内吞作用还常常导致血管周围积累，组织穿透非常有限，以及药物在肿瘤内部的分布不均匀。从内体到细胞质的有效释放仍然是细胞内药物递送的主要限制步骤，也是阻碍纳米颗粒治疗效果的关键障碍。跨细胞运输可以通过主动将纳米颗粒运输穿过内皮细胞来克服内吞作用的限制，防止血管周围的滞留，并使得纳米颗粒能够更深、更均匀地穿透肿瘤组织。跨细胞运输是一种依赖于ATP的主动运输形式，它独立于血管通透性。它始于通过阴离子质膜和阳离子分子之间的静电相互作用介导的吸附性跨细胞运输（AMT），或通过配体与目标受体结合启动的受体介导的跨细胞运输（RMT）（见图3）。下一代策略之一是在癌细胞或上皮细胞中诱导跨细胞运输，以实现主动的 extravasation 和侵入肿瘤，从而提高抗癌效果。多项研究表明，基于跨细胞运输的纳米颗粒策略具有深入肿瘤的潜力。研究表明，阳离子化聚合物-药物纳米颗粒具有强烈的主动跨细胞运输能力，能够有效抑制体积达到大约500立方毫米的已有肿瘤。同样，另一项研究表明，带正电的聚（L-赖氨酸）修饰的upconversion纳米颗粒可以通过跨细胞运输进入深层组织。尽管有这些进展，但在实体肿瘤内主动促进跨细胞运输的策略仍然大部分未被探索。

图3

体内纳米颗粒递送的机制。(a) 通过增强的通透性和保留（EPR）效应的被动纳米颗粒积累，这种效应由肿瘤血管的通透性和淋巴引流受阻驱动；(b) 细胞介导的递送，其中工程化的免疫细胞内化纳米颗粒并主动迁移到肿瘤中；(c) 主动的跨细胞运输，其中纳米颗粒被内皮细胞内化，穿过细胞质，并在远离血管的一侧释放，从而实现跨越血管屏障的运输，同时避免溶酶体内消化和血管周围的滞留。吸附性介导的跨细胞运输（AMT）由阳离子纳米颗粒和阴离子内皮质膜之间的非特异性静电相互作用驱动，导致相对较高的摄取率，但选择性有限，可能有脱靶运输。相比之下，受体介导的跨细胞运输（RMT）由特定的配体-受体相互作用启动，实现受控的、细胞类型选择的跨内皮运输，提高了靶向效率并减少了非特异性摄取。改编自Pandit等人。

两性离子聚合物-药物缀合物PBEAGA-CPT具有整体中性表面电荷，因此在血液中循环时不会被显著清除。当与内皮/癌细胞接触时，过表达的γ-谷氨酰转肽酶（GGT）会去除PPBEAGA中的γ-谷氨酰基团，生成初级胺，从而产生正表面电荷。这种阳离子化允许膜吸附，快速通过caveolae介导的内吞作用，随后进行跨细胞运输，实现跨内皮 extravasation 和肿瘤内渗透。因此，观察到增强的抗肿瘤活性，能够消除大约100立方毫米的肿瘤以及更大的、呈指数增长的肿瘤。在另一项研究中，开发了含有硬脂酸修饰的吉西他滨前药（GemC18）和pSMAD2/3抑制剂galunisertib的烯胺N-氧化物修饰纳米颗粒，用于治疗胰腺导管腺癌。当颗粒到达肿瘤部位时，它们会对酸性肿瘤微环境（TME）和缺氧作出反应，表面电荷转变为正状态，促进肿瘤穿透和纳米颗粒分解，释放出药物。在最近的一项研究中，通过金属铁氧化物纳米颗粒的主动跨细胞运输（RMT）策略针对胶质母细胞瘤内皮细胞上过表达的葡萄糖转运蛋白GLUT1。这些葡萄糖酸修饰的纳米颗粒增强了GLUT介导的跨细胞运输，从而能够高度精确地靶向胶质母细胞瘤，并克服血脑屏障。

