探索遗传性视网膜疾病中由眼底控制的适应光度和暗适应光度视野检查方法

《Acta Ophthalmologica》：Exploring fundus-controlled mesopic and scotopic perimetry in inherited retinal disease

　　摘要

**目的**
微视野测量法在视网膜疾病的临床试验中越来越多地被用作结果测量指标。本研究比较了中度光环境和暗环境下的微视野测量法在具有遗传性视网膜疾病的异质性患者群体中的适用性，以评估其作为临床试验结果测量指标的合理性，并确定最合适的检测模式。

**方法**
参与者在进行了20分钟的暗适应后，完成了中度光环境和暗环境下的微视野测量（使用S-MAIA设备），这是“视网膜退化中的视觉功能”研究（ISRCTN24016133）的一部分。测试在双眼上进行了（先测试右眼），无需进行正式的瞳孔扩大。研究了测试的可靠性和敏感性表现。一部分参与者（n=23名患者和n=16名对照组）接受了重复的暗环境测试，以分析其重复性。

**结果**
共有29名患有遗传性视网膜疾病的参与者和40名健康对照组参与者完成了微视野测量测试。患者和健康对照组的中度光环境微视野测量显示出良好的可靠性和敏感性表现。然而，暗环境微视野测量由于测试可靠性较差而受到限制，这体现在大量测试被排除在可靠性筛选之外，以及测量的敏感性存在显著的“地板效应”（即最低敏感性值过低）。此外，暗环境微视野测量在敏感性和特异性方面并未优于中度光环境微视野测量。由于不可靠测试的剔除，重复性分析受到样本量较小的影响。

**结论**
建议使用中度光环境微视野测量作为稳定且可靠的结果测量指标。对于那些仅在疾病早期出现且中央视力（即中度光环境微视野测量结果）保持良好的患者，暗环境微视野测量似乎受到可靠性的限制。其效用仍有待进一步探索。

**1 引言**
遗传性视网膜疾病是工作人群中视力障碍的主要原因（Liew等人，2014年）。尽管如此，目前仅有针对一种非常罕见的特定亚型——RPE65相关莱伯先天性黑蒙的批准治疗方法（Deng等人，2022年）。对于大多数患有遗传性视网膜疾病的患者来说，目前尚无治疗方法，尽管相关的临床试验正在进行中。许多遗传性视网膜疾病表现为杆状细胞和锥状细胞的退化；在这些患者中，视力（VA）一直保持到疾病晚期，因此视力对早期的细微视觉功能变化不敏感（Finger等人，2019年；Yang & Dunbar，2021年）。因此，视力通常被认为不适合作为临床试验的结果测量指标。因此，需要其他的视觉功能评估方法。理想的结果测量指标应该是能够敏感地检测出治疗干预对视觉功能变化的影响，同时不受患者自然变异性的影响，并且患者或参与者能够接受这种评估方法（Coster，2013年）。微视野测量法，也称为眼底控制视野测量法，可以评估中央黄斑的敏感性（Pfau等人，2021年）。它已成为遗传性视网膜疾病临床试验中常用的结果测量工具，包括RPGR相关视网膜色素变性的研究（Yang & Dunbar，2021年）。Macular Integrity Assessment（MAIA）共聚焦微视野仪（CenterVue，意大利帕多瓦）结合了扫描激光检眼镜、实时眼底跟踪和视野测量技术，可以准确评估中央视网膜的敏感性。通过红外超发光二极管观察后方眼底，并实时记录和跟踪眼底标志特征。在呈现刺激之前，刺激位置会动态调整以补偿任何注视运动（Pfau等人，2021年）。暗环境微视野测量使用的是标准MAIA微视野仪的升级版本——S-MAIA（Scotopic Macular Integrity Assessment，Centervue S.p.A.，意大利）。它可以在较低的光照水平下（背景亮度<0.001 cd/m2）进行测试，这是经过暗适应后的结果。此外，它结合了双色视野测量的概念，依次呈现两种不同波长的刺激（青色：505 nm，然后是红色：627 nm），从而可以分别分离出杆状细胞和锥状细胞在视网膜不同位置的响应（Taylor等人，2022年）。据我们所知，这种（以及类似的双色静态视野测量设备）是唯一能够主观评估局部杆状细胞光感受器功能的测试方法。与全视野刺激测试和标准闪光暗视野电图中的杆状细胞测试等全局评估方法相比，这些方法更能够敏感地检测出由于疾病进展或治疗带来的细微视觉功能变化。患有视网膜疾病的患者，包括遗传性视网膜疾病的患者，常常会报告夜视力的早期症状。因此，通过暗环境微视野测量评估低光照环境下的视觉功能可能是一个有用的工具，值得进一步研究。本研究考察了中度光环境和暗环境微视野测量作为涉及具有遗传性视网膜疾病的杆状细胞和锥状细胞退化患者的临床试验结果测量指标的适用性。通过评估注视丢失和注视稳定性来探讨参与者的测试可靠性。此外，还使用标准的敏感性输出和计算出的视觉体积曲线（Josan等人，2021年）详细分析了中央视网膜的敏感性范围。最后，评估了中度光环境和暗环境微视野测量的敏感性和特异性，以区分疾病组与对照组。总体而言，将评估微视野测量和暗环境微视野测量作为结果测量指标的适用性，并为未来的使用提供建议。

