综述：用于实时汗液分析的可打印可穿戴传感器的制造方法与应用：一项全面综述

《Sensors & Diagnostics》：Fabrication methods and applications of printed wearable sensors for real-time sweat analysis: a comprehensive review

　　

汗液分析已成为一种非侵入式和连续健康监测的新方法。电化学（生物）传感器领域的一项重大进展是通过印刷技术的实施实现的。这篇深入的综述分析了这些尖端传感器的快速变化格局，强调其以便捷且经济的方式提供连续、实时健康信息的强大潜力。我们系统地研究了各种印刷方法，包括丝网印刷（Screen Printing）、喷墨印刷（Inkjet Printing）、3D打印、激光印刷、卷对卷印刷（Roll-to-Roll Printing）和电流体动力喷射印刷（Electrohydrodynamic Jet Printing），用于汗液传感器的制造。此外，本文包含一个广泛的章节，审查了从传统的碳基和金属材料到先进的纳米材料和导电聚合物的电极与基底材料。我们还评估了从传统碳和金属电极向先进纳米材料的转变。本文详细评估了近期在健身与运动追踪、疾病管理、职业健康与安全以及个性化医疗领域，针对葡萄糖（Glucose）、乳酸（Lactate）、电解质（Electrolytes）、皮质醇（Cortisol）及其他离子等关键分析物检测所取得的进展。本文的最后部分致力于揭示阻碍实际和商业应用的挑战：复杂生物环境中的长期稳定性、灵敏度与选择性，以及与通信技术的集成。

1. 引言

高性能（生物）传感器的发展推动了多种分析物检测领域的边界，特别是在医疗健康、生物学和化学领域，这得益于其快速、灵敏、可靠、成本效益高且易于使用的特性。尽管现有的可穿戴传感器已取得进展，但目前缺乏专门针对印刷汗液传感器的综述。已发表的评论主要集中在可穿戴生物传感器、电化学传感器或汗液采样的广泛范围上。关于印刷汗液分析传感器的文献是分散的，使得研究人员难以获得对该领域的整体理解。本综述通过系统总结用于汗液分析的印刷电化学（生物）传感器，批判性地评估了最先进的技术，并概述了关键的挑战、局限性和未来的研究方向。汗液作为一种极具吸引力的生物流体，含有多种生理相关的生物标志物，包括电解质（Na⁺、K⁺、Cl^?）、代谢物（葡萄糖、乳酸）、激素和微量元素。印刷技术与微流控系统、纳米材料及无线电子器件的结合，推动了从实验室基础检测向完全集成的可穿戴传感平台的演变。

2. 汗液作为生物流体

汗液因其富含电解质、代谢物、蛋白质和激素等生物标志物，成为皮肤外连续、实时健康监测的一种极具前景的生物流体。与血液或间质液不同，汗液可以在没有侵入性程序的情况下收集，实现基于可穿戴设备的连续监测。

2.1 汗液收集方法

收集汗液的完整性受方法影响显著，偏差可能导致结果不准确。此外，解剖部位的不同也会导致结果差异。

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  主动方法（Active method）：涉及刺激皮肤产生汗液，主要通过运动诱导出汗（非侵入性但难以控制量）和化学诱导（离子导入法，Iontophoresis），后者更精确但可能引起皮肤刺激。
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  被动方法（Passive method）：依靠身体的自然出汗，无需外部刺激，通常使用吸收性贴片。这种方法舒适但受个体差异和环境条件影响大，难以精确控制。
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  微流控方法（Microfluidic method）：利用微观通道网络引导并收集汗液进行分析。该方法提供了精确控制汗液体积、同时检测多种分析物的能力，并减少了环境污染风险，但设计和制造成本较高。研究人员正在探索结合不同收集方法的混合策略以增强性能。