另一种方法是利用细胞介导的纳米颗粒递送系统，这些系统利用活细胞，如免疫细胞、干细胞或工程化细胞载体，直接将治疗纳米颗粒运输到肿瘤。因为这些细胞自然会聚集到炎症、缺氧和癌症部位，它们能够克服合成纳米颗粒常常无法穿透的生物学障碍。这种方法增强了靶向递送，改善了对深层肿瘤区域的渗透，并减少了脱靶毒性。通过将细胞的可编程行为与纳米颗粒的可调节特性相结合，细胞介导的递送方式成为精准纳米医学的一个高度适应性平台，使得癌症治疗更加选择性、高效和个性化。

纳米颗粒的物理化学性质，主要是形状、大小和硬度，影响了内化过程中的特定途径。虽然克拉辛（clathrin）和洞穴蛋白（caveolae）介导的内吞作用在癌细胞和健康细胞中的发生程度相当，但巨胞饮作用在癌细胞中显著增强。这种增加是由致癌性改变驱动的，尤其是KRAS突变，并且在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等高度侵袭性的恶性肿瘤中尤为明显，巨胞饮作用有助于增强营养物质的摄取。这表明更具恶性特征的癌症类型在巨胞饮作用方面表现出更高的活性，以满足其快速增殖和侵袭所需的生物合成和能量需求。这种摄取偏好可以被利用来设计专门针对巨胞饮作用的纳米疗法。此外，由于癌细胞具有负电荷的细胞膜且更柔软，因此已经开发出能够通过在纳米颗粒表面切换电荷（从负电荷变为正电荷）来特异性地靶向癌细胞并增加其细胞内化的纳米颗粒。

有利于巨胞饮作用的物理化学性质包括纳米颗粒的大小通常大于200纳米，因为这些颗粒太大而无法通过克拉辛或洞穴蛋白依赖的途径被内化；棒状的纳米颗粒由于增加了膜接触面积和诱导了不对称的膜包裹；以及包覆有脂蛋白的纳米颗粒，它们模仿了类似营养物质的载荷。这些发现表明，通过调节纳米颗粒以促进跨细胞转运或巨胞饮作用的内化可能是一种提高跨生物屏障运输能力和改进肿瘤细胞选择性靶向的有效策略。

6. 无载荷纳米疗法

在纳米医学中，纳米疗法可以被制备成含有传统或新型药物的纳米载体，将治疗剂直接输送到肿瘤部位；或者纳米制剂本身就可以作为一种抗癌治疗剂。无药物的未修饰金纳米颗粒（AuNPs）被发现可以通过抑制MAPK信号通路来抑制肿瘤细胞增殖，并通过破坏对血管生成和上皮间质转化（EMT）进程至关重要的肝素结合生长因子（HB-GFs）的功能来逆转EMT。其机制包括上调E-钙黏蛋白的表达以及降低与EMT相关的蛋白质如Snail、N-钙黏蛋白和vimentin的表达。这些观察结果在两种不同的卵巢癌原位小鼠模型中得到了验证。其他类型的金属纳米颗粒是非持久性的金/铜超小纳米结构（NAs）。在胰腺导管腺癌的绒毛尿囊膜（CAM）模型中评估了NAs，发现它们能够通过改变与EMT相关的蛋白质和基因表达来调节抗转移行为。聚乙二醇修饰的树状大分子已被证明可以在体内耗尽可利用的铜，从而抑制血管生成。与传统的化疗药物相比，这种树状大分子以非细胞毒性的方式表现出抗肿瘤活性，但仍然能够抑制肿瘤的增殖和转移。在另一项研究中，介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN-PEG/TA 25）在乳腺癌小鼠模型中显示出抗转移活性。MSN-PEG/TA 25与脂质体多柔比星联合治疗显著提高了小鼠的生存率，相比单独使用脂质体多柔比星的治疗效果更为明显。这种方法可能通过靶向粘附激酶（FAK）而不是直接针对EMT来更有效地抑制转移，因为它可以抑制癌细胞的迁移并干扰转移过程的多个阶段。其他具有抗转移活性并且与传统药物有强大协同效应的无载荷纳米疗法还包括模拟细胞骨架纤维的碳纳米管。这些碳纳米管表现出内在的抗肿瘤活性，并通过靶向VEGF受体来抑制转移。在一个小鼠转移性黑色素瘤模型中，这些纳米管的使用将肺转移减少了80%以上。当与紫杉醇联合使用时，这种抗转移效果提升到了大约90%。在免疫功能正常的4T1小鼠中，胃内给予柠檬酸包覆和PEG包覆的银纳米颗粒显著减少了肺转移，而不会影响原发肿瘤的生长或与EMT相关的基因表达。观察到的效果与调节炎症相关通路有关。最近的一项研究表明，含有硼的藻酸碳纳米凝胶显著减少了超过85%的肺转移。这些颗粒通过与癌细胞表面的唾液酸相互作用来选择性靶向TNBC细胞，导致F-肌动蛋白的破坏和ROS介导的细胞周期停滞。设计用于治疗乳腺癌转移的CXCR4靶向金属纳米药物通过诱导由低温增强的原位氧化应激并阻断CXCR4/CXCL12信号轴来发挥作用。这种方法抑制了4T1癌细胞的侵袭和迁移。在BALB/c小鼠乳腺肿瘤模型中，这些纳米结构在不引起明显副作用的情况下抑制了原发肿瘤的生长和肺转移，展现了精准纳米医学的强大潜力。靶向癌症转移并不一定只关注癌细胞，还可以涉及调节复杂的肿瘤微环境。例如，金-核银壳纳米颗粒（Au@Ag）被报道可以通过改变CAFs与癌细胞的相互作用来影响其促进癌症的活性。转录组分析显示，Au@Ag处理后的4T1体内模型中CAFs的分泌谱发生了改变，特别是Spp1表达的下调。这种蛋白质的高表达与乳腺癌患者的不良预后相关，表明它可能成为未来治疗策略的一个有前景的目标。