**2 材料与方法**
参与者是作为“视网膜退化中的视觉功能”研究（ISRCTN注册号：ISRCTN24016133，英国研究伦理批准参考号：20/WM/0283）的一部分招募的（Taylor, Josan, Stratton等人，2023年）。本研究遵循赫尔辛基宣言进行，所有参与者都提供了书面知情同意书。研究重点探讨了早期轻度至中度杆状细胞和锥状细胞退化患者的结果测量指标。视力低于6/60或有显著共病状况的患者被排除在外。健康对照组参与者视力为6/7.5或更好，但如果他们有任何弱视史或任何可能对视觉功能产生持久的先前眼科疾病或手术史，则也被排除（由临床医生确定）。所有检查均由受过培训的检验员完成。

**2.1 微视野测量**
首先在黑暗的房间中使用S-MAIA设备进行中度光环境微视野测量（光照水平<1.0 lux），无需进行正式的暗适应或瞳孔扩大。研究表明，只要达到最小瞳孔大小2.5 mm，暗适应和瞳孔大小对测量的中央视网膜敏感性没有显著影响（Han等人，2017年，2019年）。使用直径为1度的红色圆圈作为固定目标，采用标准的10-2 68点测试网格和4-2 dB的分级阈值策略，以及不同强度（0-318 cd/m2）的Goldmann III级刺激，在中度光环境（1.27 cd/m2）下进行测试。刺激的动态范围为0-36 dB。在测试前，向受试者解释了任务并在整个测试过程中给予口头鼓励。每次测试时都遮盖非测试眼。先测试每个参与者的右眼，然后是左眼。

**2.2 暗环境微视野测量**
使用相同的S-MAIA设备进行双色暗环境微视野测量，这次使用的是37点的径向测试网格和中央1度的固定环目标。与中度光环境测试不同，暗环境测试中的固定目标强度会进行调整，以确保患者能够在最低可能的水平上检测到刺激。先进行青色刺激测试，以最小化对已经适应黑暗状态的杆状细胞的干扰，并且测试过程中不需要使用药物来扩大瞳孔。测试网格包括从中心点向外辐射3度、5度和7度的三个同心圆环。刺激也采用4-2阶梯分级策略进行，以获得最终的阈值敏感性。S-MAIA设备对刺激的最低和最高亮度范围为6.28 × 10^-5至0.25 cd/m2，代表0-36 dB的动态范围（Taylor等人，2022年）。在测试前，也向受试者解释了具体任务并在整个测试过程中给予口头鼓励。所有参与者在暗环境条件下（<1.0 lux）进行了20分钟的暗适应（Montesano等人，2021年）。同样，每次测试时都遮盖非测试眼，先测试右眼，然后是左眼。