3. 印刷电化学生物传感器

3.1 电化学传感器制造的印刷方法

印刷方法因其能够制造小型化、廉价且可重复的器件而被广泛用于电化学传感器生产。不同的印刷工艺对油墨的粘度、表面张力和颗粒尺寸有特定要求。

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  丝网印刷（Screen printing）：最常用的技术之一，通过刮刀将粘性油墨强制通过图案化的网版沉积在基底上。其优势在于成本效益高、可大规模生产，并能沉积多种材料（导电油墨、酶、聚合物）。
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  喷墨印刷（Inkjet printing）：通过精确控制液滴喷射到基底上，具有成本低、材料消耗少、可在多种基底上打印的优点。热喷墨和压电喷墨是主要技术。
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  气溶胶喷射印刷（Aerosol jet printing, AJP）：一种无接触技术，利用聚焦的气溶胶微滴束在基底上沉积高分辨率图案，适用于多功能、多层传感器的制造。
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  3D打印：包括熔融沉积建模（Fused Deposition Modeling, FDM）和光固化成型（Stereolithography, SLA）等技术，能够制造复杂的3D结构和几何形状，支持快速原型制作和定制化设计。例如，Kim等人开发的3D打印可穿戴贴片集成了微流控通道和离子选择传感器，用于原位监测汗液电解质。
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  激光印刷：主要指激光诱导正向转移（Laser-Induced Forward Transfer, LIFT），利用脉冲激光在透明受体上产生局部高压区，将功能材料微滴推进到接收基底上，实现高精度沉积。
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  卷对卷印刷（Roll-to-roll printing, R2R）：一种高通量、可扩展的制造技术，通过滚筒连续输送柔性基底（如PET、PI）并结合凹版、柔版或丝网印刷进行功能油墨沉积，适用于可穿戴汗液监测设备的大规模生产。
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  电流体动力喷射印刷（Electrohydrodynamic jet printing, EHD）：利用电场生成并操纵功能油墨射流，具有高工艺控制和分辨率，可用于制造复杂的电极几何形状和微流控通道。

3.2 电极材料

印刷电化学传感器的电极材料选择基于导电性、电化学活性及与印刷方法的兼容性。碳基材料（如碳糊、碳纳米管、石墨烯）因其高导电性和低成本被传统使用。金属纳米颗粒（如金、铂、银）因其高电催化活性被用于提高灵敏度和选择性。柔性聚合物如聚(3,4-乙撑二氧噻吩)-聚苯乙烯磺酸盐（Poly(3,4-ethylenedioxythiophene) polystyrene sulfonate, PEDOT:PSS）和聚苯胺（Polyaniline, PANI）也因其柔韧性和生物相容性被研究。不同印刷方法使用的电极材料和电解质（如KCl、NaCl、PBS、人工汗液）存在差异，反映了优化传感器性能和适应特定分析物的持续努力。

3.3 基底材料

基底的选择对印刷传感器的机械和热性能、耐用性及可穿戴性至关重要。传统的刚性基底（玻璃、硅）正逐渐被柔性聚合物基底取代，如聚对苯二甲酸乙二醇酯（Polyethylene Terephthalate, PET）、聚酰亚胺（Polyimide, PI）和聚萘二甲酸乙二醇酯（Polyethylene Naphthalate, PEN），它们具有柔韧性好、成本低且与多种印刷技术兼容的特点。近年来，可拉伸基底如聚二甲基硅氧烷（Polydimethylsiloxane, PDMS）和热塑性聚氨酯（Thermoplastic Polyurethane, TPU）受到关注，允许传感器在动态变形下保持功能。纸基和织物基底也因其低成本、可降解性或可直接嵌入衣物而被探索。基底的表面处理、化学稳定性和热稳定性也是关键考虑因素。

4. 用于汗液分析的印刷电化学（生物）传感器

多项研究展示了不同印刷方法（激光刻蚀、丝网印刷、喷墨印刷、3D打印）在汗液分析中的应用。检测的分析物范围广泛，从离子（Na⁺、K⁺、Cl^?）到代谢物（葡萄糖、乳酸）乃至复杂生物分子（皮质醇）。基底材料多样，包括PET、PDMS、PVC纸、无纺布和织物。例如，Javey等人报道了R2R印刷方法用于微流控芯片制造，用于测定运动及化学诱导汗液中的[Na⁺]、[K⁺]和葡萄糖浓度。丝网印刷是最广泛使用的方法，能够在柔性基底上印刷碳、银、金等多种功能材料。Li等人开发了基于MXene/亚甲基蓝（Ti₃C₂T_x/MB）杂化物作为活性材料的低成本、一次性传感纸（HIS）。激光刻蚀用于创建图案化石墨烯阵列以捕获汗液。这些研究表明，印刷技术在开发具有集成微流控、无线通信和能量采集功能的柔性、可拉伸可穿戴传感器方面具有巨大潜力，但也面临机械应力下稳定性、复杂生物流体中干扰以及多功能集成与小型化平衡的挑战。