7. 挑战与未来展望

由于纳米疗法的结构复杂性以及需要多功能设计，包括优化的药物封装、控制释放、组织穿透、生物分布、代谢和清除，因此纳米疗法的开发和全面评估仍然具有高度挑战性。许多因素使得配方设计、药代动力学和药效学表征变得复杂，并阻碍了对治疗疗效和安全性的准确评估。此外，肿瘤微环境中的障碍也阻碍了纳米疗法的递送，这个微环境是一个高度复杂、异质且因患者而异的相互作用网络。同时，纳米疗法本身可能在局部组织微环境中引起毒性或意外的免疫反应。综合来看，这些挑战强调了需要更加合理的纳米疗法设计、改进的临床前模型和综合评估策略。影响纳米疗法递送的一个主要因素是肿瘤微环境中EPR效应的减弱。EPR效应根据所使用的异种移植小鼠模型而大不相同，并且在患者之间存在显著异质性，这限制了其作为有效纳米颗粒积累的可靠性。人类组织的血流速率明显高于啮齿动物组织，导致更大的剪切力和更快的血管冲洗速度，这可能部分解释了纳米药物在啮齿动物肿瘤中的更优积累，并对临床前纳米医学发现的转化构成了重大挑战。此外，不同的肿瘤血管结构和纤维化限制了纳米疗法向肿瘤部位的适当递送。在临床实践中，纳米疗法通常在后期治疗或与其他抗癌药物联合使用，之前的或同时进行的治疗可能会显著重塑肿瘤的血管结构和间质结构，从而进一步调节EPR效应。在转移过程中，EPR效应的差异更大。在高度进化和血管生成的宏观转移中可能存在EPR效应；然而，在微转移中可能完全没有血管。根据转移的次级部位不同，每个转移存在的组织构成了另一个障碍，这通常与原发肿瘤中的情况不同。在脑转移中，血脑屏障具有高度限制性和非常有限的通透性。在骨转移中，复杂的致密基质限制了纳米颗粒进入病灶的扩散，羟基磷灰石可以非特异性地结合带电的纳米颗粒。在肝脏中，纳米颗粒必须通过Kupfer细胞的清除并避免在窦状空间中积累。一种解决方案可能是根据EPR预测生物标志物或影像学试剂对患者进行分层，然后再进行纳米疗法的递送。具有密集、非渗漏肿瘤血管的患者可能受益于主动或绕行的递送策略，包括靶向肿瘤血管、局部区域给药、整合素-RGD介导的靶向或细胞介导的递送方法。然而，每种潜在疗法都伴随着许多其他障碍。“生物分子冠层”现象是纳米颗粒遇到生物流体时出现的一个重大障碍。在这种相互作用过程中，生物分子吸附在纳米颗粒表面，形成一层冠层，可能会掩盖靶向配体并改变纳米载体的物理化学性质。此外，生物分子冠层可能触发免疫识别，导致纳米颗粒在到达目标之前被单核吞噬细胞系统迅速清除。当纳米颗粒成功接近肿瘤部位时，另一个生理障碍是组织间液压力（IFP）。在正常组织中IFP较低，但在实体原发肿瘤和宏观转移中，由于血管渗漏和致密基质的存在，IFP显著升高。这种IFP的升高限制了纳米颗粒的渗出及其在肿瘤部位的积累。因此，即使EPR效应有利于纳米颗粒进入肿瘤部位，高IFP也会大大降低这一效果。除了EPR效应外，IFP在转移形成的不同阶段也会有所变化。在微转移中几乎不存在IFP，而在完全发展的宏观转移中则类似于实体原发肿瘤的IFP。一些纳米药物也被发现会在体内长时间积累，尤其是在肝脏和脾脏中。它们的不当消除会导致受影响组织的物理损伤，引发炎症和毒性反应，包括ROS的产生和促炎细胞因子的升高。因此，人们非常关注可降解或生物相容性纳米载体的开发。如上所述，靶向RGD、CD44和转铁蛋白的纳米疗法代表了针对癌细胞的有前景的治疗策略；然而，它们在转移环境中的疗效很大程度上依赖于转移相关途径的调节或直接抑制肿瘤进展。