**2.3 注视稳定性和可靠性指标**
中度光环境和暗环境微视野测量提供了相同的可靠性指标输出。由于S-MAIA具有眼底跟踪功能，因此在整个测试过程中以25 Hz的刷新率收集注视位置和稳定性数据。注视位置被称为首选视网膜位置（PRL）；MAIA在测试开始的前10秒内首次测量这一参数（分别用PRLi和PRLf表示，其中i表示初始值，f表示最终值）。PRLi和PRLf之间的较大差异表示注视不稳定（Morales等人，2013年）。注视稳定性输出还包括P1和P2，分别对应于落在PRL 1°和2°半径内的注视点百分比（Morales等人，2016年）。MAIA的标准输出使用P1和P2值来提供注视稳定性结果：要将被分类为稳定的注视，P1必须包含超过75%的注视点。对于相对不稳定的注视，P1必须包含低于75%的注视点，而P2必须包含超过75%的注视点。当P2内的注视点比例低于75%时，判定为注视不稳定（Fujii等人，2002年）。每个测试的注视稳定性分类都用于可靠性筛选。此外，双变量轮廓椭圆面积（BCEA）表示包含给定比例（63%或95%）注视点的二维椭圆的面积和方向。BCEA值越小，注视稳定性越好。BCEA是推荐的准确评估注视稳定性的指标（Crossland等人，2009年）。假阳性通过注视丢失来评估，即记录在视神经头中心呈现的10 dB亮刺激的阳性响应百分比（Heijl-Krakau方法，Heijl，1987年）。注视丢失超过30%的参与者被排除在最终分析之外。在本研究中，还使用中央凹区域中无杆状细胞的识别作为响应可靠性的额外指标（Taylor等人，2024年）。在暗环境条件下，假设中央点的青色敏感性应显著低于其他任何点的敏感性，0.0 dB被认为是无杆状细胞区域的正确识别。未能识别无杆状细胞区域表明存在额外的假阳性响应，表明可靠性较差。

**2.4 重复性评估**
一部分患者和对照组仅对右眼进行了重复的暗环境微视野测试，使用上述相同的测试程序。相同的检验员完成重复测试，以尽量减少操作者之间的偏差。患者参与者在当天完成了重复测试，从而生成了会话内的重复性数据。然而，对照组参与者在初次测试后的4周内完成了重复测试，从而生成了会话间的重复性数据。患者和对照组之间的重复测试时间差异是由于实际限制，包括参与者的可用性和研究设备的获取。

**2.5 统计分析**
整个研究过程中使用了非参数分析方法，包括可靠性和敏感性数据。标准输出敏感性指标是逐点的和平均敏感性，以分贝（dB）为单位测量。体积敏感性以分贝*度平方（dB*deg2）为单位计算，从每个患者的原始逐点数据中使用自由可用的开源MAIA3D应用程序（https://ocular.shinyapps.io/MAIA3D）进行中度光环境微视野测量的分析，以及相应的暗环境微视野测量应用程序（https://ocular.shinyapps.io/scotopicMAIA/）（Josan等人，2021年）。分析在R语言环境中完成（R：奥地利维也纳的统计计算语言和环境）。使用lme4包进行线性混合模型分析（Bates等人，2015年），并将患者ID作为随机截距变量（以考虑嵌套/重复数据），以比较不同微视野测量法的敏感性结果。为了比较每种微视野测量法区分患者组和对照组的能力，使用pROC函数生成接收者操作特征（ROC）曲线，并比较曲线下的面积（AUC）值。使用标准的Bland–Altman分析方法完成了重复性分析，以评估平均和体积敏感性（Altman & Bland，2017年）。为每个指标确定了重复性系数（CoR）。对于逐点重复性，还结合了Bland–Altman分析使用了线性混合模型框架（Josan，2025年）。

**3 结果**
共有22名男性和7名女性患者参与者患有由遗传性视网膜疾病引起的杆状细胞和锥状细胞退化（表S1），中位年龄为30岁（IQR：24–47岁），右眼的BCVA中位数为83（IQR：73–86字母），左眼的BCVA中位数为79（IQR：71–84字母），他们完成了中度光环境和暗环境微视野测量测试。另外有3名参与者（总共进行了4次测试）未能完成测试，因为他们无法看到固定目标；这些受试者的特征在表S2中进行了总结。在这4名患者参与者中，有3次的平均微视野敏感度为0 dB，这表明他们的疾病处于更晚期阶段。还有4名参与者未能完成左眼的暗适应微视野测试：其中1名是由于疲劳，3名是由于时间限制。40名对照组参与者的中位年龄为24岁（IQR：24–43岁），右眼的BCVA中位数为93（IQR：90–94），左眼为92（IQR：89–94）ETDRS字母，他们完成了右眼的明适应和暗适应测试，其中39名也完成了左眼的测试。有1名参与者因为左眼弱视而未能完成左眼测试。还有一名参与者被招募，但由于其瞳孔直径小于2.5毫米（这是设备进行视网膜成像以允许测试所需的最低直径），因此无法完成任何微视野测试。图1总结了完成的测试数量。