5. 汗液传感中的分析性能指标

可穿戴汗液传感器的分析性能通常基于灵敏度、选择性、稳定性和响应时间来评估。

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  灵敏度：许多印刷电化学传感器已达到与台式传感器相当的灵敏度。例如，基于纺织品的印刷酶传感器对葡萄糖显示出18.4 μA mM^?1cm^?2的高灵敏度。利用MXene或NiO修饰油墨等新型纳米材料进一步提高了灵敏度。
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  选择性：通过离子选择膜、酶特异性或分子印迹聚合物（Molecularly Imprinted Polymers, MIPs）实现。例如，印刷氯化物传感器对其他汗液离子无明显响应，皮质醇传感器对结构相似的激素表现出高特异性。
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  稳定性与重现性：印刷汗液传感器在存储和操作期间显示出良好的稳定性。印刷纺织品葡萄糖传感器在30天后保留了约100%的响应。柔性基底上的印刷电极在反复弯曲后性能无损。设备间的重现性通常很高，归因于印刷工艺的均匀性。
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  响应时间：现代设备利用薄层印刷电极和高效的汗液收集，能够实现近实时监测。报道显示最快响应时间可达～1.4秒，通常需要约0.1 μL汗液。更常见的响应时间在几十秒量级。

6. 常见汗液生物标志物的传感器有效性

印刷可穿戴传感器已开发出广泛的汗液生物标志物，其中电解质和代谢物最为常见。

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  电解质：印刷电位传感器（Ion-Selective Electrodes, ISEs）是主要技术。例如，Na⁺和K⁺传感器通常表现出接近能斯特斜率（～50–60 mV/十倍浓度）的灵敏度，覆盖汗液生理范围。全印刷Na⁺/K⁺贴片已证明能实时跟踪运动期间的电解质流失。氯化物传感器显示出理想的?59.5 mV/十倍浓度响应且无交叉敏感性。
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  代谢物：印刷酶生物传感器常用于乳酸和葡萄糖检测。乳酸传感器可测量从静息到剧烈运动（1–20 mM）的水平。葡萄糖由于汗液浓度较低（通常100–200 μM）且波动大，更具挑战性，但现有传感器已能检测相对变化或异常水平。
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  其他标志物：皮质醇（通过适配体或MIP功能化电极）、pH值、尿素、氨以及重金属或药物也被成功检测，显示了印刷汗液传感的广泛适用性。

7. 应用

可穿戴电化学汗液传感器的发展开辟了多样化的应用领域。

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  运动与健身监测：用于监测水合状态、电解质平衡（Na⁺、K⁺、Cl^?）和代谢标记物（如乳酸）。实时反馈帮助运动员优化补水策略、调整训练强度并预防过度训练或脱水。
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  疾病管理：包括糖尿病的连续血糖监测（替代频繁指尖采血）、囊性纤维化患者的氯离子监测、通过肌酐和尿素监测肾功能、以及代谢性疾病和炎症性疾病的生物标志物监测。
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  职业健康与安全：在工业环境中监测工人暴露于有毒物质（如重金属、VOCs）、化学品以及生理压力指标（热应激、脱水、疲劳），以预防职业病和提高安全性。
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  个性化医疗：通过连续监测个体汗液成分，提供全面的生理状态图景，实现主动和个性化的医疗干预，包括药物依从性和治疗水平的监测。

8. 挑战与展望

尽管近年取得显著突破，印刷可穿戴汗液传感器仍面临挑战。

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  长期稳定性：连续佩戴数周或数月的需求引发生物污染和长期漂移问题，需研究抗污涂层和在线校准方案。
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  校准与标准化：汗液成分受流速影响，需要结合汗液流速传感器进行稀释效应归一化。还需大量临床研究来关联汗液与血液中的分析物水平，以建立可靠的校准模型。
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  干扰与串扰：在多路复用设备中尤为突出，需改进系统设计。
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  功耗：虽然传感器本身功耗低，但无线传输和数据记录耗能。自供电传感器（如利用汗液中乳酸的生物燃料电池或柔性太阳能电池）是令人兴奋的发展方向。
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  规模化制造：在扩大生产规模时，如何保持制造过程和传感器响应的重现性是关键。分析响应的相对标准偏差（Relative Standard Deviation, RSD）需控制在10%以内。
  通过SWOT分析可见，该领域优势在于高性能、非侵入性和可扩展性；劣势在于长期稳定性和干扰问题；机会在于个性化医疗和自供电平台；威胁则在于临床应用的审批和标准化。

9. 结论

印刷方法和新型材料（MXenes、碳纳米管、导电聚合物、金属纳米颗粒、石墨烯）的发展为汗液分析用低成本、柔性电极的制造开辟了新途径。印刷可穿戴传感器通过非侵入式、连续监测生物标志物，在医疗保健领域提供了变革性的方法。尽管在稳定性、汗液采样和分析响应均一性方面仍存在挑战，但通过解决这些技术问题，印刷传感器有望在运动生理学和慢性疾病诊断中发挥不可或缺的作用。未来的商业化产品需要满足严格的定量基准，如延长稳定性至数周甚至数月，降低设备间变异系数（RSD < 10%），并最小化传感器漂移和噪声。