由于纳米疗法的结构复杂性和需要多功能设计，包括优化的药物封装、控制释放、组织穿透、生物分布、代谢和清除，因此纳米疗法的开发和全面评估仍然充满挑战。许多因素使得配方设计、药代动力学和药效学表征变得复杂，并阻碍了对治疗疗效和安全性的准确评估。此外，肿瘤微环境中的障碍也阻碍了纳米疗法的递送，这个微环境是一个高度复杂、异质且因患者而异的相互作用网络。同时，纳米疗法本身可能在局部组织微环境中引发毒性或意外的免疫反应。总的来说，这些挑战突显了需要更加合理的纳米疗法设计、改进的临床前模型和综合评估策略。影响纳米疗法递送的一个重要因素是肿瘤微环境中EPR效应的减弱。EPR效应根据所使用的异种移植小鼠模型而有很大差异，并且在患者之间表现出显著的异质性，限制了其作为有效纳米颗粒积累的可靠性。人类组织的血流速率明显高于啮齿动物组织，导致更大的剪切力和更快的血管冲洗速度。这可能部分解释了纳米药物在啮齿动物肿瘤中的更优积累，并对临床前纳米医学发现的临床转化构成了重大挑战。此外，不同的肿瘤血管结构和纤维化也限制了纳米疗法向肿瘤部位的适当递送。在临床实践中，纳米疗法经常在后期治疗阶段使用或与其他抗癌药物联合使用，之前的或同时进行的治疗可能会显著改变肿瘤的血管结构和间质结构，从而进一步调节EPR效应。在转移过程中，EPR效应的差异更大。在宏观转移中，由于高度血管生成，可能存在EPR效应；然而，在微转移中可能没有任何血管。根据转移的次级部位不同，每个转移存在的组织都是纳米疗法的另一个障碍，这通常与原发肿瘤中的情况不同。在脑转移中，血脑屏障具有高度限制性，通透性非常有限。在骨转移中，复杂的致密基质限制了纳米颗粒进入病灶的扩散，羟基磷灰石可以非特异性地结合带电的纳米颗粒。在肝脏中，纳米颗粒必须通过Kupfer细胞的清除并避免在窦状空间中积累。一种解决方案可能是根据EPR预测生物标志物或影像学试剂对患者进行分层，然后再进行纳米疗法的递送。具有密集、非渗漏肿瘤血管的患者可能受益于主动或绕行的递送策略，包括靶向肿瘤血管、局部区域给药、整合素-RGD介导的靶向或细胞介导的递送方法。然而，每种潜在疗法也都伴随着许多其他障碍。当纳米颗粒遇到生物流体时，会出现“生物分子冠层”现象。在这种相互作用过程中，生物分子吸附在纳米颗粒表面，形成一层冠层，可能会掩盖靶向配体并改变纳米载体的物理化学性质。此外，生物分子冠层可能触发免疫识别，导致纳米颗粒在到达目标之前被单核吞噬细胞系统迅速清除。当纳米颗粒成功接近肿瘤部位时，另一个生理障碍是组织间液压力（IFP）。虽然在正常组织中IFP较低，但在实体原发肿瘤和宏观转移中，由于血管渗漏和致密基质的存在，IFP显著升高。这种IFP的升高限制了纳米颗粒的渗出及其在肿瘤部位周围的积累。因此，即使EPR效应有利于纳米颗粒进入肿瘤部位，高IFP也会大大降低这一效果。除了EPR效应外，IFP在转移形成的不同阶段也会有所变化。虽然微转移几乎不显示IFP，但完全发展的宏观转移则类似于实体原发肿瘤的IFP。一些纳米药物也被发现会在体内长时间积累，主要在肝脏和脾脏中。它们的不当消除会导致受影响组织的物理损伤，引发炎症和毒性反应，包括ROS的产生和促炎细胞因子的升高。因此，人们非常关注可降解或生物相容性纳米载体的开发。如上所述，靶向RGD、CD44和转铁蛋白的纳米疗法代表了针对癌细胞的有前景的治疗策略；然而，它们在转移环境中的疗效在很大程度上取决于转移内部和不同转移部位之间的异质性。这些目标分子的表达在疾病的不同阶段和转移器官部位以及同一病灶内部都有很大差异。在休眠和血管生成不良的微转移中，RGD结合整合素的表达通常较低。CD44表达在转移病灶中表现出时间和空间的异质性，并在EMT过程中发生 isoform（CD44v ? CD44s）的转换。由于铁需求的增加，快速生长的肿瘤部位的转铁蛋白受体表达通常较高；然而，在生长缓慢和休眠的病灶中表达较低，这加剧了原发肿瘤和转移疾病之间的整体异质性。纳米医学的转化阶段也面临额外的挑战，因为缺乏经过验证的生物分布和药代动力学分析方法，以及缺乏预测性生物模型。由于这些转化挑战，目前纳米疗法在肿瘤学中的批准率估计低于10%，在III期试验中的失败率高达86%。然而，这些百分比与传统癌症疗法大致相当，反映了癌症药物开发的整体复杂性。近年来，人工智能（AI）的快速发展为纳米医学的发展提供了强大的工具，包括优化递送效率的纳米颗粒的合理设计，以及帮助识别哪些纳米疗法在临床试验中最有可能成功的决策支持系统。这些新工具可以弥合早期纳米颗粒开发和大规模转化过程之间的差距，促进纳米疗法的成功临床转化。表3