详细信息包括参与者人数、完成的明适应和暗适应微视野测试数量、因可靠性差而被排除的测试数量以及最终的测试总数。其中23名患者参与者仅完成了右眼的重复暗适应微视野测试，产生了23次青光眼测试和22次红光测试。16名健康对照组参与者仅完成了右眼的重复青光眼和红光暗适应微视野测试。

4. 可靠性
54%（20/54）的患者青光眼测试和3.7%（2/54）的患者红光测试因可靠性差而被排除（图1）。在被排除的青光眼测试中，70%是右眼测试；由于这是首次进行的测试，这可能表明存在显著的学习效应。然而，这可能存在偏差，因为有4名参与者没有完成左眼测试。大多数参与者在暗适应和明适应微视野测试中都能稳定地注视中央1度的红色固定目标，这从BCEA分数的低范围可以看出（表S3）。只有7/22（32%）的患者测试排除原因是固定不稳定（表1）。假阳性是测试排除的主要原因，其中12/22（54%）表现出不可接受的注视丢失次数，9/22（41%）的参与者没有检测到无杆区域，4/22（18%）既表现出不可接受的注视丢失也沒有检测到无杆区域。表1总结了测试被排除的原因；有些测试因多个排除原因而被排除。

健康对照组的表现更为可靠，有11/79（14%）的暗适应青光眼测试和3/79（4%）的暗适应红光测试被排除（图1）。在14次青光眼测试中，有6次是由于注视丢失，10次是由于没有检测到无杆区域，2次是由于同时存在不可接受的注视丢失和没有检测到无杆区域。有趣的是，左眼青光眼测试因没有检测到无杆区域而被排除的比例很高。在暗适应测试中，所有参与者都表现出稳定的注视；没有检测到无杆区域是测试被排除的主要原因（表1）。相比之下，明适应微视野测试的排除情况要少得多，只有8%（4/53）的患者明适应微视野测试因注视丢失而被排除，其中1次测试来自同一位参与者，其暗适应测试也因没有检测到无杆区域而被排除。同样，只有2.5%（2/79）的健康对照组明适应微视野测试被排除，这两次都是由于注视丢失。

5. 敏感性
所有被认为可靠的测试都用于这项敏感性分析（表S4）。这包括图1中列出的测试，以及9次青光眼患者测试和1次对照组红光测试，这些测试最初的结果不可靠，但重复测试的结果可靠。所有三项测试在患者中都显示出负向膨胀（零膨胀模拟）的点对敏感性分布，其中未检测到的测试点占明适应测试的19.5%，青光眼刺激的41.7%，红光刺激的24.5%。对照组参与者在青光眼和红光测试中都显示出正常的点对敏感性分布，没有人的敏感性达到-1.0 dB（图2）。

频率分布图显示，患者在明适应（a）、青光眼（b）和红光（c）测试中的点对敏感性分布呈现负向膨胀，反映了许多未检测到的敏感性点，这些点被MAIA设备随意赋值为-1 dB。相比之下，对照组参与者显示出正常的分布，只有少数人的青光眼敏感性较低，这与无杆区域有关。百分比突出了患者测试中未检测到的测试点数量（被赋值为-1.0 dB）。所有参与者（患者和健康对照组）都显示出可检测的平均和体积中心敏感性。9名患者参与者没有可检测的暗适应青光眼平均敏感性。虽然只有3名患者参与者没有可检测的暗适应青光眼体积敏感性，但这反映了设备功能确实无法检测到任何功能。这表明尽管平均敏感性不可检测，但由于许多未检测到的点的平均值被赋值为-1.0 dB，仍有6名患者的体积敏感性可检测。所有患者参与者都显示出可检测的红光体积敏感性，尽管明适应微视野的敏感性范围要大得多（图3）。与对照组相比，患者的体积敏感性显著降低（线性混合模型：p < 0.0001）（图3）。此外，所有测试在区分疾病和对照组方面都显示出高敏感性和特异性，AUC值也相当（图4）。明适应微视野的最佳敏感性阈值 cut-off 是5632 dB.deg2，灵敏度和特异性均为100%；暗适应青光眼的阈值 cut-off 是2542 dB.deg2，灵敏度和特异性均为96%；红光刺激的阈值点为2674 dB.deg2，灵敏度和特异性均为90%。DeLong的测试表明，三种测试的AUC之间没有显著差异（p > 0.05），表明这三种测试都是良好的和等效的分类器。

6. 可重复性
23名患者参与者仅完成了右眼的重复青光眼和红光测试，用于可重复性分析。在重复测试中，可靠性显著提高，这可能表明存在学习效应（表S3）。只有5/45（11%）的测试被排除，其中4次是青光眼测试，1次是红光测试，主要是由于假阳性反应高。16名健康对照组参与者完成了重复暗适应测试。在36次重复测试中，有6次被排除（4次是青光眼测试，2次是红光测试），同样是由于假阳性反应高（表1）。总之，只有9名对照组参与者和10名患者参与者在测试1和测试2中对可靠性分析有用的数据（图S1和S2）。患者的CoR显著高于对照组，无论是青光眼还是红光刺激（表2）。在排除这个异常值后，青光眼的平均偏差为-30.7（95% CI：-139至78），青光眼体积的CoR降低到276 dB.deg2（95% CI：186–529），这与对照组参与者的可重复性更为接近（图S3）。

7. 讨论
本研究比较了明适应和暗适应微视野，以评估暗适应微视野是否是遗传性视网膜疾病临床试验中可行的结果测量方法。暗适应青光眼测试的排除率很高，主要是由于测试可靠性差，主要是由假阳性反应引起的，包括注视丢失和无法检测到无杆区域。对新的无杆区域检测方法的高响应表明，标准的S-MAIA可靠性指标可能无法充分检测出低可靠性。固定的不稳定性似乎不是导致测试排除的重要因素。所有参与者都显示出可检测的明适应微视野敏感性，而更多的患者达到了设备的最低效应。那些无法完成测试的人（包括那些没有可检测的暗适应青光眼敏感性的人）往往处于中等程度的视力丧失阶段，这从较低的BCVA和明适应微视野敏感性可以看出（表S2）。青光眼测试的较高排除率可能反映了进行测试的难度较大。虽然重复明适应测试的排除较少，表明存在学习效应，但这可能受到选择偏见的影响，因为只有有意愿的患者才选择重复测试。为暗适应青光眼增加了一个额外的无杆区域可靠性指标，这也影响了排除分析的准确性，但突显了在明适应和红光测试中加入增强型假阳性捕获试验的潜在价值。Montesano等人（2021）提出通过分析原始的注视追踪数据来识别超出定义响应窗口的响应，作为另一种可靠性指标。这种方法与标准静态自动视野测量中使用的假阳性评估类似（Olsson等人，1997）。尽管这种方法很有前景，但它目前依赖于事后计算分析，在临床环境中研究人员需要立即判断测试的可靠性，因此用途有限。此外，尚不清楚“错误压力事件算法”如何处理由微视野眼动追踪软件引起的延迟导致的测试和响应时间的变化。尽管如此，将此类措施纳入标准输出可以提高假阳性的检测和测试的可靠性。显著的测试-重复变异性限制了点对敏感性的实用性。将-1.0 dB分配给未检测到的点人为地降低了平均敏感性，造成了虚假的最低效应。这解释了尽管体积敏感性可检测，但平均敏感性仍为0.0 dB的情况，这与之前在RPGR相关的RP和脉络膜血症患者中的发现一致。这些结果支持使用体积敏感性作为更可靠的指标。在之前对RPGR相关的RP患者和脉络膜血症患者进行MAIA明适应微视野和S-MAIA暗适应微视野的研究中也报告了同样的限制（Karuntu等人，2025；Taylor等人，2024；Taylor, Josan, Jolly, & MacLaren, 2023）。尽管参与者接受了详尽的指导，但没有进行正式的学习测试。明适应微视野在暗适应测试之前进行，假设良好的明适应可靠性会带来熟悉度。然而，较高的暗适应排除率表明，在黑暗适应条件下进行测试仍然具有挑战性，需要集中注意力来检测微弱的刺激。左眼青光眼表现和一些暗适应红光刺激的改善可能反映了学习效应，但红光刺激的较高亮度也可能有助于更好的检测性。先前的研究在使用明适应条件下的“训练场”或快速暗适应训练考试后仍观察到学习效应（Jolly等人，2023；Montesano等人，2021），这表明训练不足。