正在进行临床评估的基于纳米粒子的转移性癌症治疗方法

药物/系统名称 载荷 纳米载体 转移性癌症类型 阶段 NCT标识符

AGuIX (NH TherAguix) 无 基于钆螯合聚硅氧烷的纳米粒子 晚期/无法切除的胰腺癌 I/II阶段 NCT04789486

AGuIX (NH TherAguix) 无 基于钆螯合聚硅氧烷的纳米粒子 多发性脑转移 II阶段 NCT03818386

BIND-014 多西他赛 PEG-PLGA纳米粒子 转移性去势抵抗性前列腺癌 II阶段 NCT01812746

NanoTherm 无 氨基硅烷包覆的氧化铁纳米粒子 复发性胶质母细胞瘤 无 NCT06271421

Lipo-MERIT疫苗 肿瘤相关抗原mRNA（免疫疗法） 阳离子脂质体（DOTMA/DOPE） 晚期黑色素瘤 I阶段 NCT02410733

CriPec?, CPC634 多西他赛 PEG聚合物纳米粒子 晚期实体恶性肿瘤 I阶段 NCT02442531

64Cu-MM-302 多西他赛 修饰脂质体 HER2阳性转移性乳腺癌 I阶段 NCT01304797

PRECIOUS-01 脱氧核糖醇神经酰胺-6 + NY-ESO-1癌症-睾丸抗原肽 聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）纳米粒子 晚期NY-ESO-1阳性癌症 I阶段 NCT04751786