Karuntu等人（2025）在患有视网膜色素变性的混合患者群体中显示了更大的明适应微视野会话间CoR，其中更大的变异性归因于会话间的时间间隔较长（14天），表明任何学习效应可能已经丧失。需要进一步的研究来确定使用模拟实际测试的短暂暗适应学习测试是否可以减少学习效应。目前尚不清楚保留的测试熟练度持续时间，这引发了是否应在每次会话前进行这样的学习测试的问题。目前仍不清楚对于青色和红色刺激是否需要分别进行学习测试。另一方面，学习效应并不能解释健康对照组左眼（其次进行测试）在暗视觉情况下青色敏感度降低的现象，该组还出现了大量的误报情况。这可能表明疲劳效应导致了更多的误报反应。由于对测试持续时间和疲劳效应出现的担忧，本研究没有收集暗视觉微视野测量的重复性数据。青色和红色刺激的暗视觉体积测量的测试-再测试变异性，在对照组（两次测试之间）和患者组（在一次测试中排除了一个青色异常值后）之间都表现得相当好，与之前报道的暗视觉微视野测量的重复性结果相当（包括Taylor, Josan, Jolly, & MacLaren, 2023中RGRP相关RP患者的体积CoR为324.2 dB.deg2，以及Karuntu等人，2025年混合RP队列中的体积CoR为255 dB.deg2）。使用S-MAIA进行的暗视觉微视野测量旨在比较青色和红色的敏感度，但先前的研究指出这种方法存在较大的变异性（Taylor等人，2024年）。此外，在杆状细胞完全功能丧失的区域，低阈值的青色反应可能来自残余的锥状细胞，这可以从无杆状细胞区域测量到的非零青色阈值中看出，从而使得杆状细胞-锥状细胞退化患者的极低青色敏感度难以解释。患者参与者的重复测试在同一天完成，而对照组由于实际限制在不同的日子进行测试。作为三级转诊中心，许多患者需要长途跋涉才能来到牛津眼科医院，这使得再次就诊变得困难，而大多数对照组是当地的学生或工作人员，他们可以在不同的日子进行测试。这种差异可能会限制两组之间重复性分析的直接可比性。总体样本量较小，尤其是在排除了不可靠的测试结果后。招募对象主要是患有由于遗传性视网膜疾病导致的杆状细胞-锥状细胞退化的患者，而不是特定的遗传性视网膜疾病基因型。基因型的范围有限（表S1），并且有大量（12/29）参与者患有脉络膜无视网膜病变，这可能会影响结果的普遍性。没有正式控制瞳孔大小。先前的研究表明，在暗适应条件下进行的暗视觉微视野测量和微视野测试不需要使用散瞳剂，因为在这种情况下瞳孔会自然扩大（Han等人，2017年）。尽管如此，由于瞳孔过小（<2.5毫米），一名对照组参与者未能完成测试。所有参与者首先进行了暗视觉微视野测量，然后进行了20分钟的暗适应，之后再进行暗视觉微视野测量；这可能导致疲劳因素的介入，从而影响暗视觉测量的可靠性。事后看来，随机化测试顺序本可以消除这个问题。尽管如此，重复测试所显示的可靠性提高更多表明了潜在的学习效应，而非疲劳效应。最后，本研究没有评估固定目标亮度的变化对结果的影响，已知亮度变化会影响中心青色敏感度的测量（Pfau等人，2017年）。

**8. 结论**

暗视觉微视野测量在患者和健康对照组中均表现出更高的可靠性和性能，因此建议将其作为遗传性视网膜疾病临床试验的结局指标。对于由于遗传性视网膜疾病导致早期轻度至中度视力障碍的患者，暗视觉微视野测量受到较差的测试可靠性和显著的低限效应的限制。健康对照组在暗视觉微视野测量方面的表现更好。因此，需要进一步的研究来评估那些疾病非常早期、中心视力良好且暗视觉微视野测量结果正常的患者的暗视觉微视野测量情况。

**致谢**

本研究的结果之前已在2025年7月的牛津眼科大会上以摘要和快速报告的形式发表。

**资金信息**

该项目由国家健康与护理研究研究所（NIHR）在其(RfPB)计划下资助（资助参考编号NIHR202821）以及NIHR牛津生物医学研究中心支持。所表达的观点仅代表作者本人，并不一定代表NIHR或卫生与社会护理部的立场。