ThermoDOX? 多西他赛 热敏脂质体 肝转移 I阶段 NCT02181075

Docetaxel-PM 多西他赛 聚合物胶束 转移性食管鳞状细胞癌 II阶段 NCT03585673

Docetaxel-PNP 多西他赛 脂质体 晚期实体恶性肿瘤 I阶段 NCT01103791

LipoVNB 醋酸维诺雷滨 脂质体 晚期恶性肿瘤 I/II阶段 NCT02925000

iExosomes KRAS G12D siRNA 外泌体 具有KrasG12D突变的转移性胰腺癌 I/II阶段 NCT03608631

Sarah Nanotechnology System 无 氧化铁纳米粒子 晚期转移性实体肿瘤（第4期） 无 NCT07224464

NBTXR3 (Hensify) 抗PD-1 氧化铪纳米粒子 转移性非小细胞肺癌，肝转移 I阶段 NCT03589339

NBTXR3 (Hensify) 抗PD-1 氧化铪纳米粒子 晚期实体恶性肿瘤 I/II阶段 NCT05039632

NBTXR3 (Hensify) 抗PD-1 氧化铪纳米粒子 晚期或边缘可切除胰腺癌 I阶段 NCT04484909

E-EDV-D682 PNU-159682 EnGeneIC Dream Vector（EDV）纳米细胞 转移性胰腺癌 I/II阶段 NCT07049055

Carbon nanoparticle-loaded iron [CNSI-Fe(ii)] 氧化亚铁（Fe2+） 碳基纳米粒子 晚期实体恶性肿瘤 I阶段 NCT06048367

CPX-1 苯乙酰化环磷酰胺 脂质体 晚期/转移性结直肠癌 II阶段 NCT00361842

Liposomal irinotecan 苯乙酰化环磷酰胺 脂质体 转移性胰腺癌、结直肠癌、胃食管癌或胆道癌 I/II阶段 NCT03337087

FF-10850 曲妥珠单抗 脂质体 晚期实体恶性肿瘤 I阶段 NCT04047251

**注：**
a. 疾病类型在监管批准中未明确指定为转移性癌症。

**8. 结论**

虽然原发肿瘤通常可以通过手术切除，但转移性疾病则带来了更大的挑战。一旦癌症扩散到远端器官，就可能变得无法治愈，从而显著降低患者的生存率。近期在抗转移方法方面的进展，如迁移性疗法、纳米医学和靶向药物递送，为改善患者预后提供了有望的机会。这些疗法专注于破坏驱动转移的关键机制，如新生血管形成、癌细胞迁移性、代谢和表型可塑性以及免疫逃逸，从而提供了一种更精确和有效的癌症治疗方法。通过针对转移级联反应的关键步骤、改变肿瘤微环境，并将其整合到多模式治疗策略中，抗转移疗法可能提高全球患者的生存率、生活质量及整体癌症护理水平。纳米粒子作为癌症治疗的强大工具，展现了独特的物理化学特性和多功能性。由于其能够在细胞和分子层面靶向转移过程，纳米粒子尤其具有前景。纳米粒子的多功能性使其能够精确递送治疗剂、降低全身毒性并调节肿瘤微环境。此外，纳米粒子还可以整合到光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）策略中。尽管临床前研究展示了纳米粒子在抗转移治疗中的潜力，但将其转化为临床实践仍面临挑战，主要包括大规模生产、长期生物相容性和精准靶向等问题。当前的研究致力于解决这些限制，通过改进纳米粒子设计、表面功能化和安全性，使基于纳米粒子的抗转移治疗方法更接近临床应用。

**作者贡献**
TM撰写了本文，MF和MR设计了文章结构并制作了图像，MF、MM和MR修订了文章内容。

**利益冲突**
作者声明无利益冲突。

**数据可用性**
本研究未生成或分析新的数据。

**致谢**
本工作得到了捷克共和国资助机构（25-15918S）、捷克卫生部下属的捷克健康研究委员会（AZV ?R，NW24-03-00331）、马萨里克大学医学院的内部资助（MUNI/LF-SUp/1457/2024），以及捷克共和国教育、青年和体育部在2026年提供的特定大学研究资助（MUNI/A/1698/2025）的支持。